EI9141531 VIỆT NAM 072018 Chứng nhận của phòng vật chất Chứng nhận sự phù hợp Số R1 CEP 2009 054 Rev 01 1 Tên vật chất 2 TELMISARTAN 3 Tên chủ sở hữu giấy chứng nhận 4 MALGRAT PHARMA CHEMICALS S L U.CHỨNG NHẬN NÀY THAY THẾ CHO CHỨNG NHẬN TRƯỚC ĐÂY R1CEP 2009054REV 00 Sau khi kiểm tra thông tin cung cấp về phương thức sản xuất và quá trình tiếp theo (bao gồm cả thanh lọc) cho vậ chất tại địa điểm sản xuất ghi trong phụ lục, chúng tôi xác nhận rằng chất lượng của vật chất được kiểm soát phù hợp theo phiên bản hiện tại của tài liệu chuyên ngành về TELMISARTAN số 2154 của Dược điển châu Âu, phiên bản hiện tại bao gồm cả phần bổ sung bởi các thử nghiệm đề cập dưới đây, dựa trên quy trình phân tích ghi trong phụ lục.
EI9141531 VIỆT NAM 07/2018 Chứng nhận phòng vật chất Chứng nhận phù hợp Số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Tên vật chất: TELMISARTAN Tên chủ sở hữu giấy chứng nhận MALGRAT PHARMA CHEMICALS S.L.U Cami de la Pomereda, 13 Tây Ban Nha-08380 Malgrat De Mar, Barcelona Địa điểm sản xuất XEM PHỤ LỤC 10 11 12 13 14 15 16 CHỨNG NHẬN NÀY THAY THẾ CHO CHỨNG NHẬN TRƯỚC ĐÂY R1-CEP 2009-054-REV 00 Sau kiểm tra thông tin cung cấp phương thức sản xuất trình (bao gồm lọc) cho vậ chất địa điểm sản xuất ghi phụ lục, xác nhận chất lượng vật chất kiểm soát phù hợp theo phiên tài liệu chuyên ngành TELMISARTAN số 2154 Dược điển châu Âu, phiên bao gồm phần bổ sung thử nghiệm đề cập đây, dựa quy trình phân tích ghi phụ lục 17 18 19 Thử nghiệm tồn dư dung môi từ sắc ký khí N,N-Dimethylacetamide khơng lớn 1000 ppm Ethylene glycol không lớn 620 ppm 20 21 Thử nghiệm tồn dư dung môi từ sắc ký lỏng Axit formic Không lớn 1000 ppm 22 23 24 Trong bước cuối tổng hợp ethyl acetate nước sử dụng dung môi, thành phần tồn dư bị giới hạn thử nghiệm bay sấy khô tài liệu chuyên ngành, với giới hạn không 0,5% 25 26 Giai đoạn thử nghiệm lại vật chất 60 tháng bảo quản túi polyethylene hai lớp, đặt thùng giấy tròn 27 28 Chủ sỡ hữu chứng nhận tuyên bố không sử dụng vật liệu có nguồn gốc từ người động vật trình sản xuất vật liệu 29 30 Liều lượng nộp cần phải cập nhật sau có thay đổi đáng kể chất lượng, độ an toàn hiệu vật chất 31 Nhà sản xuất thực theo Thực hành Sản xuất tốt tương ứng với liều lượng (Phụ lục 2) (Phụ lục 3) (Phụ lục 4) 32 nộp 33 Việc không tuân thủ điều khoản làm hiệu lực chứng nhận 34 35 36 Chứng nhận gia hạn từ ngày 19 tháng 01 năm 2016 theo điều khoản Nghị AP-CSP (07) 1, Chỉ thị 2001/83/EC Chỉ thị 2001/82/EC sửa đổi sau đó, hướng dẫn liên quan 37 38 39 40 Chứng nhận có bốn phụ lục, phụ lục có trang, phụ lục có trang, phụ lục có trang Chứng nhận có dịng