Luận án nghiên cứu điều chế và ứng dụng một số sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ PHẠM XUÂN THẠO NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ SULFOXIDE TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ Ngành: Hóa hữu Mã số: 44 01 14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC Hà Nội - 2023 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI VIỆN KHOA HỌC & CƠNG NGHỆ QN SỰ - BỘ QUỐC PHÒNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Cao Hải Thường TS Phạm Minh Tuấn Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: PGS.TS Vũ Đình Hồng PGS.TS Trần Thị Thanh Vân PGS.TS Nguyễn Mạnh Tường Luận án bảo vệ Hội đồng đánh giá luận án TS cấp Viện họp tại: Viện Khoa học Công nghệ quân Vào hồi: phút, ngày … tháng … năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Viện Khoa học Công nghệ quân - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ĐẦU Tính cấp thiết đề tài luận án: Hiện giới, hóa học nói chung tổng hợp hữu nói riêng phát triển mạnh mẽ Nhiều phương pháp tổng hợp hiệu nghiên cứu, phát triển ứng dụng rộng rãi Đặc biệt tổng hợp tồn phần hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, hoạt chất dùng làm thuốc Một phát quan trọng cấu trúc nhiều hoạt chất dùng làm thuốc chứa nhóm sulfoxide Điển hình như: esomeprazole, dạng omeprazole, sử dụng để chữa lành làm giảm triệu chứng loét dày tá tràng, tính số dược phẩm bán nhiều giới Thuốc Nuvigil thành phần hoạt chất armodafinil đồng phân lập thể cấu hình (R)-modafinil, thuốc có tác dụng điều trị rối loạn giấc ngủ Hoạt chất OPC-29030, chất ức chế kết dính tiểu cầu; aprikalim, chất kích hoạt kali; oxisurane, chất ức chế miễn dịch; dẫn xuất pyrazolotriazine, có hiệu điều trị tăng acid uric máu; ustiloxins, hoạt tính chống lại dòng tế bào ung thư vú ung thư người Mặc dù ứng dụng rộng rãi giới hợp chất sulfoxide racemic đồng phân lập thể sulfoxide chưa nghiên cứu ứng dụng nhiều Việt Nam Việc sử dụng sulfoxide tổng hợp hữu nói chung đặc biệt tổng hợp bất đối xứng hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, hoạt chất dùng làm thuốc dùng khám chữa bệnh hứa hẹn mở hướng nghiên cứu mới, hiệu nước ta Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế ứng dụng số sulfoxide tổng hợp hữu cơ” mang tính khoa học, thực tiễn cấp thiết cao Nội dung nghiên cứu luận án: - Điều chế tác nhân oxy hóa UHP sử dụng UHP để tổng hợp vài sulfoxide - Ứng dụng sulfoxide để tổng hợp thioamide trực tiếp từ amide phản ứng thành phần từ sản phẩm trung gian imine - Tổng hợp aminoalcol hệ xúc tác khác nhau: Zn, Zn-Cu, SmI2 - Tổng hợp dẫn xuất 1,3,5-triazinane 2,4,6-triazinane sử dụng xúc tác CuFe2O4 Phương pháp nghiên cứu sử dụng luận án: Luận án sử dụng phương pháp tổng quan tài liệu kết hợp thực nghiệm để tổng hợp sulfoxide ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu Các kỹ thuật phân tích hóa lý nghiên cứu cấu trúc tính chất vật liệu như: XRD, SEM, IR, NMR, MS để đánh giá cấu trúc sản phẩm Ý nghĩa khoa học, thực tiễn luận án: Đưa phương pháp tổng hợp sulfoxide ứng dụng tổng hợp hữu tổng hợp chất có hoạt tính sinh học Có ý nghĩa thực tiễn cao việc dụng sulfoxide để tổng hợp chất có hoạt tính sinh học như: : thioamide, triazinane, aminoalcohol, Bố cục luận án Luận án gồm 148 trang phân bổ sau: mở đầu trang; chương - tổng quan, 37 trang; chương - thực nghiệm, 30 trang; chương - kết thảo luận, 54 trang; kết luận trang; danh mục công trình khoa học cơng bố trang 16 trang tài liệu tham khảo (128 cơng trình tham khảo) Chương TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu sulfoxide Đã giới thiệu đặc điểm cấu trúc, số tính chất hợp chất sulfoxide Tính chất cấu trúc sulfoxide hình thành lên tính chất đặc trưng 1.2 Các phương pháp điều chế sulfoxide Đã giới thiệu phương pháp điều chế sulfoxide, phương pháp oxi hóa sulfide thành sulfoxide sử dụng tác nhân oxy hóa như: H2O2, UHP, peroxide hữu cơ,… 1.3 Ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu tổng hợp chất có hoạt tính sinh học Phân tích đánh giá tình hình ứng dụng sulfoxide nước tổng hợp hợp chất hữu chất có hoạt tính sinh học Từ định hướng nội dung nghiên cứu luân án, kế thừa phát triển phương pháp thực để điều chế ứng dụng sulfoxide Chương THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất Luận án sử dụng loại hóa chất như: Di-tert-butyldisulfide; Diphenyl disulfide; Diallyl disulfide; urea; H2O2 30%; benzaldehyde; 4-Methoxy-benzaldehyde; 4-Nitro-benzaldehyde; 4-(Methylthio)benzaldehyde; aniline; Octyl amine; 4-(tert-butyl)benzenesulfonamide; Methyl glyoxal; NaHCO3; K2CO3; BF3.Et2O; Pyridine, Cu(NO3)2; Fe(NO3)3; CH3SiCl3; Acetic anhydride; n – Hexane; Ethyl acetate; Methanol 2.2 Thiết bị Các thiết bị chuyên dụng: Máy khuấy từ gia nhiệt Velp, Thiết bị sắc ký mỏng UV CAMAG bước sóng 254 360 µm, Máy cất quay chân khơng BUCHI, Cân phân tích PA 213 OHAUS, Máy điều nhiệt, thiết bị XRD EQUINOX 5000, kính hiển vi điện tử quét phân giải cao Hitachi S-4800, máy Quantum Design’s PPMS VersaLab, thiết bị Brucker Avance 500 MHz 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Điều chế sulfoxide xúc tác UHP 2.3.1.1 Điều chế xúc tác urea hydro peroxide Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp UHP Cho Urea (6,01 g, 0,10 mol) vào cốc thủy tinh 100 ml Thêm từ từ dung dịch H2O2 (10,2 ml, 0,1 mol) vào cốc chứa urea, khuấy hồn hợp Sau đun cách thủy nhiệt độ 60oC Sau hỗn hợp tan hoàn toàn, tiếp tục để phản ứng 15 phút sau làm lạnh nhiệt độ phòng Kết tinh hỗn hợp nước đá oC, lọc lấy chất rắn rửa nước cất Sau làm khô thu sản phẩm UHP dạng tinh thể màu trắng (6,48 g, 69%) Tổng hợp thiosulfinate Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp tert -butyl thiosulfinate Cho hợp chất disulfide (0,056 mol, eq.) dung môi acetic acid (CH3COOH, 50,00 ml) vào bình cầu đáy trịn 0oC Khuấy hỗn hợp máy khuấy từ, sau thêm từ từ 8,29g UHP (0,112 mol, eq.) Duy trì phản ứng 0oC thời gian 12h, kiểm tra tiến trình phản ứng sắc kí mỏng Phản ứng kết thúc, thêm nước đá (60 ml), chiết tách CH2Cl (2 x 50ml), cho tiếp dung dịch bão hòa NaHCO3 (100 ml) chiết CH2Cl2 (3 x 50ml) Pha hữu thu hồi, làm khô Na2SO4 khan cất quay chân không Hỗn hợp cô quay tách sắc ký cột (n-hexane/EtOAc: 8/2) thu sản phẩm 89a-c, hiệu suất tính theo khối lượng sản phẩm sau tinh chế 2.3.1.2 Tổng hợp tert -butyl sulfinyl amide Sơ đồ 2.6 Tổng hợp N-tert -butyl sulfinyl amide Hòa tan tert -butyl sulfinothioate 89a 25ml CH2Cl2 (khan), khuấy đồng thời làm lạnh hỗn hợp xuống oC Nhỏ từ từ hỗn hợp dung dịch SO2Cl2 (4ml) 10ml dung dịch CH2Cl2 Sau đó, tiếp tục khuấy đồng thời nâng nhiệt độ hỗn hợp phản ứng lên 10-15 oC Duy trì phản ứng 4-5 Sau phản ứng kết thúc, đem cất quay chân không hỗn hợp để loại bỏ dung mơi SO2Cl2 cịn dư, thu tert -butyl sulfinyl chloride dạng dung dịch màu vàng sẫm Trong bình cầu 500ml chứa tert -butyl sulfinyl chloride thu được, thêm vào 100 ml CH2Cl2 (khan), khuấy đồng thời làm lạnh hỗn hợp xuống oC, nhỏ từ từ giọt dung dịch NH3 25-28% (200ml) 30 phút Trong trình nhỏ ý trì nhiệt độ phản ứng 0-5 oC Sau nhỏ hết dung dịch NH3 nâng nhiệt độ hỗn hợp phản ứng lên nhiệt độ phòng, khuấy để phản ứng Khi phản ứng kết thúc, thêm NaCl đến bão hòa Tiến hành chiết hỗn hợp sản phẩm CH2Cl2 (3 x 100ml) Pha hữu thu hồi, làm khô Na2SO4, cô quay tách sắc ký cột (n-hexane/EtOAc: 2/1) thu sản phẩm 90 (4,93 g, 72,3 %) Tonc = 98 – 100oC 2.3.2 Tổng hợp thioamide 2.3.2.1 Tổng hợp thioamide phản ứng thành phần Sơ đồ 2.7 Phương pháp chung tổng hợp thioamide Phương pháp chung tổng hợp thioamide: Cho vào bình cầu đáy trịn 25 ml amide amine (1 mmol, eq.), aldehyde (1,5 mmol, 1,5 eq.), 0,096 g bột lưu huỳnh (3 mmol), 0,276 g K2CO3 (2 mmol) H2O (3 mL) Hỗn hợp phản ứng khuấy máy khuấy từ hồi lưu 100 °C 24 Sau phản ứng kết thúc, hỗn hợp làm lạnh đến nhiệt độ phòng chiết ethyl acetate Pha hữu làm khô với Na2SO4, dung môi loại bỏ cất quay chân không Sản phẩm tinh chế sắc ký cột silica gel (n-hexane/EtOAc: 4/1) thu sản phẩm thioamide Hiệu suất phản ứng tính theo khối lượng sản phẩm thu sau tinh chế 2.3.2.2 Tổng hợp thioamide phản ứng imine lưu huỳnh Sơ đồ 2.28 Điều chế thioamide từ imine lưu huỳnh Phương pháp chung tổng hợp thioamide từ imine: Cho vào bình cầu đáy trịn 25 ml imine (1 mmol, eq.), 0,096 g bột lưu huỳnh (3 mmol), 0,276 g K2CO3 (2 mmol) H2O (3 mL) Hỗn hợp phản ứng khuấy máy khuấy từ hồi lưu 100 °C 24 Sau phản ứng kết thúc, hỗn hợp làm lạnh đến nhiệt độ phòng chiết ethyl acetate Pha hữu làm khô với Na2SO4, dung môi loại bỏ cất quay chân không Sản phẩm tinh chế sắc ký cột silica gel (n-hexane/EtOAc: 4/1) Hiệu suất phản ứng tính theo khối lượng thioamide sau tinh chế 2.3.3 Tổng hợp aminoalcohol Sơ đồ 2.34 Phản ứng tổng hợp 1,2-aminoalcohol 2.3.3.1 Điều chế aminoalcohol xúc tác Cu-Zn Phương pháp A: Tổng hợp 1,2-aminoalcohol xúc tác Zn-Cu Cho vào bình cầu Zn – Cu (258 mg, 2,0 mmol, eq) mL acetonitril mơi trường khí nitơ làm lạnh 0°C Hỗn hợp boron trifluoride diethyl etherate (282 mg, mmol, eq.) methyltrichlorosilane (610mg, 4,0 mmol, eq.) mL acetonitril cho từ từ vào bình phản ứng Đến nhiệt độ bình cầu ổn định 0°C, thêm tiếp vào hệ phản ứng imine 96a-f (90,5 mg, mmol, 1,0 eq.) aldehyde 95a-f (1,2 mmol, 1,2 eq.) 3,0 mL acetonitril trì phản ứng 0°C 4h, sau chuyển nhiệt độ phịng Kiểm tra tiến trình phản ứng sắc kí mỏng, trung hòa phản ứng dung dịch NaHCO3 bão hòa Hỗn hợp thu lọc chiết ethyl acetate, pha hữu làm khan NaSO4 Cô quay tách chiết sắc kí cột (n-hexane: ethyl acetate = 10:1 Hiệu suất phản ứng tính khối lượng sản phẩm 97a-f thu 2.3.3.2 Điều chế aminoalcohol xúc tác Zn/NH4Cl Phương pháp B: Tổng hợp 1,2-aminoalcohol xúc tác Zn/NH4Cl Cân Zn (0,65 g, 0,01mol, 