Một số lưu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX1, COX2, Coxibs) doc

một số lu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX 1 , COX 2 , Coxibs) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền Bộ môn Dợc lý, Trờng Đại học Y Hà Nội Nhóm thuốc chống viêm không steroid (Non - Steroidal - Anti - Inflammatory Drugs; NSAID) nằm trong các loại thuốc phổ biến nhất, dùng chống viêm, hạ sốt, giảm đau. Nhiều NSAID dùng không cần kê đơn (OTC). Theo nghiên cứu trong các năm 1970 - 1980, có 40% số bệnh nhân dùng NSAID đã gặp những biến chứng đờng tiêu hoá, thờng là đau bụng trên, khó tiêu; 29% ngời dùng NSAID bị ợ nóng, khó tiêu, dạ dày ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc. Nhiều thống kê dịch tễ học khác cho thấy mỗi năm trên thế giới có khoảng hơn 20.000 ngời tử vong có liên quan đến độc tính của NSAID trên ống tiêu hoá. Kể từ khi bắt đầu dùng NSAID, gần nửa triệu ngời tử vong do độc tính này. Những phát hiện từ cuối thế kỷ 20 về hai dạng enzym Cycloxygenase (COX), về thuốc ức chế chọn lọc COX 2 đã giúp ích đáng kể cho điều trị, tác dụng ngoại ý trên ống tiêu hoá ít hơn các NSAID kinh điển. I. Vài nét về lịch sử Năm 1976, Mc. Laghan dùng salicin và acid salicylic chữa thấp khớp. Salicin là glycosid vỏ cây liễu, cây bạch dơng, khi thuỷ phân sẽ cho saligenin (là rợu salicylic). Trớc đây hơn 100 năm, Felix Hoffman đã tổng hợp salicylat điều trị thấp khớp. Aspirin (acid acetylsalicylic) đợc tìm ra năm 1899. saligenin Đáng chú ý là thời điểm năm 1982, khi Bergtrửm, Samuelson và J. Vane đợc giải thởng Nobel nhờ các công trình "Khám phá mới về prostaglandin và các chất sinh học có liên quan". Vane (1971) đã chứng minh các chất "giống aspirin" (aspirin-like) ức chế đợc cyclooxygenase (COX) nên kìm hãm sự sinh tổng hợp các ProstaGlandin (PG). Vane đề xuất là "sự ức chế COX chính là cơ chế tác dụng và cũng là cơ chế gây độc của "thuốc giống aspirin" (xin đọc sơ đồ dới đây) Nhng lúc đó rất khó chứng minh là tác dụng không mong muốn lại dao động rất lớn tuỳ từng loịa NSAID, thí dụ ibuprofen và ketoprofen đều chống viêm gần nh nhau, tác động trên cùng enzym, nhng ibuprofen lại 'lành tính" với dạ dày hơn ketoprofen nhiều! Chỉ cho đến1991, khi phân loại đợc hai "dới lớp" của enzym COX là COX 1 và COX 2 thì mọi việc mới sáng tỏ: COX 1 bảo vệ dạ dày, còn COX 2 kéo theo phản ứng viêm. Suy luận ngợc lại thì: NSAID nào ức chế COX 2 sẽ chống đợc viêm! Thông thờng, NSAID ức chế đợc cả COX 1 và COX 2 . * GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền, nguyên Trởng Bộ môn Dợc lý, Trờng Đại học Y Hà Nội 111 (-) Glucocorticoid phospholipid acid arachidonic lipooxygenase cyclooxygenase PG endoperoxyd Leucotrien PG thromboxan NSAID Theo sơ đồ trên, mọi loại PG đều đợc tổng hợp từ acid arachidonic qua xúc tác của COX. Năm 1979, tìm thêm đợc enzym lipooxygenase làm xúc tác cho chuyển từ acid arachidonic sang leucotrien, là chất gây co thắt mạnh phế quản gây hen. II. Vai trò của PG PG gây viêm, sốt, gây đau: vì NSAID ức chế tạo PG, nên có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm. Ngợc lại, về mặt tích