Strasbourg, ngày 05 tháng 07 năm 2018 Đại diện cho Giám đốc EDQM (đã ký) TUYÊN BỐ TRUY CẬP (được điền chủ sở hữu chứng nhận giới hạn trách nhiệm họ) MALGRAT PHARMA CHEMICALS S.L.U, chủ sở hữu chứng nhận phù hợp R1-CEP 2009-054-Rev 01 cho Telmisartan Sau ủy quyền cho Boehringer Ingelhein International GmbH công ty liên kết (tên công ty dược phẩm) Để sử dụng chứng nhận phù hợp nêu việc hỗ trợ đăng ký cho Ủy quyền Marketing: (tên sản phẩm số hiệu marketing, có) Đối với đăng ký Chủ sở hữu chứng nhận khơng có thay đổi đáng kể việc vận hành mô tả tài liệu CEP lập từ cấp phiên chứng nhận Ngày chữ ký (của chủ sở hữu CEP) Ngày 12 tháng 11 năm 2018 Ricard Munne/Giám đốc đảm bảo chất lượng (đã ký) EI9141530 VIỆT NAM 07/2018 Chứng nhận phòng vật chất Phụ lục 1: Địa điểm sản xuất cho R1-CEP 2009-054-Rev 01 Sản xuất Telmisartan MALGRAT PHARMA CHEMICALS S.L.U Cami de la Pomereda, 13 Tây Ban Nha -08380 Malgrat De Mar, Barcelona EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 1/1 Quy trình phân tích Số tài liệu: q00227683-01 ID tài liệu: AP-8468 1.0 Hiệu lực từ: 17 tháng 07 năm 2013 Tồn dư dung mơi Sắc ký khí Thơng tin tuyệt mật độc quyền THUỐC THỬ: Tert-bulyl methyl ether SupraSolv Khối lượng riêng 20oC: 0,74kg/l Ethyl acetate, Uvasol Khối lượng riêng 20oC: 0,90kg/l N,N-dimethylacetamide 99% (DMA) Khối lượng riêng 20oC: 0,94kg/l N-methyl-2-pyrrolidone ≥ 99,8% Các loại thuốc thử tương đương sử dụng, N-methyl-2-pyrrolidone không bền điều kiện bảo quản DUNG DỊCH TRỐNG: Đối với lọ tiêm 22 ml, pipet 2,00 ml N-methyi-2-pyrrolidone vào lọ đóng lại nắp uốn phủ Teflon DUNG DỊCH TIÊU CHUẨN: Hòa tan 25 mg = 33,8 µl tert-butyl methyl ether 25 mg = 27,8 µl ethyl acetate 25 mg= 26,6 µl DMA N-methyl-2-pyrrolidone để tạo 50,00 ml Pha loãng 10,00 ml dung dịch thành 50,00ml N-methyl-2-pyrrolidone; Chuẩn bị hai dung dịch tiêu chuẩn (dung dịch tiêu chuẩn dung dịch tiêu chuẩn 2) DUNG DỊCH BỔ SUNG TIÊU CHUẨN: Cân 200 mg (± 1,0 mg) mẫu thử vào lọ tiêm 22 ml, thêm 2,00 ml dung dịch tiêu chuẩn / dung dịch tiêu chuẩn kẹp với nắp uốn phủ Teflon Chuẩn bị ba dung dịch bổ sung tiêu chuẩn từ dung dịch tiêu chuẩn ba từ dung dịch chuẩn (tương đương 1000 ppm tert-butyl methyl ether, 1000 ppm ethyl acctate 1000 ppm DMA) DUNG DỊCH PHÙ HỢP HỆ THỐNG 1: Pha loãng 2,00 ml dung dịch chuẩn thành 10,00ml N-mcthyl-2-pynolidone Đối với lọ tiêm 22 ml, pipet 2,00ml dung dịch phù hợp hệ thống cho vào lọ đóng với nắp uốn phủ Teflon (R1 DMA) EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 1/5 DUNG DỊCH PHÙ HỢP HỆ THỐNG 2: Dùng pipet lấy 2,00 ml dung dịch tiêu chuẩn vào lọ tiêm 22-ml đóng với nắp uốn phủ Teflon Chuẩn bị hai lọ, lọ chứa 2,00ml, dung dịch phù hợp hệ thống DUNG DỊCH THỬ NGHIỆM: Cân 200 mg (± 1,0 mg) mẫu thử vào lọ tiêm 22 ml, thêm 2,00 ml N-methyl-2-pyrrolidone đóng nắp uốn phủ Teflon Chuẩn bị bốn dung dịch thử nghiệm ĐIỀU KIỆN SẮC KÝ KHÍ Thiết bị ví dụ HP 6890 Đầu dị đầu dị ion hóa lửa Cột cột mao quản thạch anh Loại (6%) cyanopropylphenyl- (94%) Dimethylsiloxane copolymer ví dụ DB 624 Chiều dài 60 m Đường kính 0,32 mm Chiều dày film 1,8 µm Nhiệt độ lò cột Thời gian ổn định phút 40oC Nhiệt độ lần 40oC Thời gian giữ lần phút Đoạn nối nhiệt độ lần 10 oC/phút Nhiệt độ lần 230 oC Thời gian giữ lần phút Thời gian chạy 29 phút Bơm tiêm 250oC Chia tỷ lệ 1:10 Giấy lót mm ID (ví dụ AT 5181-8818) Đầu dị 250oC Khí khí mang Heli 3,5ml/phút (dịng ổn định) khí tạo Heli khoảng 35ml/phút (dịng ổn định) khí nhiên liệu Hydro khoảng 35-40ml/phút khơng khí khoảng 350-400ml/phút tỷ lệ hydro:khơng khí 1:10 Máy lấy mẫu khoảng trống ví dụ Agilent 7694 Nhiệt độ lò 100oC Vòng lặp 210oC o Dây chuyển 220 C Nguyên lý bơm EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 2/5 vịng mẫu Áp suất khí mang Áp suất lọ Thời gian chu kỳ GC 1,0ml 1,6 bar 1,2 bar 40 phút Thời gian cân lọ Thời gian áp suất hóa Thời gian điền vịng lặp Thời gian cân vòng lặp Thời gian tiêm Lắc mẫu 30 phút 0,2 phút 0,2 phút 0,02 phút 1,00 phút bật (cài đặt 1) Cài đặt thiết bị (hướng dẫn) sử dụng chuyển đổi A/D: Điện kế Dải 2o (nhấn 0) Không yêu cầu lắc mẫu mẫu hịa tan hồn tồn trước phân tích Nhiệt độ lị dịng khí mang khác để đảm bảo phù hợp hệ thống KẾT QUẢ: Bảng Thứ tự bơm dung dịch Dung dịch trống Số lần bơm ≥1 Dung dịch phù hợp hệ thống 1 Dung dịch phù hợp hệ thống Dung dịch bổ sung tiêu chuẩn Dung dịch thử nghiệm Dung dịch thử nghiệm khác Dung dịch phù hợp hệ thống 4 cho dung dịch (tùy chọn) Ghi Đỉnh độ tinh khiết hệ thống Dung dịch phù hợp hệ thống: báo cáo cấp độ DMA Dung dịch phù hợp hệ thống: tính chọn lọc, hình dạng đỉnh Tính tốn (tiêu chuẩn): hệ số biến đổi Dung dịch phù hợp hệ thống: tính chọn lọc, hình dạng đỉnh PHÙ HỢP HỆ THỐNG: Bảng Đặc tính Độ xác Tính tốn Chỉ tiêu nghiệm thu Hệ số biến đổi1), xác định với tham chiếu CV ≤ 5% khu vực đỉnh tert-butyl methyl ether ethyl acetate Hệ số biến đổi1), xác định với tham chiếu CV ≤ 10% khu vực đỉnh DMA EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 3/5 Cấp độ báo cáo Tích phân đình DMA Tính chọn lọc Độ phân giải2) tert-butyl methyl ether ethyl acetate Hệ số kéo đuôi3) tert-butyl methyl ether, ethyl acetate DMA Hình dạng đỉnh Đình DMA khơng thể tích phân R tert-butyl methyl ether / ethyl acetate ≥ 1,5 0,8 ≤ T ≤ 2,5 1): trung bình lần