(Luận văn tốt nghiệp) sàng lọc in silico các hợp chất xanthone có tác dụng ức chế enzyme alphaglucosidase định hướng điều trị đái tháo đường type 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ TRÀ SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT XANTHONE CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM ALPHA-GLUCOSIDASE ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2022 Luan van ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: Nguyễn Thị Trà SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT XANTHONE CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM ALPHA-GLUCOSIDASE ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2017.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thanh Tùng HÀ NỘI – 2022 Luan van LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Bùi Thanh Tùng, Trưởng môn Dược lý, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy tận tình bảo, động viên giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn bạn Tạ Thị Thu Hằng, sinh viên lớp K62 Dược học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội nhiệt tình hỗ trợ tơi q trình thực đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để học tập, nghiên cứu, rèn luyện suốt năm qua thực đề tài Sau cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Mặc dù có nhiều cố gắng, song với kiến thức, kỹ thời gian cịn hạn chế, luận văn tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Trà Luan van ĐTĐ ĐTĐ-T2 AG AGG AGi ARG SER HIS LYR ASP MET PRO PHE THR SBVB NMR ADMET CSDL RMSD MW HBD HBA LD50 GLP-1 SI DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Đái tháo đường Đái tháo đường typ Alpha-glucosidase Acid alpha-glucosidase Αlpha-glucosidase inhibitors Chất ức chế alpha-glucosidase Arginine Serine Histidin Tyrosine Acid aspartic Methionin Proline Phenylalanine Threonine Structure-based virtual Sàng lọc ảo dựa cấu trúc screening Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân Absorption, Distribution, Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Metabolism, Excretion, Thải trừ, Độc tính Toxicity Cơ sở liệu Độ lệch bình phương trung Root mean square deviation bình Molecular weight Trọng lượng phân tử Hydro bond donor Nhóm cho liên kết hydro Hydro bond acceptor Nhóm nhận liên kết hydro Lethal dose 50% Liều gây chết trung bình Glucagonlike peptide -1 Sucrase - isomaltase Luan van MGAM NtMGAM CtMGAM ER Endoplasmic reticulum pNPG O16G SGLT2 DPP - TZD LVEF GLP-1 RA SGLT-2i Left ventricular ejection fraction Glucagon-like peptide-1 receptor agonists Sodium Glucose cotransporter inhibitor DNJ GH Luan van Maltase - glucoamylase Vùng maltase maltase glucoamylase Vùng glucoamylase maltase - glucoamylase Lưới nội chất p-nitrophenyl α-Dglucopyranoside Oligo-1,6- glucosidase Sodium glucose cotransporter Dipeptidyl peptidase Pioglitazon Phân suất tống máu thất trái Thuốc đồng vận glucagonlike peptide -1 Chất ức chế sodium glucose cotransporter Deoxynojirimycin Glycoside hydrolase DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc khơng gian 3D enzym α-glucosidase GH13 Bảng 1.2 Cấu trúc không gian 3D enzym α-glucosidase GH31 Hình 1.3 Cơ chế hoạt động chất ức chế enzym AG niêm mạc ruột non 10 Hình 1.4 Cấu trúc acarbose, miglitol, voglibose DNJ 11 Hình 1.5 Cấu trúc xanthone (9 H -xanthen-9-one) 13 Hình 2.1 Cấu trúc 3D enzym 3W37 tải từ CSDL Protein Data Bank 19 Hình 2.2 Thực dự đốn tính giống thuốc thông số ADMET công cụ trực tuyến pkCSM 24 Hình 3.1 RMSD alpha-acarbose đồng kết tinh trước sau re-dock 26 Hình 3.2 Minh họa hai chiều tương tác acarbose vị trí hoạt động 27 Hình 3.3 Tương tác mangostanol với alpha-glucosidase 34 Hình 3.4 Tương tác isonormangostin với alpha-glucosidase 35 