10 eq.) NH4Cl (0,24 g, 0,004 mol) đưa vào bình cầu 100 ml chứa 20 ml nước cất, hỗn hợp thu NH4Cl 0,2M bột Zn khuấy nhẹ, trì nhiệt độ ổn định 0°C Hỗn hợp aldehyde 95a-f (0,001 mol, 01 eq ) imine 96a-f (0,001 mol, 01 eq.) 10 ml ethanol khuấy siêu âm tạo dung dịch đồng sau nhỏ từ từ vào hệ phản ứng Kiểm tra tiến trình phản ứng phương pháp sắc kí mỏng Sau thời gian 12 giờ, dừng phản ứng dung dịch NaHCO3 bão hòa, Lọc lấy hỗn hợp chiết dung môi ethyl acetate làm khô Na2SO4 Cơ quay tách chiết sắc kí cột (hexane/EtOAc: 4/1) Hiệu suất phản ứng tính khối lượng sản phẩm 97a-f thu 2.3.3.3 Điều chế aminoalcohol xúc tác Samarium (II) iod Phương pháp C: Tổng hợp aminoalcohol xúc tác SmI2 Trong bình cầu hai đáy 100 mL thổi khí nitơ làm lạnh đến nhiệt độ – 78oC cho vào samarium (II) iodide 0,1 M tetrahydrofuran (THF) (20 mL, mmol, đương lượng) Hỗn hợp imine 96a-f (1 mmol, 1,0 eq.) aldehyde 95a-f (1,2 mmol, 1,2 eq.) hòa tan 10ml THF khan, sau nhỏ từ từ vào hệ phản ứng Tiến trình phản ứng kiểm tra sắc kí mỏng TLC, sau phản ứng kết thúc đưa nhiệt độ phòng trung hòa hỗn hợp sản phẩm thu NH4Cl Hỗn hợp phản ứng lọc qua lớp Celite, chiết ethyl acetate (3 x 10 mL), pha hữu làm khô NaSO4 khan Sản phẩm tách phương pháp sắc kí cột (hexane/EtOAc: 10/1 hiệu suất phản ứng tính khối lượng sản phẩm 97a-f thu 2.3.4 Tổng hợp triazinane 2.3.4.1 Tổng hợp spinel ferrite làm xúc tác cho phản ứng điều chế triazinane Cho vào cốc thủy tinh 200ml có khuấy từ 50ml nước cất, 10 mmol Fe(NO3)3 mmol Cu(NO3)2 Thêm từ từ dung dịch NaOH 0,1M đạt pH = 10 Tiếp tục phản ứng 15 phút nhiệt độ phịng Tồn hỗn hợp chuyển vào bình thủy nhiệt, tiến hành thủy nhiệt 190 oC Sau làm nguội đến nhiệt độ phòng, lọc rửa chất rắn thu nước cất (50 ml) Chất rắn sấy khô 80 °C, nung 800 °C thu sản phẩm cuối Vật liệu spinel ferrite sau điều chế xác định đại lượng tính chất đặc trưng phương pháp hoá, lý đại phổ hồng ngoại IR, phổ nhiễu xạ tia X (XRD), xác định hình thái học SEM qt vịng tuần hồn CV đo từ tính Q trình chế tạo hạt spinel CuFe2O4 minh họa theo sơ đồ sau: 2.3.4.2 Tổng hợp 1,3,5-triazinane từ amine aldehyde Sơ đồ 2.41 Tổng hợp 1,3,5-triazinane từ amine aldehyde Phương pháp chung tổng hợp 1,3,5-triazinane: Trong bình cầu 25 ml đặt máy khuấy từ, thêm 5ml ethanol, amine amide (0,002 mol, eq.), 0,45ml formaldehyde 37% (0,006 mol, eq.) 0,048 g xúc tác CuFe2O4 (0,0002 mol, 0,1 eq) Hỗn hợp khuấy nhiệt độ phịng kiểm tra tiên trình phản ứng sắc ký mỏng TLC Sau phản ứng kết thúc, xúc tác loại bỏ phương pháp sử dụng đũa từ tính hút hạt xúc tác, lọc rửa 11 tiến hành dung môi CH3COOH, °C với tỉ lệ mol disulfide:UHP 1:2 thời gian phản ứng 12 Cấu trúc hợp chất thiosulfinate 89a xác định phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 13C-NMR 89a Kết phổ 1H NMR hợp chất thiosulfinate xuất pic singlet 1,58 ppm 9H thuộc nhóm OSC(CH3)3 1,40 ppm 9H thuộc nhóm SC(CH3)3 Phổ 13C NMR có pic vị trí 59,4 ppm 48,7 ppm ứng với C bậc thuộc nhóm OSC(CH3)3 SC(CH3)3, hai pic cịn lại vị trí 32,2 ppm; 24,1 ppm ứng với C bậc thuộc nhóm chức OSC(CH3)3 SC(CH3)3 Trong sulfoxide điều chế có hoạt chất allicin loại kháng sinh tự nhiên, hoạt chất có thành phần tỏi Allicin có tác dụng kháng viêm, chống ung thư, hạ cholesterol,… 3.1.3 Tổng hợp tert -butyl sulfinyl amide Tert -butyl sulfinyl amide tổng hợp từ tert-butyl sulfinothioate qua giai đoạn gồm clo hóa nối tiếp phản ứng nucleophile với NH3 theo sơ đồ phản ứng Sơ đồ 3.2 sau Sơ đồ 3.2 Điều chế tert-butyl sulfinothioate 12 Cấu trúc sản phẩm N-tert-butylsulfinyl amide 90 xác định phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR (Hình 3.7) 13C NMR (Hình 3.8) Trong phổ 1H NMR xuất pic singlet 1,32 9H C(CH3)3 pic singlet chân rộng 2,01 2H NH2 Phổ 13C NMR có pic vị trí 22,18 55,40 ppm ứng với C bậc CH3, C bậc C(CH3)3 Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 90 Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 90 3.2 Tổng hợp thioamide 3.2.1 Tổng hợp thioamide phản ứng thành phần Các dẫn xuất benzothioamide (Nsulfinyl)benzothioamide điều chế trực tiếp từ aldehyde thơm, amine lưu huỳnh điều kiện phản ứng thích hợp theo sơ đồ phản ứng 3.3 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp benzothioamide (N-sulfunyl)benzothioamide 13 Như vậy, điều kiện tối ưu để tổng hợp N-tert-butylsulfinyl benzothioamide từ aldehyde, amine lưu huỳnh tương ứng (tỷ lệ mol 1:1:1) sử dụng eq K2CO3, nhiệt độ 100 °C, thời gian 24 môi trường nước Hiệu suất sản phẩm mong muốn sau phân lập đạt 85%, ý nghĩa hoá học xanh việc sử dụng nước dung môi phản ứng nên yếu tố ảnh hưởng dung môi đến phản ứng không khảo sát tiếp Cơ chế phản ứng phản ứng tổng hợp thioamide: Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp thioamide phản ứng thành phần Bảng 3.4 Kết tổng hợp số thioamide từ N-tert-butylsulfinyl amide STT Ký hiệu R 92a H Sản phẩm Hiệu suất 85 % 14 92b CH3 89 % 92c OCH3 79 % 92d NO2 76 % 92e SCH3 81 % 92f (SO2)CH3 77% Cùng với đó, ảnh hưởng chất amine đến hiệu suất phản ứng tổng hợp thioamide khảo sát cách thực phản ứng tổng hợp thioamide phản ứng thành phần benzaldehyde, lưu huỳnh số amine theo tỉ lệ 1:1:1 tỉ lệ mol tác K2CO3 02 eq., nhiệt độ 100 °C, thời gian 24 môi trường nước Kết phản ứng thể bảng 3.6 Bảng 3.6 Kết tổng hợp số thioamide từ vài amine khác STT Ký hiệu amine 92g C6H11NH2 aldehyde C6H5CHO Sản phẩm Hiệu suất 72 % 15 92h CH3C6H10NH2 C6H5CHO 74 % 92i C6H5CH2NH2 C6H5CHO 68 % 92k C6H5CHO 70 % 92l C6H5CH2NH2 CH3C6H4CHO 72 % 92m CH3CH2NH2 C6H5CHO 74 % 92n i-C4H9-NH2 C6H5CHO 75 % 92p C6H5CHO 65 % C6H5(CH)CH3NH2 Cấu trúc phân tử phân tích phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H 13C NMR: Trên phổ 1H NMR xuất pic singlet vị trí 8,59 ppm tương ứng với H nhóm -NH-, pic 7,87–7,84 ppm 7,53–7,45 ppm tương ứng với 5H vòng benzene, pic 1,26 ppm tương ứng với 9H nhóm tert-butyl (Hình 3.11) Trên phổ 13C NMR pic 162,9 ppm tương ứng với carbon nhóm C=S, pic 134,2 ppm tương ứng với C vịng benzen vị trí liên kết với C=S, pic 132,5 ppm tương ứng với C ví trí para; pic 129,5ppm tương ứng với C vị trí meta, pic 129 ppm tương ứng C vị trí ortho, pic 57,9 ppm tương ứng với C bậc nhóm tert-butyl, pic 22,7 ppm tương ứng với C bậc nhóm tert-butyl (Hình 3.12) 16 Hình 3.11 Phổ 1H NMR hợp chất 92a Hình 3.12 Phổ 13C NMR hợp chất 92a 3.2.2 Tổng hợp thioamide từ imine lưu huỳnh Để kiểm tra xác chế, đánh giá khả tham gia phản ứng imine trình hình thành sản 17 phẩm thioamide, phản ứng khảo sát