Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T ở trẻ em theo phân nhóm nguy cơ bằng phác đồ FRALLE 2000 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học

Bài viết Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T ở trẻ em theo phân nhóm nguy cơ bằng phác đồ FRALLE 2000 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và đánh giá hiệu quả, biến chứng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T ở trẻ em theo phân nhóm nguy cơ bằng phác đồ FRALLE 2000.

KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO T Ở TRẺ EM THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ BẰNG PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Đào Thị Thu Hiền1, Đinh Gia Khánh1, Huỳnh Thiện Ngôn2, Võ Thị Thanh Trúc2, Nguyễn Quốc Thành1, Huỳnh Nghĩa1 TÓM TẮT 39 Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học đánh giá hiệu quả, biến chứng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T trẻ em theo phân nhóm nguy phác đồ FRALLE 2000 Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca Đối tượng nghiên cứu: 65 bệnh nhi nhỏ 16 tuổi chẩn đoán Bạch cầu cấp dòng lympho taị Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm 2011 đến 2021 Kết quả: Phân nhóm Early T cell precursor (ETP) chiếm 30,8% mẫu nghiên cứu Tỷ lệ lui bệnh hồn tồn sau giai đoạn cơng 92,3% Tất trường hợp kháng trị thuộc nhóm ETP Ước tính thời gian sống tồn (OS) thời gian sống không kiện (EFS) sau năm là 35,9% 31,3% Tỷ lệ tái phát tích lũy 10 năm 57,5% Nhóm ETP có tỉ lệ MRD dương tính sau cơng cao nhóm non-ETP (80% so với 42,9%; p=0,026) MRD dương tính sau cơng làm tăng nguy tái phát bệnh Bộ môn Huyết Học – ĐHYD TPHCM Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Chịu trách nhiệm chính: Đào Thị Thu Hiền SĐT: 0395.284.597 Email: thuhienbee2@gmail.com Ngày nhận bài: 15/9/2022 Ngày phản biện khoa học: 15/9/2022 Ngày duyệt bài: 29/9/2022 338 yếu tố tiên lượng mạnh mẽ nhất, cho EFS,OS khác biệt có ý nghĩa (p=0,005 vs p=0,035) Biến chứng bật nhiễm trùng, gặp giai đoạn điều trị Tỉ lệ tử vong liên quan đến điều trị (TMR) 12,3%, có 3% tử vong suy tim cấp điều trị giai đoạn cơng Kết luận: MRD dương tính sau công làm tăng nguy tái phát bệnh 80% bệnh nhân nhóm ETP có MRD dương tính sau hóa trị cơng Chưa có khác biệt tỉ lệ tái phát EFS OS nhóm ETP non-ETP Tỉ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh sau công cao, chiếm 92,3% Tuy nhiên 44,6% BN tái phát sau Tỉ lệ tử vong có liên quan đến điều trị 12,3%, chủ yếu nhiễm trùng huyết, viêm phổi Từ khóa: Bạch cầu cấp lympho T, phân nhóm ETP SUMMARY THE EFFICIENCY OF TREATMENT FOR CHILDHOOD T - CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA BASED ON RISK STRATIFICATION WITH PROTOCOL FRALLE-2000 AT BTH Aims: Describe clinical features, biological characteristics, long-term effects, and complications of treatment for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia by risk stratification with FRALLE 2000 protocol TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 Methods: A retrospective case series study of 65 patients who under 16 years of age, treated with FRALLE 2000 protocol at Blood Transfusion and Hematology hospital from 2011 to 2021 Results: Early T-cell precursor (ETP) acute lymphoblastic leukemia has accounted for 