Khóa luận nghiên cứu tổng hợp 2, 3 bis 4 (methoxyphenyl) ethylnyl quinoxaline từ 1 iodo 4 methoxy benzene bằng phản ứng sonogashira

MỤC LỤC - MỞ ĐẦU Chương I TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược phản ứng Sonogashira 1.1.2 Cơ chế phản ứng 1.1.3 Điều kiện phản ứng 1.2 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.2.1 Phản ứng ankyl hóa 1.2.2 Sản phẩm tự nhiên 1.2.3 Enynes enediynes 1.2.4 Dược phẩm 1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN 1.3.1 Giới thiệu chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene [16] 1.3.2 Giới thiệu tác chất 1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM [8] 11 1.4.1 Định nghĩa 11 1.4.2 Vai trò siêu âm tổng hợp 12 1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm 12 1.4.4 Ưu điểm siêu âm 14 1.4.5 Nhược điểm bồn siêu âm 14 Chương II NGHIÊN CỨU 15 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1.1 Nội dung nghiên cứu 15 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 18 2.2.1 Quy trình tổng hợp .18 2.2.2 Nghiên cứu phương pháp phản ứng 20 2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 21 2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane .21 2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: 24 2.3.3 Khảo sát tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: 26 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM 37 3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 37 3.1.1 Dụng cụ 37 3.1.2 Thiết bị .37 3.1.3 Hóa chất .38 3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN 39 3.2.1 Tổng hợp xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 39 3.2.2 Tồng hợp xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene 41 3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 41 3.3.1 Cách tiến hành .41 3.3.2 Xác định cấu trúc .42 KẾT LUẬN 43 KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 PHỤ LỤC 46 MỞ ĐẦU - - Cùng với phát triển xã hội, tốc độ phát triển ngành hóa học hữu thời gian gần nhanh chóng Hàng triệu hợp chất hữu tổng hợp Các hợp chất hữu với tính chất đa dạng đặc biệt nhà nghiên cứu tìm tịi thử nghiệm phương pháp nhằm tìm điều kiện tối ưu cho trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành hàng hóa, đáp ứng nhu cầu người xã hội Tổng hợp hợp chất từ dẫn xuất acetylene từ lâu người nghiên cứu hạn chế dẫn xuất acetylene khó khăn phản ứng nhân tác chất nhân vào liên kết ba, hợp chất dị vịng có nhiều ứng dụng hóa dược, hóa nơng, dùng để tổng hợp pheromone làm thuốc bảo vệ thực vật Dựa ứng dụng này, nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng từ dẫn xuất acetylene phản ứng Sonogashira, kết hợp với khảo sát để tìm điều kiện tối ưu cho q trình Trong q trình nghiên cứu có áp dụng phương pháp bên cạnh phương pháp truyền thống khuấy từ sử dụng siêu âm Và q trình tổng hợp, chúng tơi khảo sát điều kiện số mol, thời gian dùng phương pháp siêu âm để tìm điều kiện tối ưu Mặt khác,phản ứng Sonogashira dichloroquinoxaline với dẫn xuất phenylacetylen chứa nhóm đẩy điện tử (-OCH ) chưa nghiên cứu khảo sát Đây sở khoa học để hình thành nên đề tài: “ Tổng hợp 2,3-bis-[4(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene phản ứng Sonogashira” Mục tiêu đề tài Nghiên cứu tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene Ethynyltrimethylsilane phản ứng Sonogashira ) 2,3-dichloroquinoxaline , khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho phản ứng Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-iodo- 4-methoxybenzene ethynyltrimethylsilane - Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane - Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,3-bis-[(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene 2,3-dichloroquinoxaline Chương I TỔNG QUAN - - 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược phản ứng Sonogashira Phương pháp tổng hợp hơp chất dị vòng phổ biến từ dẫn xuất acetylen dựa sở cộng hợp tác chất nhân vào liên kết ba С≡С Phản ứng Sonogashira phản ứng ghép alkyne đầu mạch với aryl halide vinyl Phản ứng Kenkichi Sonogashira Nobue Hagihara công bố lần đầu năm 1975.