tổng hợp thioamide từ thành phần imine lưu huỳnh Bảng 3.7 Phản ứng tổng hợp imine từ amine aldehyde STT Ký hiệu 92q 92r 92s Thioamide Hiệu suất 87% 89% 90% S N H Br 92t S N H 92u O S 75% 71% Đối với imine (E)-N-benzylideneaniline dẫn suất tham gia phản ứng tổng hợp thiomaide cho hiệu suất cao lên đến 90% Tuy nhiên, sử dụng sulfinyl imine 93d, 93e cho hiệu suất thấp hẳn Nguyên nhân phần cấu trúc khơng gian nhóm tert-butyl cản trở cơng vịng S8, ngồi phần imine bị thủy phân nhiệt độ cao khiến nồng độ imine hỗn hợp giảm, gây suy giảm hiệu suất phản ứng so với phản ứng đồng thời từ thành phần amide, lưu huỳnh aldehyde Các hợp chất sau tinh chế xác định cấu trúc phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR Phổ 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) hợp chất 92q: δ = 11,79 (br, 1H, NH), 7,88 (d, J = 7,5 18 11.7902 7.8850 7.8691 7.5531 7.5384 7.5240 7.4961 7.4807 7.4743 7.4664 7.4588 7.4427 7.3072 7.2924 7.2776 1.00 4.09 1.06 4.18 1.08 Hz, 4H), 7,54 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 4H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H) (Hình 3.19); Phổ 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ = 197,7, 142,7, 140,1, 130,7, 128,5, 128,0, 127,5, 126,3, 124,2 (Hình 3.20) Hình 3.19 Phổ 1H NMR hợp chất 92q Hình 3.20 Phổ 13C NMR hợp chất 92q 3.3 Tổng hợp aminoalcohol Đầu tiên, phản ứng coupling C-C nghiên cứu phản ứng N,1-diphenylmetanimine 96a benzaldehyde 95a Tiến hành phản ứng xúc tác Zn-Cu theo tỷ lệ mol Zn-Cu với imine 96a 1:1, dung môi CH3CN, 0°C, không chất trợ xúc tác 1,2-diphenyl-2-anilinoethanol 97a tạo thành với hiệu suất thấp thu dạng vết Để tăng hiệu suất độ chọn lọc sản phẩm, chất trợ xúc tác dạng axit Lewis boro trifluoride ether methyltrichlorosilane lựa chọn để thêm vào phản ứng coupling C-C với tỷ lệ mol Zn-Cu : BF3.Et2O : CH3SiCl3 : imine 97a 1:1:1:1, thu sản phẩm 101a với hiệu suất 35% (Sơ đồ 3.8) Sơ đồ 3.6 Tổng hợp 1,2-diphenyl-2-anilinoethanol 19 Tổng hợp aminoalcohol hệ xúc tác Zn-Cu tối ưu hóa phản ứng điều kiện nhiệt độ 0°C, hệ xúc tác tác Zn-Cu, BF3(OEt2), MeSiCl3, tỷ lệ mol với imine 2:2:4:1, thời gian phản ứng giờ, dung môi CH3CN Đồng thời, tiến hành thực phản ứng tổng hợp aminoalcohol với xúc tác Zn/NH4Cl Samarium (II) iod qua đánh giá hiệu hệ xúc tác Qua việc sử dụng hệ xúc tác để tổng hợp aminoalcohol cho thấy xúc tác samarium (II) iod cho hiệu suất cao cả, lên đến 91%, xúc tác Zn/NH4Cl có hiệu suất thấp Tuy nhiên, sử dụng SmI2 loại xúc tác đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt (-87 °C) xúc tác Zn/NH4Cl hiệu suất thấp với lợi giá thành rẻ sử dụng dung mơi nước nên có ý nghĩa lớn hóa học xanh Bảng 3.12 Kết tổng hợp 1,2 - aminoalcohol từ aldehyde imine STT Ký hiệu 97a Aminoalcohol HA (%) 74% HB (%) 72% HC (%) 88% 20 97b 81% 76% 91% 97c 70% 67% 84% 97d 71% 68% 85% 97e 69% 52% 80% 97f 72% 50% 83% 3.4 Tổng hợp Triazinane 3.4.1 Tổng hợp xúc tác CuFe2O4 Vật liệu spinel ferrite sau điều chế xác định đại lượng tính chất đặc trưng phương pháp hoá, lý đại phổ hồng ngoại IR, phổ nhiễu xạ tia X (XRD), xác định hình thái học SEM qt vịng tuần hồn CV đo từ tính Hình 3.25 Giản đồ nhiễu xạ XRD hạt xúc tác nano CuFe2O4 Hình 3.26 Ảnh SEM hạt