Trêng ®¹i häc dîc hµ néi BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀ[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2022 Cơng trình hồn thành tại: - Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội - Cơng ty cổ phần dược Bình Định - Phòng khám đa khoa Thành Danh 294 Trường Chinh, Nhơn Hưng, An Nhơn, Bình Định Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS Trịnh Văn Lẩu Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá Luận án cấp trường họp tại: Vào hồi: ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện trường Đại Học Dược Hà Nội DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics classification system) DĐVN Dược điển Việt Nam FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HL Hàm lượng HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy IS Chuẩn nội diazepam KL Khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KSGP Kiểm sốt giải phóng LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lượng (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) MES Mesalamin MS Khối phổ (Mass spectrometry) SD Độ lệch chuẩn RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) STT Số thứ tự TB Trung bình Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) EP Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate EC Ethyl celulose Vđ Vừa đủ TLVB Tỷ lệ viên bao DST Natri starch glycolat PVP K30 Povidon K30 MỞ ĐẦU Tính cấp thiết luận án Mesalamin hay gọi mesalazin 5-aminosalicylic acid (5-ASA) thuốc kháng viêm aminosalicylat Thuốc bào chế dạng viên nén bao tan ruột, viên nén giải phóng kéo dài viên đặt trực tràng, sau uống, phần lớn dược chất hấp thu vào vịng tuần hồn máu, bị chuyển hóa gan thành dạng khơng có hoạt tính lượng nhỏ dược chất liều thuốc dùng đến đích tác dụng đại tràng, nên hiệu điều trị không cao Để cải thiện hiệu điều trị bệnh đại tràng mesalamin dùng đường uống, dạng thuốc giải phóng đại tràng đưa phần lớn dược chất đến đích tác dụng đại tràng, đồng thời hạn chế giải phóng hấp thu thuốc dày ruột non, làm giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc tồn thân Hiện có nhiều nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng, viên bao kiểm sốt giải phóng đại tràng kỹ thuật bao film nhiều lớp với quy trình bào chế phức tạp, nhiều công đoạn bao film Ở Việt Nam chưa có cơng trình nghiên cứu dạng thuốc mesalamin giải phóng đại tràng Vì thế, nghiên cứu bào chế viên mesalamin giải phóng đại tràng cần thiết nhằm phát triển dạng bào chế giải phóng thuốc đại tràng, giúp tăng hiệu điều trị giảm tác dụng phụ bệnh nhân viêm đại tràng mạn tính Mục tiêu luận án - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng quy mô kg pellet nhân / mẻ bao - Đánh giá khả vận chuyển hấp thu in vivo pellet mesaalmin giải phóng đại tràng chó Những đóng góp luận án Luận án xây dựng công thức quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng gồm nhân màng bao kiểm sốt giải phóng Màng bao pellet kết hợp polyme Eudragit S100 tan pH > 7, ethyl celulose không tan nước zein thành phần màng bao giải phóng đại tràng Cho đến thời điểm nay, chưa có công bố nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng sử dụng kết hợp polyme thành phần mang bao kiểm soát giải phóng, đó, kết nghiên cứu luận án xem đóng góp Luận án đánh giá di chuyển in vivo pellet mesalamin bao film đường tiêu hóa chó Qua xác định pellet bao giải phóng