30,8% Overall complete post-induction response rate was 92,3%, all patients achieved induction failure were ETP group Overall survival (OS) and the Event-free survival (EFS) after years were 35,9% and 31,3% The cumulative incidence of relapse 10 years was 57.5% Patients with ETP were significantly more likely to have positive Post-induction MRD (PI - MRD) than that of non-ETP (80% vs 42,9%, p=0,026 Positive PI – MRD showed a higher risk of relapse and was the most powerful prognostic factor, indicating significant differences in EFS (p=0.005), OS (p=0,035) Infectious complications are prominent, encountered at all stages of treatment Treatment-Related Mortality was 12,3 % 3% deaths were due to acute heart failure during induction treatment Conclusion: Post-induction MRD positive has increased the risk of relapse and 80% ETP patients had PI-MRD positive There was no difference in replase rate as well as EFS and OS between the ETP and non-ETP groups The overall complete post-induction rate of patients achieving remission is quietly high, accounted for 92,3% However 44,6% of patients will relapse Treatment-related mortality was 12,3 %, mainly due to sepsis, pneumonia Keywords: T cell acute lymphoblastic leukemia, early T cell precursor I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T (BCCDL-T) phân nhóm gặp bệnh bạch cầu cấp dịng lympho, liên quan đến bất thường di truyền không đồng nhất, chiếm khoảng 15% BCCDL chẩn đoán [6] Bệnh xếp vào nhóm nguy cao nên thường điều trị với hóa trị liệu mạnh, nhiên thời gian sống không biến cố (EFS) thời gian sống toàn (OS) sau năm thấp nhiều so với BCCDL-B [9] Tái phát thường xảy sớm với tỉ lệ cao, phác đồ cứu vớt thường cho kết hạn chế Việc áp dụng phân tầng nguy trước điều trị chiến lược điều trị dựa MRD sau công (PI-MRD) nhằm chọn lựa phác đồ tối ưu cải thiện thời gian OS EFS năm đạt 80-85% [9], [12] BCCDL-T có kiểu hình miễn dịch tiền thân tế bào lympho T sớm (ETP) nhận diện phân nhóm theo phân loại Tổ chức y tế giới Những báo cáo gần xếp ETP vào nhóm nguy cao với tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau cơng thấp so với nhóm khơng ETP PI-MRD yếu tố có giá trị tiên lượng tái phát Những bệnh nhân có PI-MRD dương tính thường tái phát vịng năm sau chẩn đốn, thường xuyên xảy sớm nhóm ETP so với non ETP [13] Tại Việt Nam BV Truyền máu huyết học (BTH), có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị riêng cho nhóm bệnh Chính vậy, chúng tơi thực nghiên cứu với trọng tâm đánh giá hiệu điều trị BCCDL-T trẻ em theo phân nhóm nguy phác đồ FRALLE 2000 II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu: 65 bệnh nhi chẩn đốn Bạch cầu cấp dịng lympho T Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ tháng 01/2011 đến 12/2021 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu - mô tả hàng loạt ca 339 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu hồ sơ bệnh án bệnh nhân có đặc điểm: 1) Bệnh nhi ≤ 16 tuổi chẩn đốn xác định bạch cầu cấp dịng lympho T 2) Bệnh chưa hóa trị liệu trước Đủ điều kiện điều trị phác đồ FRALLE 2000 theo phân nhóm nguy [3] III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học bệnh nhân trước điều trị Từ 01/2011 đến 06/2022 có 65 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu với tuổi trung bình 9,4±3,7 (0,4 - 15,6) Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị Đặc điểm Số lượng/ Tỉ lệ Tuổi lúc chẩn đốn • < 10 tuổi 33 (50,8%) • ≥ 10 tuổi 32 (49,2%) Giới tính • Nam 48 (26,2%) • Nữ 17 (73,8%) Bạch cầu lúc chẩn đốn • < 50 20 (30,8%) • ≥ 50 45 (69,2%) Nhạy corticoid • Có 40 (61,5%) • Khơng 25 (38,5%) Phân nhóm ETP • Khơng 45 (69,2%) • Có 20 (30,8%) 3.2 Kết sau điều trị 3.2.3 Thời gian sống cịn 3.2.1 Tỉ lệ lui bệnh sau cơng Nghiên cứu chúng tơi có thời gian Tỷ lệ lui bệnh hồn tồn sau cơng theo dõi trung vị 4,0 năm Chúng ghi 92,3% (60/65) Có n=3 bệnh nhân kháng trị nhận EFS-5 năm 31,3%, OS-5 năm sau công, n=2 bệnh nhân tử vong 35,9% Có 34 bệnh nhân tử vong cơng thời gian nghiên cứu n= 26 tử vong 3.2.2 Tồn lưu tế bào ác tính sau (76,5%) tái phát công Ảnh hưởng MRD lên thời gian sống Bằng phương pháp Flow cytometry, có cịn n=34 bệnh nhân (52,3%) có kiểu hình LAIPs PI-MRD dương tính cho thấy mối liên để theo dõi PI-MRD PI-MRD dương tính quan mạnh với OS EFS, EFS-5 năm hai chiếm 33,8% (n= 22), PI-MRD âm tính nhóm nhóm PI-MRD dương tính âm chiếm 18,5% (n=12) tính 10,2%, 74,1% (p = 0,005) Nhóm ETP có tỷ lệ PI-MRD dương tính OS-5 năm nhóm PI-MRD dương tính 80% (n=16) cao nhóm non- âm tính 12% 75% (p = 0,035) ETP 42,9% (n = 6), (p = 0,026) 340 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 Hình 1: Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống tồn (OS) sống khơng kiện (EFS) mẫu nghiên cứu Bảng 2: Các yếu tố khác ảnh hưởng lên sống n OS-5y log-rank P EFS-5y log-rank P Tuổi < 10 tuổi 33 32% 25% 0,738 0,653 ≥ 10 tuổi 32 39,2% 36,9% Giới Nam 48 38% 32,9% 0,88 0,41 Nữ 17 31,8% 22,3% BC lúc chẩn đoán < 50k/uL 20 30,5% 21,2% 0,643 0,623 ≥ 50k/uL 45 38% 35,6% Nhạy corticoid N8 Nhạy 40 44,6% 40,4% 0,262 0,077 Khơng nhạy 25 19,6% 18,9% Phân nhóm ETP Non - ETP 45 36,9% 33,7% 0,661 0,533 ETP 20 17,2% 18% 3.2.4 Tỷ lệ tái phát Tỷ lệ tái phát tích lũy sau 10 năm ghi nhận 57,1% Tỷ lệ tái phát chung 44,6 % (29/65) 100% tái phát sớm sớm sau có chẩn đốn ban đầu Xuất nhiều giai đoạn trì n= 10 (34,5%) 341 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Hình 1: Tỉ lệ tái phát theo vị trí Ảnh hưởng MRD lên tỉ lệ tái phát tăng bạch cầu cấp cứu gây tổn thương thận Trong 22 bệnh nhân PI-MRD dương cấp tiến triển cần phải chạy thận nhân tạo tính có n= 14 (66,7 %) tái phát, 12 bệnh nhân PI-MRD âm tính có n= IV BÀN LUẬN (25%) tái phát PI-MRD dương tính yếu tố Nhóm ETP chiếm 12-15% BCCDL-T có liên quan chặt chẽ làm tăng nguy tái nghiên cứu trước cho phát (p= 0.026) nhóm ETP thường mang lại kết cục xấu Ảnh hưởng phân nhóm ETP lên tỉ lệ điều trị với phác đồ cổ điển so với tái phát nhóm non-ETP [6] Tuy nhiên giá trị tiên Tỉ lệ tái phát phân nhóm ETP lượng nhóm bệnh cịn tranh cãi non-ETP 55% (11/20) 40% nghiên cứu Manabe cộng nghiên (18/45) (p = 0,291) cứu 91 bệnh nhân BCCDL-T cho kết 3.3 Biến chứng điều trị nhóm ETP có tỷ lệ EFS năm 40% so Biến chứng nhiễm trùng xuất với non ETP 70%, khác biệt giai đoạn điều trị, nhiều giai đoạn tỷ lệ OS [9] Nghiên cứu tác giả công, bật nhiễm trùng huyết chiếm Tembhare mối tương quan mạnh n = 20 (31%), nhiễm hô hấp n = 11 (17%) nhóm ETP với PI-MRD dương tính ETP cho Có n = bệnh nhân tử vong shock nhiễm kết cục EFS OS xấu đáng kể so với trùng, phần