xúc tác CuFe2O4 nung 800 °C 21 Giản đồ XRD mẫu CuFe2O4 hình …thể rõ pic nhiễu xạ đặc trưng (111), (220), (311) (400) với 2θ tương ứng 19,20, 30,10, 35,60, 37,20 42,90 tương ứng theo phổ chuẩn ICDD-PDF 01-074-8585 Do mở rộng chân pic mẫu, vạch nhiễu xạ mặt phản xạ (222) bị trùng với pic (311) Sự mở rộng chân pic cho thấy kết ban đầu hạt có kích thước nhỏ Theo cơng thức Scherrer tính cho pic nhiễu xạ (311) giản đồ XRD, kích thước tinh thể CuFe2O4 khoảng 150 đến 250 nm Hình 3.27 Đường cong từ hóa hạt xúc tác CuFe2O4 3.4.2 Tổng hợp triazinane xúc tác CuFe2O4 3.4.2.1 Tổng hợp 1,3,5-triazinane từ formaldehyde amine Nghiên cứu ứng dụng vật liệu nano spinel ferrite điều chế cho phản ứng ngưng tụ cộng đóng vịng tạo hợp chất triazinane từ dẫn xuất aniline formaldehyde Qua trình khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến điều kiện phản ứng tìm điều kiện tối ưu để thực phản ứng: điều kiện nhiệt độ phịng, dung mơi C2H5OH, hàm lượng xúc tác 10% mol, tỷ lệ mol amine : formaldehyde = 1:3, thời gian phản ứng Bảng 3.16 Tổng hợp số dẫn xuất triazinane sử dụng xúc tác CuFe2O4 22 STT R Triazinane Hiệu suất (%) H 100a 90,7 p-CH 100b 80,42 m-CH3 100c 77,24 F 100d 66,45 Cl 100e 69,86 Br 100f 63,28 n-C8H17 100g 95 C4H9S(O)NH2 100h Do cấu trúc khơng gian nhóm tert-butyl sulfinyl cản trở việc đóng vịng triazinane Vì vây, nghiên cứu mở rộng phạm vi áp dụng phản ứng alkylamine Hỗn hợp gồm octylamine formaldehide khuấy dung môi ethanol giờ, sản phẩm mong muốn trioctyl triazinane thu với hiệu suất đạt 95% Như vậy, phương pháp tổng hợp triazinane nêu hoàn toàn phù hợp với alkylamine Ứng dụng phương pháp để tổng hợp trisulfinyl triazinane trisulfonyl triazinane cách khuấy trộn hỗn hợp sulfinylamide sulfonylamide với formadehyde dung môi ethanol xúc tác CuFe2O4 Sau khuấy trộn nhiệt độ phịng đun hồi lưu, khơng lượng vết hợp chất trisulfinyl triazinane trisulfonyl triazinane tạo thành Điều giải thích triazinane hệ vòng cạnh chứa nguyên tử N có cấu trúc dạng ghế khơng bền bao gồm nhóm có khối 23 lượng kích thước cồng kềnh nhóm sulfinyl sulfonyl cho dù nhóm vị trí axial hay equatorial.(Sơ đồ 3.8) Sơ đồ 3.8 Tổng hợp triazinane từ formaldehyde, octylamine and sulfinamide sulfonamides KẾT LUẬN Thông qua tổng quan lý thuyết cơng trình nghiên cứu nước, tiến hành thực nghiệm điều kiện khác luận án hoàn thành mục tiêu đề thu kết sau: Đã nghiên cứu điều chế ứng dụng UHP làm tác nhân oxi hoá tổng hợp số thiosulfonate với hiệu suất cao đạt 93% Ứng dụng UHP để điều chế N-tert-butylsufinyl amide dạng racemic từ di-tert butyldisulfide qua bước với hiệu suất tổng cộng 71% Điều chế hợp chất thioamide từ N-tert-butyl sulfinyl amide trực tiếp từ amine, aldehyde lưu huỳnh xúc tác K2CO3 dung môi nước với điều kiện tối ưu: tỉ lệ mol amide, benzaldehyde lưu huỳnh 1:1:1 tỉ lệ mol tác K2CO3 02 eq., nhiệt độ 100 °C, thời gian 24 cho hiệu suất lên tới 92% 24 Nghiên cứu ứng dụng sulfoxide làm chất trung gian quan trọng tổng hợp aminoalcohol phương pháp khác sử dụng xúc tác Zn-Cu, Zn SmI2 Cả phương pháp phù hợp để điều chế aminoacohol phản ứng ghép chéo trực tiếp imine aldehyde, hiệu suất cao đạt 91% Đã nghiên cứu ứng dụng sulfoxide phản ứng tổng hợp triazinane với đa dạng