cực, thì PG bảo vệ chống sự kích ứng niêm mạc dạ dày. III. Chức năng của COX 1 và COX 2 Trớc năm 1989, chỉ tìm thấy một dạng của COX do Miyamoto phân lập (1976). Năm 1989, tìm ra COX 2 (Simmons và cộng sự 1989). Sau đó 3 năm, đã phân ra hai đồng dạng là COX 1 và COX 2 COX 1 là "enzym cấu tạo" (constitutive enzyme) có mặt thờng xuyên ở nhiều loại tế bào, giúp tổng hợp các PG có nhiệm vụ "bảo vệ, bảo tồn nội môi" nh bảo vệ niêm mạc dạ dày, làm kết dính tiểu cầu, giữ vững chức năng thận nên gọi COX 1 là enzym "canh cửa, giữ nhà" (house - keeping enzyme) COX 2 đợc ghi mã bởi gene khác với COX 1 , tuy vậy vẫn là nhị phân đồng dạng, phân tử lợng giống nhau. COX 2 lúc bình thờng có hoạt tính rất thấp trong tế bào, nhng khi đợc gây cảm ứng (induced enzyme) sẽ đợc tăng sinh nếu gặp phản ứng viêm. Kích thích viêm làm tăng sinh COX 2 ở bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, màng hoạt dịch, mô sụn gây tăng viêm. NSAID nào ức chế mạnh COX 2 sẽ chống viêm mạnh. NSAID nào ức chế mạnh COX 1 sẽ loại trừ các PG có ích ở niêm mạc dạ dày, hậu quả là gây viêm, loét, thủng, chảy máu dạ dày, nhng cũng lại làm giảm tổng hợp thromboxan A 2 ở tiểu cầu (xin đọc sơ đồ) nên có lợi ích là chống kết dính tiểu cầu, chống huyết khối, ví dụ với aspirin. IV. Cấu trúc của COX và cách gắn của NSAID Vị trí tác động của COX có hình túi (găng tay). Acid arachidonic là cơ chất, gắn vào COX để tổng hợp prostaglandin (PG). Còn NSAID là các thuốc đối kháng tranh chấp với acid arachidonic ở enzym COX để cản trở tổng hợp PG (xin đọc sơ đồ). Thí dụ aspirin bịt chặt kênh COX bằng cách acetyl hoá không hồi phục Serin 530 ở COX 1 và Serin 516 ở COX 2 từ đó chặn lối vào kênh COX, đẩy cơ chất acid arachidonic ra ngoài kênh, rút cuộc PG không tổng hợp đợc. Cấu trúc tinh thể của COX 1 và COX 2 rất giống nhau, tuy vậy vị trí gắn với acid arachidonic có khác nhau chút ít: - Kênh COX 2 rộng hơn kênh COX 1 , giúp điều tiết các phân tử lớn hơn qua đợc kênh. - COX 2 có thêm một túi ở bên trong "găng tay" giúp COX 2 có vị trí hoạt hoá rộng hơn. 112 - COX 2 "mềm dẻo" hơn COX 1 , có thể căng phồng ra để tóm bắt các thuốc NSAID có phân tử lợng lớn hơn. V. Phân loại NSAID theo khả năng ức chế COX Nhóm 1 - ức chế u tiên COX 1 , hay dùng chống kết dính tiểu cầu, nh uống aspirin liều thấp (75 - 100mg/ngày). Vì aspirin ức chế mạnh COX 1 độc với dạ dày, nên nay rất ít dùng liều cao để hạ sốt, giảm đau, chống viêm; khuynh hớng là không sắp xếp aspirin vào nhóm NSAID nữa. Nhóm 2: ức chế COX không chọn lọc, ví dụ các NSAID kinh điển. Nhóm 3: ức chế chọn lọc COX 2 , meloxicam, etodolac, nimesulide. Nhóm 4: ức chế đặc hiệu COX 2 , các coxib (rofecoxib, celecoxib) * Cụm từ "NSAID tiết kiệm dạ dày" (stomach sparing NSAIDs) dùng để chỉ nimesulide và đặc biệt là nhóm coxib (rofecoxib, celecoxib) có độ an toàn với ống tiêu hoá cao hơn các NSAID kinh điển. VI. Thuốc ức chế COX 2 vẫn là con dao hai lỡi Australia thông báo từ 10/1999 đến 10/2000 đã nhận đợc 919 báo cáo phản ứng có hại (ADR) nhẹ của celecoxib ở ống tiêu hóa (nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu), nhng ít có phản ứng