bơm 2): tính tốn theo USP 3): hệ số kéo 5% chiều cao đỉnh, tính tốn theo USP Thời gian lưu khơng xác: tert-butyl methyl ether ethyl acetate DMA Sản phẩm phản ứng khoảng 7,7 phút khoảng 9,5 phút khoảng 16,9 phút khoảng 2,7 phút (không ảnh hưởng đến phân tích) QUY TRÌNH: Bơm thể tích khí hóa từ dung dịch tiêu chuẩn dung dịch thử nghiệm ĐÁNH GIÁ: Thực tích phân đánh giá sử dụng hệ thống liệu phịng thí nghiệm thích hợp TÍNH TỐN: ppm tert-butyl methyl ether ¿ IUTx x 1000 IUS−IUT ppm ethyl acetate ¿ IUTx x 1000 IUS−IUT ppm DMA EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 4/5 ¿ IUTx x 1000 IUS−IUT IUS = trung bình đơn vị tích phân đạt với dung dịch bổ sung tiêu chuẩn IUT1 = trung bình đơn vị tích phân đạt với dung dịch thử nghiệm IUTx = trung bình đơn vị tích phân đạt với dung dịch thử nghiệm Đối với đỉnh không xác định, tính đến đỉnh có diện tích lớn số đơn vị tích phân DMA dung dịch phù hợp hệ thống Nếu dung mơi tồn dư có dung dịch trống, khu vực đỉnh dung mơi tồn dư pha với dung dịch thử nghiệm dung dịch tiêu chuẩn hiệu chỉnh theo khu vực đỉnh trung bình dung môi tồn dư dung dịch trống (Khu vực đỉnh trung bình dung mơi tồn dư dung dịch trống trừ vào khu vực đỉnh trung bình dung mơi tồn dư thu dung dịch thử nghiệm dung dịch bổ sung tiêu chuẩn.) EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 5/5 Quy trình phân tích Số tài liệu: q00227685-01 ID tài liệu: AP-8479 3.0 Hiệu lực từ: 18 tháng 03 năm 2014 Xác định Ethylen Glycol Sắc ký khí Thơng tin tuyệt mật độc quyền THUỐC THỬ: Ethylene glycol > 99,5% Khối lượng riêng 20oC: 1,11kg/l N-methyl-2-pyrrolidone > 99,8% Khối lượng riêng 20oC: 1,03kg/l N,N-dimethylformamide (DMF) SupraSolv Các loại thuốc thử tương đương sử dụng DUNG DỊCH TRỐNG: DMF DUNG DỊCH TIÊU CHUẨN: Hịa tan 62 mg = 55,9 µl ethylen glycol DMF để tạo 100,0 ml Pha lỗng 100 µl dung dịch thành 10,00ml với DMF (tương đương 620 ppm ethylen glycol) Chuẩn bị hai dung dịch tiêu chuẩn (dung dịch tiêu chuẩn dung dịch tiêu chuẩn 2) DUNG DỊCH PHÙ HỢP HỆ THỐNG 1: Hồ tan 50 mg = 45,0 µl ethylene glycol DMF để tạo 100,0 ml Pha lỗng 20 µl dung dịch thành 10,00 ml với DMF (tương đương 100ppm ethylene glycol) DUNG DỊCH PHÙ HỢP HỆ THỐNG 2: Hịa tan 62 mg = 55,9 µl ethylene glycol 57,6 mg = 55,9 µl N-Methyl-2-pyrrolidone DMF để tạo 100,0 ml Pha lỗng 100 µl dung dịch thành 10,00 ml DMF DUNG DỊCH THỬ NGHIỆM: Hòa tan 100mg (± 0,5 mg) mẫu thử nghiệm DMF để tạo 10,00 ml Chuẩn bị hai dung dịch thử nghiệm EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 1/4 ĐIỀU KIỆN SẮC KÝ KHÍ Thiết bị ví dụ AT 6890 Đầu dị đầu dị ion hóa lửa Cột cột mao quản thạch anh