nhóm aryl, alkyl, sulfonyl, sulfinyl… xúc tác CuFe2O4 Các dẫn xuất 1,3,5-triazinane điều chế trực tiếp amine (hoặc amide) với HCHO Kết thu cho thấy, phương pháp phù hợp để điều chế dẫn xuất triazinane với xúc tác thu hồi tái sử dụng nhiều lần, điều kiện phản ứng êm dịu, sản phẩm thu có độ chọn lọc hiệu suất cao hiệu suất lên tới 98% Đóng góp luận án - Lần nghiên cứu sử dụng xúc tác UHP tổng hợp Ntert-butyl sulfinyl amide - Sử dụng N-tert-butyl sulfinyl amide thu tổng hợp thioamide phản ứng trực tiếp từ cấu tử amine (hoặc amide) với aldehyde lưu huỳnh môi trường nước tổng hợp thioamide phản ứng imine lưu huỳnh - Nghiên cứu điều chế aminoalcohol phản ứng ghép chéo sulfinyl imine aldehyde sử dụng hệ xúc tác khác Zn-Cu, Zn xúc tác SmI2 - Sử dụng vật liệu từ tính CuFe2O4 làm xúc tác hiệu cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất triazinane với nhóm khác Hướng nghiên cứu tiếp theo: Tiếp tục nghiên cứu ứng dụng sulfoxide để điều chế hợp chất có hoạt tính sinh học khác kháng sinh dịng phenicol: Thiamphenicol, Florfenicol, Orexin… DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ [CT1] Pham Xuan Thao, Le Van Hoa, Pham Van Khoe, Bui Thuy Trang, Pham Minh Tuan, Cao Hai Thuong (2020), “Synthesis of urea-hydrogen peroxide and its application for preparing thiosulfinate”, Tạp chí Khoa học Kỹ thuật, số 205(3-2020), 5-12 [CT2] Phạm Xuân Thạo, Phạm Minh Tuấn, Cao Hải Thường (2020), “Nghiên cứu phản ứng ghép đôi pinacol imine aldehyde dùng để điều chế α-aminoalcohol xúc tác kẽm”, Vietnam Journal of Chemistry, 58 (5e12), 111-115 [CT3] Phạm Xuân Thạo, Phạm Minh Tuấn, Ngô Thị Thanh Nhàn, Cao Hải Thường (2020), “Nghiên cứu ảnh hưởng xúc tác Zn-Cu đến phản ứng ghép đôi pinacol aldehyde imine”, Vietnam Journal of Chemistry, 58 (5e12), 116-120 [CT4] Pham Xuan Thao, Pham Minh Tuan, Cao Hai Thuong (2021), “Study on the synthesis of aminoalcohol via reaction between aldehyde and imine by samarium (ii) iodide catalyst”, Journal of Military Science and Technology, 70, 12 – 2021, 101-106 [CT5] Pham Xuan Thao, Pham Minh Tuan, Cao Hai Thuong (2021), “Study on the synthesis of thioamides from aldehyde N-tert-butylsulfinyl amide and sulfur in aqueous media”, Journal of Military Science and Technology, 76, 12 – 2021, 54-60 [CT6] Pham Xuan Thao, Pham Minh Tuan, Cao Hai Thuong, Nguyen Bich Ngoc, Nguyen Quang Ha, Bui Thuy Trang (2021), “Study on the synthesis of 1,3,5-triazinane derivatives on copper-ferrite nanoparticles catalyst”, IOP Conf Series: Earth and Environmental Science, 947 (2021) 012028 IOP Publishing doi:10.1088/1755-1315/947/1/012028 ... pháp nghiên cứu sử dụng luận án: Luận án sử dụng phương pháp tổng quan tài liệu kết hợp thực nghiệm để tổng hợp sulfoxide ứng dụng sulfoxide tổng hợp hữu Các kỹ thuật phân tích hóa lý nghiên cứu. .. sulfoxide tổng hợp hữu cơ? ?? mang tính khoa học, thực tiễn cấp thiết cao Nội dung nghiên cứu luận án: - Điều chế tác nhân oxy hóa UHP sử dụng UHP để tổng hợp vài sulfoxide - Ứng dụng sulfoxide để tổng hợp. .. Mặc dù ứng dụng rộng rãi giới hợp chất sulfoxide racemic đồng phân lập thể sulfoxide chưa nghiên cứu ứng dụng nhiều Việt Nam Việc sử dụng sulfoxide tổng hợp hữu nói chung đặc biệt tổng hợp bất