lớn giai đoạn trì Các tác non ETP [12] Tuy nhiên, việc sử dụng phân dụng ngoại ý khác tăng transaminase gan, tầng nguy dựa đáp ứng MRD hóa chủ yếu độ I-II, gặp hầu hết giai đoạn trị tăng cường chứng minh loại bỏ Hai trường hợp (3%) có biến chứng suy tim tiên lượng xấu ETP - ALL người lớn cấp – phù phổi cấp gây tử vong trong GRAALL-2003 trẻ em từ giai đoạn công Một trường hợp xuất kết nghiên cứu với cỡ mẫu huyết não (1,5%) tử vong giai đoạn lớn COG AALL0434 [5], củng cố Chúng ghi nhận n = UKALL2003 [7] cho thấy EFS OS trường hợp (1,5%) có hội chứng ly giải năm khơng có khác biệt có ý nghĩa nhóm ETP với nhóm BCCDL-T khơng 342 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 ETP Phân nhóm nguy ETP để đánh giá hiệu điều trị điểm nghiên cứu so với nghiên cứu trước thực nhóm đối tượng Ở bệnh nhân phân nhóm ETP, tỉ lệ BN có PI-MRD dương cao cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm non-ETP Kết hồn toàn tương đồng với báo cáo tác giả Tembhare Kimberly P [9], [5] MRD đánh giá Flow cytometry bệnh nhân có kiểu hình LAIPs Hầu hết nghiên cứu lớn COG-AALL0434, UKALL 2003, FRALLE đồng thuận ngưỡng 10-4 để đánh giá đáp ứng [5], [7], [12], PI-MRD > 10-4 cho tỷ lệ EFS OS 76.3%, 86.6% so với 93.8%, 89.0% nhóm PIMRD ≤ 10-4 (p=0.0001 p=0.0008) nghiên cứu COG-AALL0434 [5] Nguy tái phát tăng cao gấp 4.7 lần nhóm PI-MRD dương so với nhóm PI-MRD âm [5] Nghiên cứu cho kết phù hợp với nghiên cứu giới PI-MRD dương tính cho thấy mối liên quan mạnh với tỉ lệ EFS, OS thấp nhóm PI-MRD âm tính yếu tố có liên quan chặt chẽ làm tăng nguy tái phát (p = 0,026) Tỷ lệ lui bệnh 92,3% có thấp với kết nghiên cứu BCCDL trẻ em BTH tác giả Võ Thị Thanh Trúc (97,5%) [3] Huỳnh Thiện Ngôn (98%) [1] nhiên tương đồng nghiên cứu khác giới dân số BCCDL-T [5], [12] Tuy nhiên tỉ lệ cao so với kết nghiên cứu tác giả Nguyễn Thị Liên Anh trẻ BCCDL-T BTH [2] Biến chứng điều trị nhiều nhiễm trùng xuất giai đoạn phác đồ, ngun nhân gây trì hồn điều trị thường gặp Viêm phổi – shock nhiễm trùng gây tử vong giai đoạn trì chiếm tỉ lệ cao điểm khác biệt nghiên cứu so với nghiên cứu trước Suy tim cấp gây tử vong biến chứng nghiêm trọng thấy hai bệnh nhân điều trị giai đoạn công Chúng ghi nhận trường bạch nhân bạch cầu lúc nhập viện 424k/ul gây hội chứng ly giải nghiêm trọng phải lọc thận nhân tạo để cứu sống bệnh nhân Tăng men gan, rối loạn điện giải biến chứng thường gặp khác, phần lớn mức độ nhẹ độ I-II V KẾT LUẬN Kết nghiên cứu cho thấy phân nhóm nguy ETP với non-ETP góp phần tiên lượng kết PI-MRD, với PI-MRD tiên lượng tái phát, giúp định hướng chiến lược điều trị cho bệnh nhân Phác đồ FRALLE 2000 hiệu tỷ lệ đáp ứng bệnh nhiên tỷ lệ tái phát cao độc tính điều trị cịn nặng nề VI KIẾN NGHỊ Nghiên cứu đánh giá MRD sau công dựa định lượng tái xếp gen Ig/TCR bên cạnh kỹ thuật FC cho định hướng điều trị với thuốc nhắm trúng đích hiệu Phác đồ bổ sung Nelarabine, Methotrexate liều cao nhóm bệnh nhân BCCDL-T chẩn đốn nguy trung bình, cao nghiên cứu cho tỉ lệ RFS, EFS, OS thấp hơn, giảm độc tính phác đồ cổ điển Trong tương lai việc phát triển kỹ thuật MRD-Ig/TCR phác đồ đem lại hiệu điều trị cao giảm độc tính bệnh nhân nhi chẩn đoán BCCDL-T 343 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TÀI LIỆU THAM KHẢO Huỳnh Thiện Ngôn, Huỳnh