phần lớn đại tràng hình ảnh Xquang pellet chứa chất cản quang mờ hẳn không phát sau thời điểm 11 pellet vị trí đại tràng chó Luận án xây dựng thẩm định phương pháp định lượng mesalamin huyết tương có giới hạn định lượng nhỏ, khoảng tuyến tính rộng, độ nhạy độ xác cao kỹ thuật LC-MS/MS hệ thống HPLC với chất chuẩn nội diazepam Các kết bước đầu nghiên cứu hấp thu chó cho thấy viên nghiên cứu hạn chế hấp thu đoạn đầu đường tiêu hóa, nhiên giải phóng phần lớn đại tràng Cấu trúc luận án - Luận án gồm 152 trang, 54 bảng, 32 hình, 115 tài liệu tham khảo Bố cục gồm: Đặt vấn đề (2 trang); tổng quan (33 trang); nguyên liệu, trang thiết bị, nội dung phương pháp nghiên cứu (28 trang); kết nghiên cứu (65 trang); bàn luận (17 trang); đóng góp luận án (1 trang); kết luận đề xuất (2 trang); danh mục cơng trình cơng bố liên quan đến luận án (1 trang); tài liệu tham khảo (14 trang); phụ lục (105 trang) CHƯƠNG TỔNG QUAN Phần tổng quan trình bày nội dung: Khái quát chung mesalamin, thuốc giải phóng đại tràng, đánh giá sinh khả dụng thuốc giải phóng đại tràng, pellet CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nguyên vật liệu - Nguyên liệu, hóa chất, tá dược sử dụng nghiên cứu đạt tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam V, EP, USP tinh khiết phân tích dùng cho HPLC LC-MS/MS 2.1.2 Thiết bị Các thiết bị dùng cho bào chế: Máy trộn siêu tốc, máy đùn Caleva, máy tạo cầu Caleva, máy bao tầng sôi Qui Long, máy bao tầng sôi Uni-Glatt, tủ sấy Binder, máy khuấy từ, rây chọn kích thước hạt, máy đóng nang tự động Jiangnan, dụng cụ thủy tinh Các thiết bị dụng cụ đánh giá: Cân phân tích A&D GH200, cân sấy ẩm A&D MX50, máy đo pH Mettler Toledo pH220, máy thử hoà tan Erweka DT-1614, máy quang phổ Agilent 8453, máy HPLC Shimadzu LC-2030, máy LC-MS/MS Shimadzu LCMS-8040, tủ vi khí hậu Binder KBF-115, tủ lạnh âm sâu Panasonic MDF-137, máy siêu âm ULTRASONIC LC60H, máy lắc xoáy Labnet VX100, máy ly tâm Hermle Z200A Micropipet 1000 µL; 200 µL; 500 µL, máy chụp X-quang Serix 250 mA, bình định mức, pipet class A 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU - Thẩm định phương pháp định lượng mesalamin áp dụng luận án - Xây dựng công thức pellet nhân mesalamin phương pháp đùn, tạo cầu - Xây dựng công thức pellet mesalamin giải phóng đại tràng phương pháp bao tầng sơi - Nâng cấp quy mô bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng quy mơ kg pellet nhân / mẻ bao - Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định pellet nghiên cứu - Đánh giá in vivo pellet bao chó thí nghiệm 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu tiền cơng thức 2.3.1.1 Nghiên cứu tính chất dược chất Nghiên cứu ổn định mesalamin nước 48 giờ, nước có chiếu UV 48 giờ, nước sôi 100 oC giờ, dung dịch NaOH 0,2 N 48 giờ, dung dịch HCl 0,2 N 48 giờ, dung dịch H2O2 % khơng có tác nhân chống oxi hóa có tác nhân chống oxi hóa natri metabisulfit EDTA vitamin C 2.3.1.2 Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược Nghiên cứu tương tác mesalamin tá dược celulose vi tinh thể PH101, lactose monohydrat, natri starch glycolat, polyvinl pyrolidon, Aerosil 200 2.3.2 Phương pháp bào chế 2.3.2.1 Bào chế pellet nhân mesalamin Bằng phương pháp đùn tạo cầu Các thành phần pellet nhân gồm có mesalamin, celulose vi tinh thể PH101, lactose monohydrat, natri starch glycolat, polyvinyl pyrolidon, Aerosil 200 2.3.2.2 Bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng Bằng phương pháp bao tầng sôi Thành phần dịch bao nghiên cứu gồm polyme kiểm sốt giải phóng (zein Eudragit S100 pectin acid stearic ethyl celulose), chất hóa dẻo (dibutyl phtalat triethyl citrat glycerin), chất diện hoạt tween 80, chất chống dính talc dung mơi hịa tan ethanol 80 % 2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao pellet giải phóng đại tràng Sau thí nghiệm sàng lọc, thành phần màng bao sử dụng cho pellet mesalamin giải phóng đại tràng gồm: zein, Eudragit S100, ethyl celulose, dibutyl phtalat, talc dung môi ethanol 80% Sử dụng phần mềm MODDE 12.0 để thiết kế thí nghiệm cách ngẫu nhiên dựa nguyên tắc hợp tử tâm Bố trí thí nghiệm tối ưu hóa màng bao với yếu tố cố định: Tỷ lệ zein : EC = 1:1; tỷ lệ % DBP so với tổng lượng polyme (zein, EC Eudragit S100) = 20 %; tỷ lệ % talc so với tổng lượng polyme = 20 % Các yếu tố thay đổi biến đầu vào: Tỷ lệ % khối lượng màng bao so với khối lượng pellet nhân (X1); tỷ lệ % Eudragit S100 so với tổng lượng polyme (X2) nhiệt độ ủ 24 sau bao (X3) Biến đầu Y1 T10 Y2 T80 tương ứng với thời gian 10 % 80 % thuốc giải phóng 2.3.4 Phương pháp đánh giá 2.3.4.1 Thẩm định phương pháp định lượng mesalamin Thẩm định phương pháp UV-VIS HPLC với tiêu: tính đặc hiệu, tính tương thích hệ thống, tính tuyến tính, độ đúng, khoảng xác định, độ lặp lại, độ xác trung gian Thẩm định phương pháp LC-MS/MS với tiêu: độ đặc hiệu – chọn lọc, đường chuẩn khoảng tuyến tính, giới hạn định lượng (LLOQ), độ đúng, độ xác ngày khác ngày, độ đúng, độ xác phương pháp pha loãng, tỷ lệ thu hồi, ảnh hưởng mẫu, độ nhiễm chéo, độ ổn định hoạt chất huyết tương 2.3.4.2 Đánh giá nghiên cứu dược chất Đánh giá tiêu tính chất, hàm lượng mesalamin 2.3.4.3 Đánh giá pellet nhân Đánh giá tiêu hình thức bên ngồi, hiệu suất bào chế pellet nhân, độ trơn chảy, khối lượng làm khô, định lượng mesalamin pellet nhân, đánh giá độ hòa tan in vitro pellet nhân 2.3.4.4 Đánh giá pellet bao Đánh giá tiêu tính chất; bề dày màng bao; định lượng mesalamin pellet bao; đánh giá độ hòa tan in vitro pellet bao điều kiện (điều kiện 1: Thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vịng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 oC, mơi trường hòa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N pH 1,2 giờ, sau thử môi trường đệm phosphat pH 6,8 Điều kiện 2: Thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vịng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 oC, mơi trường hòa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N; pH 1,2 giờ, môi trường đệm phosphat pH 7,4 tiếp theo, sau mơi trường đệm phosphat pH 6,8 tiếp công thức kết hợp zein Eudragit S100 giúp màng bao pellet kiểm sốt giải phóng tốt điều kiện hòa tan 1, nhiên thử điện hịa tan pellet bao giải phóng nhanh đầu, Tlag khoảng Do đó, luận án cải tiến để màng bao pellet có Tlag dài điều kiện thử hịa tan • Nghiên cứu cải thiện khả kiểm sốt giải phóng điều kiện pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng - Nghiên cứu cải tiến tăng tốc độ hòa tan mesalamin từ pellet nhân Tiến hành bào chế cơng thức nhân có thêm lactose monohydrat natri starch glycolat tỷ lệ khác thành phần pellet nhân Kết nghiên cứu cho thấy công thức CT7 gồm mesalamin (500mg), MCC PH101 (500mg), lactose monohydrat (400mg), natri starch glycolat (110mg), PVP K30 (90mg), Aerosil 