Hình 3.5 Tương tác cudraxanthone B với alpha-glucosidase 36 Hình 3.6 Tương tác isojacareubin với alpha-glucosidase 37 Luan van DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết mô docking 28 Bảng 3.2 Kết thông số quy tắc Lipinski 29 Bảng 3.3 Bảng thơng số đặc tính hấp thu, phân bố chuyển hóa 30 Bảng 3.4 Bảng thơng số đặc tính thải trừ độc tính 31 Bảng 3.5 Bảng kết phân tích mơ docking 38 Luan van MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh đái tháo đường typ 1.1.1 Bệnh đái tháo đường typ 1.1.3 Điều trị bệnh đái tháo đường typ 1.2 Tổng quan enzym alpha-glucosidase 1.2.1 Giới thiệu enzym alpha-glucosidase 1.2.2 Cấu trúc enzym α-glucosidase 1.2.3 Cơ chế hoạt động enzym α-glucosidase thể 1.2.4 Chất ức chế enzym α-glucosidase 1.3 Tổng quan nhóm hợp chất xanthone 12 1.4 Tổng quan nghiên cứu in silico 13 1.4.1 Docking phân tử 14 1.4.2 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 16 1.4.3 Dự đoán ADMET thơng số dược động học độc tính 16 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Sàng lọc docking phân tử 20 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 22 2.3.3 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính (ADMET) 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 25 3.1 Mô protein docking 25 Luan van 3.1.1 Đánh giá quy trình docking 25 3.2 Tìm kiếm chất tiềm từ kết docking 26 3.3 Sàng lọc hợp chất giống thuốc 27 3.4 Dự đốn thơng số ADMET 28 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 37 4.1 Về kết 37 4.1.1 Mangostanol (ID: 10048103) 37 4.1.2 Isonormangostin (ID: 91884715) 38 4.1.3 Cudraxanthone B (ID: 91885224) 38 4.1.4 Isojacareubin (ID: 9996463) 38 4.2 Về phương pháp 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Luan van ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose huyết mạn tính khiếm khuyết tiết insulin, tác động insulin, hai Tăng glucose mạn tính thời gian dài gây nên rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương nhiều quan khác nhau, đặc biệt tim mạch máu, thận, mắt, thần kinh [1] Theo IDF (2019), giới có khoảng 463 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, dự kiến tăng đến 700 triệu người vào năm 2045, xem đại dịch không lây nhiễm với tỷ lệ tử vong xếp hàng thứ sau bệnh ung thư tim mạch Tiêu tốn hàng tỉ đô la năm cho chăm sóc y tế, gây tàn phế tăng gánh nặng lên người thân [31] Bệnh ĐTĐ gây nên nhiều biến chứng nguy hiểm nhồi máu tim, suy tim, đột quỵ nhồi máu não, xơ vữa động mạch, bệnh võng mạc ĐTĐ, bệnh thận ĐTĐ bệnh lý thần kinh ngoại biên [5] Những năm gần đây, Hội đái tháo đường Hoa kỳ (ADA), Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF) hay tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nhìn nhận ĐTĐ nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ tử vong tim mạch hàng đầu so với nguyên nhân khác [2,4] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu năm 2012 Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy: tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc người trưởng thành 5,42%, tỷ lệ ĐTĐ chưa chẩn đoán cộng đồng 63,6% Theo kết điều tra STEPwise yếu tố nguy bệnh không lây nhiễm Bộ Y tế thực năm 2015, nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc 4,1%, tiền ĐTĐ 3,6%, tỷ lệ ĐTĐ chưa chẩn đoán 69,9% Dữ liệu cập nhật Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) cho thấy năm 2019 Việt Nam có tỷ lệ 6% người trưởng thành mắc ĐTĐ [1] Điều cho thấy tỷ lệ mắc ĐTĐ Việt Nam tăng dần theo năm tỷ lệ điều trị hiệu điều trị thấp Alpha-glucosidase (AG) đóng vai trị quan trọng chuyển hóa carbohydrate, việc ức chế AG làm chậm trình hấp thụ glucose vào máu, ngăn chặn tăng đường huyết sau ăn mục tiêu tuyệt vời để điều trị bệnh tiểu đường, béo phì biến chứng