Thiên Hạnh, Nguyễn Quốc Vụ Khanh (2019) "Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em phác đồ FRALLE 2000 10 năm" Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 23, pp tr.108 - 113 Nguyễn Thị Liên Anh (2013) "Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học đáp ứng với điều trị bệnh nhi bệnh bạch cầu cấp dịng lympho T" Tạp chí y học TP HCM 17 (5), 239-251 Võ Thị Thanh Trúc (2010) "Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp lympho trẻ em phác đồ FRALLE 2000" Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại Học Y Dược TP HCM A Petit et al (2018) "Oncogenetic mutations combined with MRD improve outcome prediction in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia" Blood, 131 (3), 289-300 Brent L, et al (2014) “T-Lymphoblastic Leukemia Shows Excellent Outcome, Lack of Significance of the Early Thymic Precursor Immunophenotype, and Validation of the Prognostic Value of End-Induction Minimal Residual Disease in Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0434” Blood 2014; 124 (21) F Bayon-Calderon, M L Toribio, S Gonzalez-Garcia (2020) "Facts and Challenges in Immunotherapy for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia" Int J Mol Sci, 21 (20) 344 Katharine Patrick, (2014) “Outcome for children and young people with Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia treated on a contemporary protocol, UKALL 2003:, BJH, 166,(3) M W Lato, A Przysucha, S Grosman, J Zawitkowska, M Lejman (2021) "The New Therapeutic Strategies in Pediatric TCell Acute Lymphoblastic Leukemia" Int J Mol Sci, 22 (9) Manabe A, Ohara A, et al (2018) “Significance of the Complete Clearance of Peripheral Blasts After Days of Prednisolone Treatment in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: The Tokyo Children’s Cancer Study Group Study L9915” Haematologica ,93 10 Schrappe M, et al (2011) “Late MRD Response Determines Relapse Risk Overall and in Subsets of Childhood T-Cell ALL: Results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 Study” Blood 118:2077 11 Sin, C F., & Man, P M (2021) “Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Diagnosis, Updates in Molecular Pathogenesis, Management, and Novel Therapies” Frontiers in oncology, 11, 750789 12 Tembhare, P R., Narula, et al (2020) “Post-induction Measurable Residual Disease Using Multicolor Flow Cytometry Is Strongly Predictive of Inferior Clinical Outcome in the Real-Life Management of Childhood T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Study of 256 Patients” Frontiers in oncology, 10, 577  ... ETP [13] T? ??i Vi? ?t Nam BV Truyền máu huy? ?t học (BTH), có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị riêng cho nhóm bệnh Chính vậy, thực nghiên cứu với trọng t? ?m đánh giá hiệu điều trị BCCDL -T trẻ em theo. .. KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUY? ?T HỌC - TRUYỀN MÁU T? ?I LIỆU THAM KHẢO Huỳnh Thiện Ngôn, Huỳnh Thiên Hạnh, Nguy? ??n Quốc Vụ Khanh (2019) "Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em phác đồ. .. lympho T" T? ??p chí y học TP HCM 17 (5), 239-251 Võ Thị Thanh Trúc (2010) "Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp lympho trẻ em phác đồ FRALLE 2000" Luận văn t? ? ?t nghiệp bác sĩ nội trú, Đại Học Y