Polyethylene glycol Ví dụ Stabilwax Chiều dài Đường kính Chiều dày film Thời gian ổn định Nhiệt độ lần Thời gian giữ lần Đoạn nối nhiệt độ lần Nhiệt độ lần Thời gian giữ lần Đoạn nối nhiệt độ lần Nhiệt độ lần Thời gian giữ lần 30 m 0,32 mm 0,5 µm Nhiệt độ lị cột phút 100oC 100oC phút oC/phút 140 oC phút 20 oC/phút 200 oC phút Thời gian chạy 18 phút Bơm tiêm 225 oC Nguyên lý bơm Chia (chia giấy lót, ví dụ AT số 5183-4647) Chia tỷ lệ 1:5 Thể tích bơm 2,0 µl Đầu dị 250oC Khí khí mang Heli 3,1ml/phút (dịng ổn định) khí tạo Heli khoảng 35ml/phút (cột + tạo = ổn định) khí nhiên liệu Hydro khoảng 35-40ml/phút khơng khí khoảng 350-400ml/phút tỷ lệ hydro:khơng khí 1:10 Cài đặt thiết bị (hướng dẫn) sử dụng chuyển đổi A/D: Điện kế Dải 2o (nhấn 0) Nhiệt độ lị dịng khí mang khác để đảm bảo phù hợp hệ thống EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 2/4 KẾT QUẢ: Bảng Thứ tự bơm dung dịch Dung dịch trống Dung dịch phù hợp hệ thống Số lần bơm ≥1 Dung dịch phù hợp hệ thống Dung dịch tiêu chuẩn Dung dịch thử nghiệm 1/ mẫu Dung dịch thử nghiệm 2/ mẫu Mỗi mẫu sau (bơm/dung dịch thử nghiệm) Dung dịch phù hợp hệ thống 2 2 (tùy chọn) Ghi Đỉnh độ tinh khiết hệ thống Dung dịch phù hợp hệ thống: báo cáo cấp độ ethylene glycol Dung dịch phù hợp hệ thống: tính chọn lọc, hình dạng đỉnh Tính tốn (tiêu chuẩn): hệ số biến đổi Dung dịch phù hợp hệ thống: tính chọn lọc, hình dạng đỉnh PHÙ HỢP HỆ THỐNG: Bảng Đặc tính Độ xác Giới hạn định lượng Tính chọn lọc Hình dạng đỉnh Tính tốn Chỉ tiêu nghiệm thu Hệ số biến đổi ), xác định với tham chiếu CV ≤ 5% khu vực đỉnh ethylen glycol Tích phân đỉnh ethylene glycol Đỉnh ethylene glycol khơng tích phân Độ phân giải ) ethylene glycol / R ethylene glycol / N-methyl-2-pyrrolidone ≥ N-methyl-2-pyrrolidone 1,5 Hệ số kéo đuôi ) ethylene glycol 0,8 ≤ T ≤ 2,5 1): trung bình lần bơm 2): tính tốn theo USP 3): hệ số kéo 5% chiều cao đỉnh, tính tốn theo USP Thời gian lưu khơng xác: Ethylene glycol N-methyl-2-pyrrolidone Đánh giá EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 3/4 khoảng 5,2 phút khoảng 6,0 phút Thực tích phân đánh giá phương pháp tiêu chuẩn bên sử dụng hệ thống liệu phịng thí nghiệm thích hợp TÍNH TỐN: ppm ethylene glycol ¿ IUT x 62 IUS IUS = trung bình đơn vị tích phân đạt với dung dịch tiêu chuẩn IUT = trung bình đơn vị tích phân đạt với dung dịch thử nghiệm Nếu ethylen glycol diện dung dịch trống, khu vực đỉnh ethylene glycol đạt pha với dung dịch thử nghiệm dung dịch tiêu chuẩn hiệu chỉnh theo khu vực đỉnh trung bình ethylene glycol dung dịch trống (Khu vực đỉnh trung bình ethylene glycol dung dịch trống trừ vào khu vực