200 (15mg) nước (0,6g) giúp giải phóng hồn toàn dược chất khỏi nhân đầu, đáp ứng yêu cầu cho nghiên cứu - Nghiên cứu kết hợp EC với zein Eudragit S100 thành phần màng bao Cố định tỷ lệ zein : ethyl celulose = 1:1, thay đổi tỷ lệ Eudragit S100 10 %, 20 % 30 % so với tổng lượng polyme Kết nghiên cứu cho thấy công thức màng bao CT16 cho 240g pellet nhân gồm zein (29,75g), Eudragit S100 (25,5g), ethyl celulose (29,75g), DBP (17g), talc (17g) ethanol 80% (1420 ml) có độ hịa tan đáp ứng u cầu thuốc giải phóng đại tràng - Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất hố dẻo đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 11 Cố định tỉ lệ zein - Eudragit S100 - EC, tỉ lệ talc, dung môi thơng số quy trình bao theo CT16; thay đổi tỉ lệ chất hóa dẻo 20 % (CT16), 30 % (CT17) 40 % (CT18) nhận thấy tỉ lệ chất hóa dẻo 20 % công thức CT16 phù hợp - Nghiên cứu ảnh hưởng bề dày màng bao đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất Tiến hành bao pellet với bề dày màng bao thay đổi từ 30 – 38 %, nhận thấy màng bao với bề dày từ 30 – 34 % đáp ứng yêu cầu thuốc giải phóng đại tràng điều kiện thử độ hòa tan 3.4 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC MÀNG BAO MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa Tiến hành thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa với khoảng biến thiên biến đầu vào yêu cầu biến đầu sau: Bảng 3.30 Khoảng thiết kế biến đầu vào Biến Khoảng biến thiên Ghi độc lập (-1) (0) (+1) X1 26 % 30 % 34 % Dựa khảo sát sơ bộ, lựa X2 20 % 25 % 30 % chọn khoảng biến thiên o X3 40 C o 60 C o 80 C trình bày Ghi chú: X1: bề dày màng bao; X2: tỉ lệ % Eudragit S100 so với tổng lượng polyme; X3: Nhiệt độ ủ 24 sau bao Bảng 3.31 Yêu cầu biến đầu Biến phụ Ký hiệu Yêu cầu Ghi Y1 – Thuốc đoạn đường tiêu thuộc T10 (giờ) hóa trước đại tràng T80 (giờ) Y2 – 10 12 Thời gian thuốc đại tràng Thiết kế thí nghiệm theo mơ hình mặt hợp tử tâm thu 17 công thức Tiến hành bào chế thử hịa tan 17 cơng thức màng bao điều kiện kết T10 T80 Tối ưu hóa MODDE 12.0 giá trị tối ưu: X1 = 34 %, X2 = 30 %, X3 = 62 0C Tiến hành bao công thức tối ưu để so sánh giá trị thực tế mơ hình dự đốn nhận thấy cơng thức tối ưu phù hợp với mơ hình dự đốn 3.5 NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ KG PELLET NHÂN / MẺ BAO Do số lượng nguyên liệu hạn chế, nên nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế pellet nhân quy mô 2,2 kg pellet nhân / mẻ 2,0 kg pellet nhân / mẻ bao Tỷ lệ thành phần công thức pellet nhân màng bao giữ nguyên theo công thức chọn Q trình trộn khơ trộn ướt sử dụng máy trộn siêu tốc Quá trình xát hạt sử dụng máy xát hạt Quá trình đùn sử dụng máy đùn Cavela trình vo tạo cầu sử dụng máy tạo cầu Cavela Quá trình bao pellet sử dụng thiết bị bao tầng sơi Qui Long Q trình đóng nang sử dụng thiết bị đóng nang tự động Jiangnan Kết thẩm định cho thấy quy trình bào chế đạt u cầu, có tính lặp lại mẻ thẩm định 3.6 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3.6.1 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở Bảng 3.47 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng pellet bao STT CHỈ TIÊU TIÊU CHUẨN Hình thức Pellet hình cầu, màu vàng Định tính Phải thể phép thử định tính 13 Độ hịa tan mesalamin - Mơi trường pH 1,2: + Sau giờ: < 10 % mesalamin giải phóng - Môi trường đệm phosphat pH 7,4: + Sau môi trường đệm phosphat