[1] Phương trình tổng quát [2] R1 X + H R2 Pd cat, Cu + cat R2 R1 base R : aryl, hetaryl, vinyl R : aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR X: I, Br, Cl, OTf Vào năm 1975, sử dụng xúc tác đồng thể phức kim loại chuyển tiếp Pd, Sonogashira đề phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao để tổng hợp dẫn xuất acetylene Sản phẩm phản ứng dẫn xuất alkynyl, ví dụ phản ứng tổng hợp diphenylacetylene Ph + 1.1.2 Cơ chế phản ứng Sơ đồ chế[3] PhI mol.% PdCl2(PPh)3 10 mol.% CuI Et2NH, ∆, 3g Ph Ph Chú thích: R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = C H R’= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR X = I, Br, Cl, OTf Ph = Giải thích chế Cơ chế phản ứng giải thích qua chu kỳ [4] Chu kỳ palladium Chất xúc tác hoạt động palladium hợp chất điện tử 14 Pdo L (phức A), phản ứng với aryl vinyl halogen phản ứng oxy hóa để xuất Pd II trung gian (phức B) Bước cho bước hạn chế tỷ lệ phản ứng - Phức B phản ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tạo chu kỳ đồng, để để tạo phức Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G) - Cả hai phối tử hữu đồng phân hóa trans-cis để tạo phức D Trong bước cuối cùng, Pd phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd L dẫn xuất alkynyl Chu kỳ đồng - Sự diện CuX ( phức E ) làm cho proton trên alkyne đầu mạch có tính axit hơn, dẫn đến hình thành đồng acetylene ( F ) - Hợp chất F tiếp tục phản ứng với palladium B trung gian, với tái sinh đồng halogen ( G ) 1.1.3 Điều kiện phản ứng - Với điều kiện phản ứng không khó, phản ứng dễ xảy điều kiện có mặt nhóm khác hai tác chất, phản ứng Sonogashira thật tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene arene [9,10] Tiếp theo sau nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd tổng hợp hữu không phần hiệu phản ứng Stille với tham gia dẫn xuất kim Sn acetylene[5,6] hay phản ứng Suzuki[7,8] - Xúc tác thường sử dụng phức Pd(0) muối halide đồng I Pd hoạt hóa hợp chất halogene cách cộng vào liên kết carbon halogene Phức Pd (II) dùng cho phản ứng bị khử phần thành Pd (0) alkyne đầu mạch CuX phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) acetylene, đồng acetylene hoạt động chất hoạt hóa phản ứng ghép - Sản phẩm trung gian phản ứng hidro halogene, hợp chất ankylamine triethylamine diethylamine sử dụng làm dung mơi, bên cạnh cịn sử dụng dung môi khác DMF (N,N-dimethylmethanamide) hay ether Người ta cịn thay alkylamine K CO , hay CsCO - Phản ứng xảy hệ thống kín hạn chế khơng khí lọt vào phức palladium (0) khơng ổn định khơng khí oxygen thúc đẩy hình thành acetylene đồng cặp 1.2 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.2.1 Phản ứng ankyl hóa Sự ghép alkynyl đầu-cuối mạch vòng thơm phản ứng quan trọng nói ứng dụng phản ứng Sonogashira Phương pháp sử dụng gần cho khớp nối phenylalanine dẫn xuất iod với alkyne đầu-cuối mạch chuyển hóa từ d-biotin sử dụng chất xúc tác Pd(0), sinh liên kết phenylalanine alkynyl cho ứng dụng phân tích sinh học (Sơ đồ 1) Sơ đồ Sự alkynyl hóa dị vịng thực phản ứng chuyển đổi kim loại xúc tác có kèm theo oxi hóa chi phối nguyên tử carbon giàu hay nghèo lực điện tử Điều có nghĩa halogen hợp chất dị vòng giàu điện tử phản ứng tốt halogen điện tử phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến nguyên tử khác loại để