đỉnh trung bình ethylene glycol thu dung dịch thử nghiệm dung dịch tiêu chuẩn.) EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 4/4 Quy trình phân tích Xác định dung mơi tồn dư: Axit forrmic Sắc ký lỏng Số tài liệu: q00227692-01 ID tài liệu: AP-8582 2.0 Hiệu lực từ: 29 tháng 09 năm 2014 Thông tin tuyệt mật độc quyền THUỐC THỬ VÀ VẬT LIỆU: Axit photphoric, mol/l Hòa tan 115g axit photphoric, 85% vào 1000ml nước Nước, cấp HPLC Dung dịch Natri Hydroxit, mol/l Methanol, LiChrosolv Ống chân không SPE: Supelco Visiprep, model 12-nhánh Cartridge SPE: ENVI-18, 500mg, 3ml (Supelco) DUNG DỊCH TRỐNG: Nước DUNG DỊCH PHÙ HỢP HỆ THỐNG Pha loãng 100mg axit formic tham chiếu vật chất 100mg axit acetic tham chiếu vật chất vào nước để tạo 100,0 ml Pha loãng 1,00 ml dung dịch với nước để tạo 100,0 ml (1000 ppm axit formic 1000 ppm axit acetic) DUNG DỊCH GIỚI HẠN (ĐỂ KIỂM TRA GIỚI HẠN ĐỊNH LƯỢNG (500 PPM)) Hòa tan 5,00 ml dung dịch phù hợp hệ thống với nước để tạo 10,00 ml DUNG DỊCH TIÊU CHUẨN: Hòa tan 100 mg axit formic tham chiếu vật chất, cân xác, vào nước để tạo 100,0 ml Pha loãng 5,00 ml dung dịch với nước để tạo 50,00 ml Chuẩn bị ba dung dịch EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 1/4 Chuẩn bị dung dịch tiêu chuẩn dung dịch phù hợp hệ thống cách lấy khoảng 80ml nước vào bình định mức, cân bình có nút nhám, thêm axit formic/axit acetic sau cân lại bình có nút nhám Cartridge SPE khơng sử dụng để chuẩn bị dung dịch trống, dung dịch phù hợp hệ thống, dung dịch giới hạn dung dịch tiêu chuẩn DUNG DỊCH THỬ NGHIỆM Hòa tan khoảng 500 mg mẫu thử nghiệm, cân xác, 15,0 ml nước 2,0 ml dung dịch natri hydroxit, mol/l bồn siêu âm Sau pha lỗng 50,00 ml với nước Chuẩn bị lượng dung dịch Thực dung dịch thử nghiệm sử dụng cartridge SPE riêng biệt CHUẨN BỊ MẪU SỬ DỤNG CHIẾT XUẤT PHA RẮN (SPE) CARTRIDGE Để đảm bảo SPE cartridge không bị khô điều kiện ứng dụng dung dịch thử nghiệm, 1mm dung dịch điều kiện cuối thêm vào nên giữ nguyên đầu frit Nếu cartridge bị khô trước ứng dụng dung dịch thử nghiệm, lặp lại quy trình điều kiện Cartridge SPE đạt điều kiện ngày trước ứng dụng dung dịch thử nghiệm Để cartridge ml nước đến sử dụng, để ngăn bị khô Điều kiện x 1ml methanol Điều kiện x 1ml nước Ứng dụng dung dịch thử nghiệm x 1ml dung dịch thử nghiệm thêm giọt vào SPE cartridge, để chân không thấp, van điều khiển dịng mở ¼ thêm giọt vào SPE cartridge, để chân không thấp, van điều khiển dịng mở ¼ thêm giọt vào SPE cartridge, khơng đặt chân khơng thấp, van điều khiển dịng mở ¼ Bỏ 2ml dung môi rửa giải, lấy 3ml dung môi rửa giải vào lọ tiêm TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH Các dung dịch tiêu chuẩn, dung dịch phù hợp hệ thống dung dịch giới hạn ổn định vòng ngày bình định mức ánh sáng ban ngày nhiệt độ phòng Các dung dịch tiêu chuẩn, dung dịch phù hợp hệ thống dung dịch giới hạn ổn định vòng ngày lọ tiêm ánh sáng ban ngày nhiệt độ phòng Các dung dịch thử nghiệm ổn định vòng ngày bình định mức ánh sáng ban ngày nhiệt độ phòng Dung dịch chiết xuất thử nghiệm (3ml dung môi rửa giải) ổn định vòng ngày lọ tiêm ánh sáng ban ngày nhiệt độ phòng EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 2/4 CÁC ĐIỀU KIỆN SẮC KÝ Cân rửa cột: khoảng 60 phút với aceton nitrin Bảo quản cột: 100% aceton nitrin Cột: Hypersil ODS, 250 x 4,0mm, 5µm Thiết bị: HP 1100 thiết bị tương đương Việc hiệu chuẩn thực HP1050 với HP1100 VWD (G1314A) – suy giảm: 1000 mAU, chiều rộng đỉnh > 0,05 phút (1s) Pha di động: Axit photphoric 0,01 mol/l Pha loãng 10 ml axit photphoric 1mol/l với nước để tạo 1000 ml Dò: 210 nm Nhiệt độ lò cột: 25oC (ổn định) Tốc độ dòng: 1,0ml/phút Thể tích bơm: 20 µl Thời gian chạy: 10 phút DỮ LIỆU THAM CHIẾU PHÙ HỢP HỆ THỐNG 1- Bơm lượng dung dịch trống trước seri đo lường để xác định đỉnh hệ thống 2- Bơm lượng dung dịch trống trước seri đo lường để kiểm tra giới hạn định lượng 2.1- Đỉnh formic axit cần tích phân 3- Bơm lượng dung dịch phù hợp hệ thống trước seri đo lường 3.1- Hệ số kéo đuôi axit formic nên nhỏ 3.2- Độ phân giải đỉnh axit formic axit acetic nên lớn 1,5 4- Bơm định lượng cảu dung dịch tiêu chuẩn 4.1- Hệ số biến đổi đạt với tất lần tiêm không vượt 5% Axit formic Axit acetic Thời gian lưu chưa sửa khoảng 2,6 phút khoảng 3,9 phút QUY TRÌNH Bơm hai lượng dung dịch rửa giải (3ml tiếp theo) thu dung dịch thử nghiệm Trung bình kết lần bơm ĐÁNH GIÁ: Dung mơi tồn dư: Tính hàm lượng axit formic phương pháp tiêu chuẩn bên hệ thống liệu phịng thí nghiệm: EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 3/4 ppm axit formic ¿ ppm axit acetic ¿ IUT Wts ml 50 ml 20 µl 100 % 10000 ppm %−1 IUS WiT 100 ml 50 ml 20 µl IUT Wts 50000 ppm IUS WtT IUT = đơn vị tích phân axit formic dung dịch thử nghiệm IUS = đơn vị tích phân axit formic dung dịch tiêu chuẩn WtS = trọng lượng tham chiếu vật chất sử dụng (mg) WtT = trọng lượng mẫu thử nghiệm (mg) EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 4/4 Tôi, JAVIER GARCIA RUIZ, Công chứng viên, thành viên Hiệp hội Công chứng tiếng Catalonia, có trụ sở Barcelona, sau XÁC NHẬN: Nội dung chuyển ngữ viết lại chín tờ giấy có đính tem, khơng bao gồm tài liệu cơng chứng, xác tài liệu gốc, trình lên trước mặt tơi Sổ ghi, phần năm 2018 Số 3573, Barcelona, ngày 26 tháng 