nghiêm trọng ở ống tiêu hoá trên (31 trờng hợp) và ống tiêu hoá dới (28 trờng hợp). Nhận định là dùng celecoxib là phù hợp khi so với các NSAID thông thờng. Tuy vậy, celecoxib vẫn gây ra ở một số ít ngời phản ứng loét và chảy máu ống tiêu hoá. Với rofecoxib cũng vậy: nghiên cứu VIGOR cho thấy refecoxib vẫn còn có nguy cơ độc với dạ dày - tá tràng. Cần chống chỉ định thuốc ức chế COX 2 ở ngời loét dạ dày - tá tràng đang tiến triển. Các coxib còn có khi gây tai biến tim mạch (làm tăng huyết áp, rối loạn tần số tim và nhịp tim, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim, hiện tợng mạch não và huyết khối tắc mạch, phù), nên chống chỉ định trên ngời suy tim nặng, thận trọng với ngời có tiền sử suy tim, rối loạn chức năng thất trái, tăng huyết áp, ứ nớc. Lời khuyên ngời bệnh là khi thấy triệu chứng độc tiêu hoá (đau dạ dày, phân có máu), ứ dịch, phù, thở ngắn, yếu mệt, tăng thể trọng, đau ngực khi dùng coxib, thì cần báo ngay với thầy thuốc. Với ngời có tiền sử tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ, ứ dịch, cần đợc thầy thuốc khám nghiệm, suy xét kỹ trớc khi cho dùng coxib. Thuỵ Điển cũng nhận định các coxib có dáng dấp các nguy cơ tơng tự những NSAID khác (tuy rằng có khi nhẹ hơn, nh ở ống tiêu hoá), nên dùng thận trọng ở đối tợng đặc biệt (nh tuổi cao, cơ địa dị ứng), với biểu hiện tác dụng ngoại ý gần giống nhau (nh ứ nớc, tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thận). Vì vậy có nên xếp chung mọi NSAID có tác dụng ngoại ý thấp trên ống tiêu hoá thuộc cùng loại "ức chế có chọn lọc COX 2 " không? Nhiều thuật ngữ khác còn đang đợc dùng phổ biến, có khi quá mức, nh "ức chế đặc hiệu", "chọn lọc cao", "u thế" cần hủy bỏ, không dùng, vì tính khoa học của những thuật ngữ đó cha cao. Kể cả việc dùng thuật ngữ "coxib" cũng làm một số ngời hiểu lầm. Theo quy ớc của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), "coxib" chỉ để nêu một nhóm thuốc trong gia đình các NSAID cũng nh nhóm indol, salicylat, pyrrol, oxicam. "Coxib" không phải để nêu một tính u việt nào về tác dụng dợc lý, về sự dung nạp, về cơ chế trên COX 2 . Nên chăng cần gọi một số thuốc ức chế mạnh COX 2 và ức chế yếu COX 1 là "thuốc có tác dụng hạn chế trên COX 1 " (COX 1 - sparing drugs). Nhng tiếc thay, đến nay đề nghị này đã quá muộn!. tài liệu tham khảo 1. Vane, J.R và cộng sự: The Lancet, Vol 356: 21/10/2002, trang 1373 - 1374 2. WHO Pharmaceuticals Newsletter: No 3 (2002) 3. Reactions Weekly: 2002 4. Vane, J.R và cộng sự: COX 2 Inhibition & Arthritis; Sciences Press (London) 1999 . 113 . một số lu ý về COX1, COX2, Coxib (Some remarks about COX 1 , COX 2 , Coxibs) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền Bộ môn Dợc lý, Trờng Đại học Y Hà Nội Nhóm thuốc. salicylat, pyrrol, oxicam. " ;Coxib& quot; không phải để nêu một tính u việt nào về tác dụng dợc lý, về sự dung nạp, về cơ chế trên COX 2 . Nên chăng cần gọi một số thuốc ức chế mạnh COX 2 . COX 2 , các coxib (rofecoxib, celecoxib) * Cụm từ "NSAID tiết kiệm dạ dày" (stomach sparing NSAIDs) dùng để chỉ nimesulide và đặc biệt là nhóm coxib (rofecoxib, celecoxib) có độ