liên quan khác Hiện nay, bốn chất ức chế AG sử dụng điều trị: acarbose, miglitol, voglibose Luan van thuật in silico, in vitro, in vivo cần thiết trình nghiên cứu phát triển thuốc Về kỹ thuật docking Docking kỹ thuật sàng lọc ảo phổ biến để mô tương tác protein phối tử, ứng dụng vào sàng lọc thư viện lớn chất để tìm hợp chất tiềm năng, thiết kế thuốc dựa cấu trúc, tối ưu hóa hợp chất dẫn đường hay nghiên cứu chế tác dụng thuốc mức độ phân tử Phân tích hàm tính điểm (năng lượng liên kết) tương tác từ kết đầu docking cho phép kết luận cách sơ chất có hay khơng hoạt tính ức chế protein Điều giúp thu hẹp CSDL, loại bỏ hợp chất khơng có hoạt tính, lựa chọn hợp chất thiết kế có hoạt tính trước tiến hành thử nghiệm sau Mặc dù vậy, kết docking phụ thuộc vào độ xác phần mềm sử dụng Nghiên cứu sử dụng Autodock Vina, phần mềm học thuật đánh giá cao tính xác cơng suất lấy mẫu cơng suất cho điểm, với độ xác cao phần mềm thương mại [69] Bên cạnh đó, chất tiến hành dock ba lần lấy kết trung bình để tăng độ tin cậy trình Về dự đốn đặc tính hóa lý thơng số ADMET Việc kết hợp dự đốn tính giống thuốc thông số dược động học độc tính với kĩ thuật docking giúp dự đốn khả trở thành thuốc hợp chất, thu gọn tập liệu giảm bớt gánh nặng cho nghiên cứu thực nghiệm sau Các đặc điểm ADMET dự đốn cơng cụ trực tuyến pkCSM cho kết dựa cấu trúc hóa học hợp chất Tính thấm qua tế bào Caco2 ruột tiêu chuẩn quan trọng đánh giá dược chất đường uống, FDA khuyến cáo sử dụng qua trình phát triển thuốc Theo mơ hình dự đốn PkCSM, hợp chất coi có tính thấm Caco2 cao giá trị dự đốn > 0,9 Mơ hình hấp thu ruột sử dụng để dự đoán tỷ lệ phần trăm hấp thu loại thuốc uống qua ruột non người, mơ hình dự đốn PkCSM cho biết phân tử có độ hấp thu 30% coi loại thuốc hấp thu Các hợp chất cho thấy khả hấp thu tốt qua ruột 40 Luan van non người hấp thu 50%, vài chất cho giá trị 90% Khối lượng phân phối cao, lượng thuốc đến mô nhiều, giá trị log VDss < -0,15 cho thấy khối lượng phân phối thấp giá trị > 0,45 cho thấy khối lượng phân phối cao Tính thấm qua hàng rào máu não (BBB) thông số quan trọng tính thẩm thấu hợp chất, với khả vào hệ thần kinh trung ương (CNS) liên quan đến tính an tồn dược chất hệ thần kinh Một dược chất coi không thấm qua hàng rào máu não giá trị BBB < -1 vượt qua BBB có giá trị > 0.3 Nếu log PS > -2, hợp chất vào hệ thần kinh trung ương ngược lại có giá trị < -3 Vì hầu hết loại thuốc chuyển hóa enzym cytochrom P450, cần phải biết liệu chất có ức chế hệ enzym hay khơng, để xác định khả chất đưa vào thể có ảnh hưởng đến dược động học thuốc dùng kèm [13] Cả chất khơng ức chế enzym CYP2D6 CYP3A4, cho khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc khác Chất vận chuyển cation hữu (OCT2) đóng vai trị quan trọng q trình thải trừ dạng ion hóa thuốc hợp chất nội sinh thận vận chuyển chất từ máu vào tế bào ống thận bước trình thải trừ Việc biết hợp chất có phải chất cho OCT2 hay khơng có giá trị, dự đốn kiểu loại bỏ Dự đốn độc tính hợp chất quan trọng để đưa ý tưởng nguy xảy giúp phát liều lượng an tồn hợp chất cho Độc tính AMES dùng để đánh giá khả gây đột biến DNA vi khuẩn S typhi, gây ung thư Kênh kali tim mã hóa gen hERG bị ức chế dẫn đến hội chứng QT dài có nguy đột tử Vì vậy, cần tránh chất có khả ức chế hERG Liều gây chết cấp tính chuột biểu thị LD50 liều tiêm lúc gây chết cho 50% số động vật thử nghiệm, với mức liều > mol/kg coi an toàn [9, 40] Các hợp chất chọn đáp ứng tiêu chí an tồn 41 Luan van KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Từ kết nghiên cứu trình bày trên, rút kết luận sau: Từ 133 hợp chất xanthone tải từ thư viện hóa học Pubchem, có 23 hợp chất có khả liên kết tốt vị trí hoạt động enzym AG Trong 23 hợp chất, có 15 hợp