pH 7,4: ≤ 10 % mesalamin giải phóng - Mơi trường đệm phosphat 6,8: + Sau môi trường đệm phosphat pH 6,8: ≥ 80 % mesalamin giải phóng Định lượng Hàm lượng mesalamin (C7H7NO3) từ 90 – 110 % (g/100g chế phẩm) 3.6.2 Đánh giá độ ổn định dự đoán tuổi thọ minitab 17 Các mẫu viên mesalamin giải phóng đại tràng lơ sản phẩm khác Mỗi viên nang đóng pellet bao chứa 125 mg mesalamin Viên đóng lọ thủy tinh nâu, lọ đóng 20 viên bảo quản điều kiện phịng thí nghiệm 12 tháng điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± oC, độ ẩm 75 ± 5%) tháng (theo hướng dẫn Asean) Kết theo dõi độ ổn định cho thấy viên nang chứa pellet mesalamin đạt độ ổn định tháng lão hóa 12 tháng điều kiện phịng thí nghiệm Dự đốn tuổi thọ minitab 17, đề xuất tuổi thọ sản phẩm 18 tháng 3.7 SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG Cho chó uống pellet chứa chất cản quang bari sulfat tiến hành chụp X-quang để xác định di chuyển pellet in vivo đường tiêu hóa chó Kết hình ảnh x-quang chó cho thấy hình ảnh pellet rõ đầu, sau mờ dần khơng phát thời điểm 11 giờ, chứng tỏ pellet bao giải phóng hồn tồn dược chất đại tràng 14 3.8 NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHĨ THÍ NGHIỆM Hình 3.28 Nồng độ mesalamin huyết tương cho chó uống pellet nhân pellet GPTĐT chứa khoảng 500 mg mesalamin (n = 5) Nồng độ mesalamin huyết tương chó uống pellet nhân đạt cực đại sau khoảng giờ, sau giảm dần đến 24 giờ, chứng tỏ pellet nhân giải phóng hồn toàn mesalamin dày ruột non Ngược lại, với chó uống pellet mesalamin GPTĐT nồng độ mesalamin huyết tương thời điểm thấp, thuốc đạt cực đại hấp thu khoảng thuốc vị trí đại tràng, chứng tỏ pellet GPTĐT hạn chế giải phóng mesalamin đầu thuốc vị trí dày ruột non, nhiên giải phóng nhiều đạt cực đại hấp thu thuốc vị trí đại tràng 3.9 DỰ ĐỐN HẤP THU MESALAMIN TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG PHẦN MỀM GASTROPLUSTM Tiến hành khớp mơ hình dược động học sinh lý in vitro in vivo pellet nhân pellet bao giải phóng đại tràng phần mềm GastroPlusTM kết sau: • Pellet mesalamin nhân Tổng lượng mesalamin hấp thu 67,9 % vào máu, dày %, tá tràng 8,3 %, hỗng tràng 40,3 % (hỗng tràng 28,2 15 %, hỗng tràng 12,1 %), hồi tràng 0,6 % (hồi tràng 0,2 %, hồi tràng 0,2 %, hồi tràng 0,2 %), manh tràng 4,9 % đại tràng 13,8 % • Pellet mesalamin giải phóng đại tràng Tổng lượng mesalamin hấp thu 39,0 % vào máu, dày %, tá tràng %, hỗng tràng 1,4 % (hỗng tràng 0,4 %, hỗng tràng 1,0 %), hồi tràng 0,1 % (hồi tràng 0,1 %, hồi tràng %, hồi tràng %), manh tràng 12,1 % đại tràng 25,5 % CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG 4.1.1 Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin 4.1.1.1 Phương pháp bào chế pellet nhân • Phương pháp đùn-tạo cầu Phương pháp đùn-tạo cầu kiểm sốt kích thước pellet nhân bề dày màng bao khơng q lớn Ngồi ra, phương pháp áp dụng với dược chất tá dược nhạy cảm với nhiệt Máy đùn, vo sẵn có Bộ môn Bào Chế công ty dược Bidiphar nên luận án lựa chọn phương pháp Khó khăn cần khắc phục thiết bị đùn, vo có cơng suất khơng cao, khó triển khai sản xuất quy mơ lớn Tuy nhiên, với thiết bị đùn-tạo cầu có, sở để triển khai quy mơ lớn xác định cơng thức quy trình bào chế pellet 4.1.1.2 Biện pháp tăng tốc độ hòa tan mesalamin sau thời gian Tlag Trong luận án, biện pháp tăng tốc độ hòa tan mesalamin sau thời gian Tlag sử dụng tá dược tạo kênh dẫn nước lactose 16