11 năm 2018 (đã ký đóng dấu) TIẾNG TÂY BAN NHA ĐẠI SỨ QUÁN CHXHCN VIỆT NAM TẠI TÂY BAN NHA CHỨNG NHẬN / HỢP PHÁP HÓA LÃNH SỰ Quốc gia Việt Nam Giấy tờ, tài liệu ký Ông (Bà) Fatima Esmeralda Sacristan Moteagudo Với chức danh Trưởng phòng Và dấu Bộ Ngoại giao Hợp tác Tây Ban Nha Được chứng nhận / hợp pháp hóa lãnh Madrid ngày 18/12/2018 Cơ quan cấp Đại sứ quán nước Việt Nam Tây Ban Nha Số 2970/CNLS/HPHLS Ký tên đóng dấu (Đã ký đóng dấu) Tham tán Lý Đức Trung CHỨNG NHẬN CHỈ SỬ DỤNG CHO CÔNG CHỨNG TÀI LIỆU 04/2018 [Tem thuế] CHỨNG NHẬN Số 6456/2018 hồ sơ lưu [Huy hiệu Tây Ban Nha] € 0,15 EE9777319 ÔNG JOSE ALBERTO MARIN SANCHEZ, Phó Trưởng Phịng Cơng chứng Catalonia, thực vai trò Trưởng phòng tạm thời, qua ủy quyền cho dấu, chữ ký tên viết tắt cơng chứng viên thành phố này, ƠNG JAVIER GARCIA RUIZ, bên giấy chứng nhận cấp cho MALGRAT PHARMA CHEMICALS, S.L.U, ghi hồ sơ lưu số 3573, ngày 26 tháng 11 năm 2018, xuất trang số EI9141523 chứng nhận để sử dụng riêng cho tài liệu công chứng Barcelona, ngày 27 tháng 11 năm 2018 [Dấu [văn không đọc được] CỦA CATALONIA] [Dấu: [văn không đọc được] CỦA CATALONIA] [Dấu: € 0,15 TEM XÁC NHẬN VÀ PHÁP LÝ HIỆP HỘI CƠNG CHỨNG NIHIL PRIUS FIDE A122301926 [Chữ ký khơng thấy được] [Dấu: HIỆP HỘI CÔNG CHỨNG CATALONIA] NIHIL PRIUS FIDE [Dấu: ĐÃ XÁC NHẬN CÔNG CHỨNG HỘI ĐỒNG CÔNG CHỨNG CÔNG TÂY BAN NHA CÔNG CHỨNG CÔNG CHÂU ÂU NIHIL PRIUS FIDE 0242564340] XÁC THỰC: Tổng cục Đăng ký Công chứng xác thực chữ ký ông Jose Alberto Marin Sanchez Thành viên Hội đồng Công chứng Catalonia Madrid, ngày tháng 12 năm 2018 Ký thay mặt Tổng giám đốc Cán xác thực ủy quyền [Chữ ký không thấy được] Đã ký M Isabel Moraleda Navarro [Dấu: BỘ TRƯỞNG BỘ TƯ PHÁP Thư ký Tổng cục trưởng Tổng cục Thơng tin Hành Tổng Thanh tra Dịch vụ [Dấu [Huy hiệu Tây Ban Nha] BỘ TRƯỞNG NGOẠI GIAO, CỘNG ĐỒNG CHÂU ÂU VÀ HỢP TÁC XÁC THỰC Phê duyệt xác thực chữ ký trước xác, mà khơng cần xác thực nội dung tài liệu việc sử dụng Madrid: 04 tháng 12 năm 2018 THƯ KÝ [Chữ ký không thấy được] TIẾNG TÂY BAN NHA ... khác để đảm bảo phù hợp hệ thống EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 2/4 KẾT QUẢ: Bảng Thứ tự bơm dung dịch Dung dịch trống Dung dịch phù hợp hệ thống Số lần bơm ≥1... chuẩn.) EDQM Chứng nhận phù hợp CEP số R1-CEP 2009-054-Rev 01 Phụ lục Trang 5/5 Quy trình phân tích Số tài liệu: q00227685 -01 ID tài liệu: AP-8479 3.0 Hiệu lực từ: 18 tháng 03 năm 2014 Xác định... chứng nhận 34 35 36 Chứng nhận gia hạn từ ngày 19 tháng 01 năm 2016 theo điều khoản Nghị AP-CSP (07) 1, Chỉ thị 2 001/ 83/EC Chỉ thị 2 001/ 82/EC sửa đổi sau đó, hướng dẫn liên quan 37 38 39 40 Chứng