chất cho thấy đặc tính giống thuốc thỏa mãn quy tắc Lipinski Sau đó, sàng lọc hợp chất có đặc tính dược động học độc tính tốt là: Mangostanol (ID: 10048103), isonormangostin (ID: 91884715), cudraxanthone B (ID: 91885224), isojacareubin (ID: 9996463) Phân tích tương tác hợp chất với enzym đích AG, định hướng điều trị ĐTĐ-T2 Kiến nghị Kết luận nghiên cứu đưa dựa kết q trình sàng lọc ảo in silico, cịn nhiều hạn chế sai số trình khác biệt mơ hình máy tính với thực nghiệm Vì vậy, để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận tìm kiếm hợp chất xanthone có tác dụng ức chế enzym AG định hướng điều ĐTĐ-T2, đề xuất: Tiến hành nghiên cứu in vitro in vivo tác dụng ức chế alpha-glucosidase độc tính hợp chất Mở rộng tìm kiếm hợp chất xanthone khác có tác dụng ức chế alpha-glucosidase để phát triển thành thuốc điều trị đái tháo đường typ 42 Luan van TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2020), “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị đái tháo đường típ 2” Nguyễn Hải Thủy, Trần Hữu Dàng (2013), “Tài liệu cập nhật đái tháo đường”, 115-357 Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu, Bệnh viên Bạch Mai (2018), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, 416-418 Nguyễn Thy Khuê (2015), “Tổng quan biến chứng đái tháo đường”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh Trần Hữu Dàng, Trần Thừa Nguyên (2016), “Khuyến cáo bệnh đái tháo đường: Dịch tể, phân loại, chẩn đốn”, Tạp chí Hội Nội tiết Đái tháo đường Việt Nam, 512 Tiếng Anh A Lee, et al (2002), “The Effects of Miglitol on GlucagonLike Peptide-1 Secretion And Appetite Sensations in Obese Type Diabetics”, Diabetes Obes Metab, 4(5), 329-335 B Henrissat (1991), “A Classification of Glycosyl Hydrolases Based on Amino Acid Sequence Similarities”, Biochem J, 280(2), 309-316 10 11 12 B Henrissat, A Bairoch (1993), “New Families in The Classification of Glycosyl Hydrolases Based on Amino Acid Sequence Similarities”, Biochem J, 293(3), 781-788 A Belal (2018), "Drug likeness, targets, molecular docking and ADMET studies for some indolizine derivatives", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 73(11), 635-642 C V D Maarel, et al (2002), “Properties and Applications of Starch-Converting Enzymes of The A-Amylase Family”, Journal of Biotechnology, 94(2), 137-155 M.M Santos Clementina, et al (2018), “A comprehensive review on xanthone derivatives as α-glucosidase inhibitors”, European Journal of Medicinal Chemistry, 157, 1460-1479 D R Rose, et al (2018), “Structural Studies of The Intestinal AlphaGlucosidases”, Maltase-glucoamylase and Sucrase-isomaltase, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 66(3), 11-13 43 Luan van 13 L G Ferreira, et al (2015), "Molecular docking and structure-based drug design 14 strategies", Molecules, 20(7), 13384-13421 L L Ferreira, et al (2019), "ADMET modeling approaches in drug discovery", Drug discovery today, 24(5), 1157-1165 15 16 17 18 19 S Fettach, et al (2021), “Synthesis, α-glucosidase and α-amylase inhibitory activities, acute toxicity and molecular docking studies of thiazolidine-2,4-diones derivatives” H Gohlke, et al (2000), "Knowledge-based scoring function to predict proteinligand interactions", Journal of molecular biology, 295(2), 337-356 G.-Y Zuo, et al (2012), “Isojacareubin from the Chinese Herb Hypericum japonicum: Potent Antibacterial and Synergistic Effects on Clinical MethicillinResistant Staphylococcus aureus (MRSA)” S.