tạo phản ứng dễ dàng vị trí C [14] Một ví dụ việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa vịng pyrazole dẫn xuất iod alkynyl hóa đơi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA[13] (Sơ đồ 2) N I N N N SiMe3 N I N N N N N Pd(PPh3)2Cl2 (10 mol%) PPh3 (20 mol%), CuI (13 mol%) Et3N, dioxane, 80oC Me3Si SiMe3 Sơ đồ 1.2.2 Sản phẩm tự nhiên Nhiều chất chuyển hóa tìm thấy tự nhiên chứa alkyne enyne, đó, phản ứng Sonogashira thường xun tìm thấy tiện ích tổng hợp chúng Một số ứng dụng gần hứa hẹn phương pháp ghép tổng hợp sản phẩm tự nhiên sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác Có nhiều ví dụ khác gần việc sử dụng iodides aryl cho việc chuẩn bị trung gian theo điều kiện Sonogashira, đó, sau tạo vịng, mang lại sản phẩm tự nhiên benzylisoquinoline indole alkaloid Một ví dụ tổng hợp benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine (-) - (S)-xylopinine Tổng hợp sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng mạch carbon phân tử.(Sơ đồ 2) Sơ đồ .Sản phẩm tự nhiên (+) - (S)-laudanosine (-) - (S)-xylopinine tổng hợp cách sử dụng phản ứng ghép cặp Sonogashira 1.2.3 Enynes enediynes Phân 1,3-enyne đơn vị cấu trúc quan trọng hợp chất hoạt tính sinh học tự nhiên Nó có nguồn gốc từ hệ thống vinylic acetylene đầu cuối mạch cách sử dụng quy trình trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira, sử dụng thường xuyên cho phản ứng ghép Sonogashira điều kiện thường nhẹ Một số ví dụ bao gồm: - Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo diiodide phenylacetylene, sơ đồ Sơ đồ Tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3,-dien thực cách Sonogashira khớp nối - Sự ghép 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol[7] mà bị oxi hóa tạo thành R-alkynylated acrolein tương ứng ( Sơ dồ ) SiMe3 OH OH I Pd(PPh3)4 (1 mol%), CuI (3 mol%), Et3N, THF Me3Si Sơ đồ 1.2.4 Dược phẩm Sự linh hoạt phản ứng Sonogashira nguyên nhân giúp cho sử dụng rộng rãi việc tổng hợp loạt hợp chất Một số ứng dụng dược phẩm tổng hợp SIB-1508Y, thường gọi Altinicline Altinicline acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette tâm thần phân liệt Tính đến năm 2008, Altinicline trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng Sơ đồ Sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y PHỔ DEPT CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE PHỤ LỤC CÁC PHỔ CỦA 2,3-BIS-[4(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE ( DMAPQ ) PHỔ IR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ 1H-NMR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ 13 C-NMR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ DEPT CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ HSQC CỦA 2,3-BIS-[4(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ HSQS DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ HMBC CỦA 2,3-BIS-[4(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE Ý KIẾN HỘI ĐỒNG - - Chủ tịch hội đồng: Thư lý hội đồng Ủy viên hội đồng ... 13 C-NMR 2 ,3 -bis- [ 4- ( methoxyphenyl)ethynyl ]quinoxaline (DMAPQ) TT Vị trí C δ (ppm) C-1e, C-4e 14 1 ,15 C -2 , C -3 14 0 ,3 C-5, C-8 12 8, 81 C-6, C-7 13 0 ,59 C-β, C-β’ 96 ,4 C-α, C-α’ 86 ,15 C -1 (Ph); C -1 ? ??(Ph’)... C -1 ? ??(Ph’) 1 13, 7 C-2,C-6 (Ph) 13 4 ,07 C-2’,C-6’ (Ph’) C -3 , C-5 (Ph); C -3 ? ??,C-5’ (Ph’) 11 4, 29 10 C -4 , C -4 ? ?? 16 0,87 11 C-(CH ) 55 ,39 Bảng 14 Dữ liệu phổ 13 C-NMR DEPT 2 ,3 -bis- [4methoxyphenyl)ethynyl ]quinoxaline. .. 86 ,15 (C-α, α’); 96 ,40 (C-β, β’) 11 4, 29 (C -3 , C- 13 5(Ph)), C -3 ? ??, C-5’ (Ph’)); 12 8, 81 (C-5,C-8); 13 0 ,59 (C-6, C-7); 13 4 ,07 (C -2 , C-6 (Ph), C-2’, C-6’ (Ph’)); 16 0,87 (C -1 , C -1 ? ??); 14 1 ,15 ( C-1e, 4e);