-Y Huang, et al (2010), "Scoring functions and their evaluation methods for protein–ligand docking: recent advances and future directions", Physical Chemistry Chemical Physics, 12(40), 12899-12908 I Takei, et al (2001), “Secretion of GIP in Responders to Acarbose in Obese Type (NIDDM) Patients”, Journal of Diabetes and Its Complications, 15(5), 245-249 20 21 22 23 24 25 IDF (2019), IDF Diabetes Atlas, Ninth edition 2019 I Miladiyah, et al (2018), “Biological activity, quantitative structure–activity relationship analysis, and molecular docking of xanthone derivatives as anticancer drugs”, Drug Des Devel Ther, 149–158 J Kaur, et al (2018) “In Silico Study of Flavonoids as DPP-4 and α-glucosidase Inhibitors”, Letters in Drug Design & Discovery, 15, 634-642 K Jones, et al (2011), ‘Mapping The Intestinal Alpha-Glucogenic Enzyme Specificities of Starch Digesting MaltaseGlucoamylase and Sucrase-Isomaltase”, Bioorg Med Chem, 19, 3929-3934 S Kar, et al (2020), "Open access in silico tools to predict the ADMET profiling of drug candidates", Expert Opinion on Drug Discovery, 15(12), 1473-1487 L Ren, et al (2011), “Structural Insight into Substrate Specificity of Human Intestinal Maltase-Glucoamylase”, Protein Cell, 2, 827-836 44 Luan van 26 L Sim, et al (2010), “Structural Basis for Substrate Selectivity in Human 27 MaltaseGlucoamylase and Sucrase-Isomaltase N-Terminal Domains”, J Biol Chem, 285(23), 17763-17770 E Lionta, et al (2014), "Structure-based virtual screening for drug discovery: principles, applications and recent advances", Current topics in medicinal chemistry, 14(16), 1923-1938 28 29 30 31 32 C A Lipinski (2004), "Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution", Drug Discovery Today: Technologies, 1(4), 337-341 C A Lipinski, et al (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced drug delivery reviews, 23(1-3), 3-25 M Okuyama, et al (2016), “Alpha-Glucosidases and Alpha-1,4-Glucan Lyases: Structures, Functions, and Physiological Actions”, Cell Mol Life Sci, 73, 27272751 X.-Y Meng, et al (2011), "Molecular docking: a powerful approach for structurebased drug discovery", Current computer-aided drug design, 7(2), 146-157 G M Morris, et al (2008) "Molecular docking", In Molecular modeling of proteins, 365-382 33 34 35 36 37 N R Kim, et al (2017), “Characterization of Novel Thermophilic AlphaGlucosidase from Bifidobacterium Longum”, Int J Biol Macromol, 99, 594599 N Chairungsrilerd, et al (1996), “mangostanol, a prenyl xanthone from garcinia mangostana” P Durruty, et al (2019), “Pathogenesis of Type Diabetes Mellitus”, Type Diabetes - from Pathophysiology to Modern Management, Intechopen, United Kingdom, 1-18 P T T Chau, P T Nghia (2009), “Enzyme and Application, Education Publisher, Vietnam” TT Phuong Thao, et al (2021), “Isolation, semi-synthesis, docking-based prediction, and bioassay-based activity of Dolichandrone spathacea iridoids: new catalpol derivatives as glucosidase inhibitors” 45 Luan van 38 TT Phuong Thao, et al (2021), “Newly synthesised oxime and lactone derivatives 39 from Dipterocarpus alatus dipterocarpol as anti-diabetic inhibitors: experimental bioassay-based evidence and theoretical computation-based prediction” P Tomasik, D Horton (2019) “Advances in Carbohydrate Chemistry and 40 Biochemistry”, Encyclopedia of Endocrine Diseases D E Pires, et al (2015), "pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic 41 and toxicity properties using graph-based signatures", Journal of medicinal chemistry, 58(9), 4066-4072 Q Huang, et al (2021), “Xanthone Glucosides: Isolation, Bioactivity and 42 43 44 45 Synthesis” R Gupta, et al (2003), “Microbial A-amylases: A Biotechnological Perspective”, Process Biochemistry, 38(11), 1599-1616 Researchgate, “Food Protein-Derived Bioactive Peptides in Management of Type Diabetes - Scientific Figure” S Deachathai, et al (2005), “Phenolic compounds from the fruit of Garcinia dulcis” A Sethi, et al (2019), "Molecular docking in modern drug discovery: Principles and recent applications", Drug Discovery Develop, 27-39 46 47 48 49 50 T Tagami, et al (2013), “Molecular basis for the recognition of long-chain substrates by plant α-glucosidases” T Tagami, et al (2015), “Structural advantage of sugar beet α-glucosidase to stabilize the Michaelis complex with long-chain substrate” N T Tien, et al (2018), "Predicting binding modes and affinities for nonnucleoside inhibitors to HIV-1 reverse transcriptase using molecular docking", Science and Technology Development Journal-Natural Sciences, 2(1), 53-58 DC To, et al (2021), “On the Inhibitability of Natural Products Isolated from Tetradium ruticarpum towards Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) and αGlucosidase (3W37): An In Vitro and In Silico Study” T Fujimoto, et al (1984), “Components of Root Bark of Cudrania tricuspidata 1.1,2 Structures of Four New Isoprenylated Xanthones, Cudraxanthones A, B, C and D” 46 Luan van 51 T Fukai, et al (2003), “Antifungal Agents from the Roots of Cudrania 52 cochinchinensis against Candida, Cryptococcus, and Aspergillus Species” TD Tran, et al (2021), “Styracifoline from the Vietnamese Plant Desmodium styracifolium: A Potential Inhibitor of Diabetes-Related and Thrombosis-Based 53 Proteins” B T Tung, et al (2020), "Screening Virtual ACE2 Enzyme Inhibitory Activity 54 of Compounds for COVID-19 Treatment Based on Molecular Docking", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 36 US, Patent Version Number: US4062950A, Amino Sugar Derivatives V L Yip, S G Withers (2004), “Nature's Many Mechanisms for The Degradation of Oligosaccharides”, Org Biomol Chem, 19(2), 2707-2713 H Van De Waterbeemd, et al (2003), "ADMET in silico modelling: towards prediction paradise?", Nature Reviews Drug Discovery, 2(3), 192-204 W H Organization (2021), “Classification of Diabetes Mellitus” 55 56 57 X Yuan, et al (2015), “Inhibition of protein kinase C by isojacareubin suppresses hepatocellular carcinoma metastasis and induces apoptosis in vitro and in vivo” Z Liu, S Ma (2017), “Recent Advances in Synthetic Alpha-Glucosidase 58 59 Inhibitors”, Chem Med Chem, 12(11), 819-829 PHỤ LỤC PHỤ LỤC Cấu trúc hóa học 23 hợp chất xanthone có điểm số docking tốt STT Pubchem ID Tên hợp chất Cấu trúc hóa học 47 Luan van 5281647 Mangiferin 6918448 Neomangiferin 1116906 Polygalaxanthone III 1004810 Mangostanol 48 Luan van 1045716 Garciniaxanthone E 9188471 Isonormangostin 1148627 Cudraxanthone L 49 Luan van 1396400 BR-Xanthone A 6015156 Griffipavixanthone 10 1155327 Nigrolineaxanthone V 50 Luan van 11 9188522 Cudraxanthone B 12 1038971 Isogarciniaxanthone E 13 2507351 Butyraxanthone B 51 Luan van 14 1019163 7-O-Methylmangiferin 26 15 1245114 49 Bijaponicaxanthone C 16 1243558 32 7-Prenyljacareubin 17 1530792 Pyranojacareubin 52 Luan van 18 1608527 Parvifolixanthone A 19 1166117 Formoxanthone A 20 9996463 Isojacareubin 21 5491388 Homomangiferin 53 Luan van 22 1020603 38 Rheediaxanthone A 23 9202959 Neolancerin 54 Luan van ... tài ? ?Sàng lọc in silico hợp chất xanthone có tác dụng ức chế enzym alpha-glucosidase định hướng điều trị đái tháo đường typ 2? ?? tiến hành với mục tiêu chính: Sàng lọc hợp chất xanthone có tác dụng. .. Thị Trà SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT XANTHONE CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM ALPHA-GLUCOSIDASE ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH .20 17.Y... hợp chất xanthone có tác dụng ức chế enzym AG định hướng điều ĐTĐ-T2, đề xuất: Tiến hành nghiên cứu in vitro in vivo tác dụng ức chế alpha-glucosidase độc tính hợp chất Mở rộng tìm kiếm hợp chất