Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn dukes b tại bệnh viện k 2004 2009

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại tràng nghiên cứu từ thời cổ đại với khuyến cáo chữa trị nội khoa Đến kỷ XX, ung thư đại tràng nghiên cứu tích cực, sâu sắc phương diện, với cơng trình tiếng Babcock, Dukes… Ngày nay, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (trong khoảng 50% ung thư đại tràng) giới tăng lên không ngừng [13] [24] [37] [43] [55] Bệnh hay gặp nước phát triển có xu hướng gia tăng nước phát triển [13] [24] Trên giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai số bệnh ung thư hai giới, sau ung thư phổi nam ung thư vú nữ [37] [43] Tại Mỹ, ước tính năm 2007 có khoảng 153760 trường hợp ung thư đại trực tràng chẩn đoán 52180 trường hợp tử vong [46] Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư quần thể người Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh năm 2000 cho thấy ung thư đại trực tràng đứng thứ tư nam giới đứng thứ ba nữ giới [2] [10] [11] [22] Tỷ lệ mắc chuẩn ung thư đại trực tràng người Hà Nội giai đoạn 2001-2005 nam 13,5/100000 dân nữ 9,8/100000 dân [11] [16] Phẫu thuật biện pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng Phẫu thuật có khả điều trị tận gốc ung thư đại tràng Tuy nhiên, 50% ung thư đại tràng tái phát sau phẫu thuật di vi thể [6] Trong vịng 40 năm qua, giới có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trị điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng Tất nghiên cứu chứng minh hóa trị liệu góp phần giảm tỷ lệ tái phát, tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng Hóa chất bổ trợ xem điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes C (có di hạch) Đối với giai đoạn Dukes B (chưa di hạch) nhiều quan điểm khác vai trị hóa trị liệu Hiện có nhiều nghiên cứu lớn đa trung tâm tiến hành thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B nhằm xác định vai trị hóa trị liệu tìm phác đồ thích hợp cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B Năm 1987, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Canada đưa phác đồ FUFA Phác đồ FUFA coi phác đồ chuẩn điều trị ung thư đại tràng [30] Một nghiên cứu lớn đa trung tâm châu Âu (QUASAR collaborative Group) sử dụng phác đồ FUFA (5FU + leucovorin) cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, đặc biệt nhóm bệnh nhân có nguy cao, kết nghiên cứu cho thấy hóa trị liệu bổ trợ làm tăng thời gian sống thêm toàn 3% - 4% so với nhóm phẫu thuật đơn [42] Tại bệnh viện K, điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ FUFA cho ung thư đại tràng từ năm 1997 cho thấy hiệu cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật Cho đến cịn nghiên cứu hiệu hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B bệnh viện K (2004 - 2009)” với hai mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B Đánh giá kết hoá trị phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B thời gian sống thêm năm độc tính Chương TỔNG QUAN 1.1 Phơi thai học, giải phẫu, mô học, chức sinh lý 1.1.1 Phôi thai học Thời kỳ phôi thai ống tiêu hóa ống đứng thẳng ổ bụng, gồm quai dày, quai tá tràng quai ruột, sau quai ruột lại chia làm ngành Đại trực tràng có nguồn gốc từ ngành quai ruột Ngành từ ống nỗn hồng tới nụ manh tràng phát triển thành hồi tràng, nụ manh tràng biến thành manh tràng, phần phía sau nụ manh tràng phát triển thành đại tràng lên đại tràng ngang, đoạn cuối ngành đến hậu môn phát triển thành đại tràng xuống trực tràng, đoạn với nang niệu chạy vào ổ nhớp, sau phát triển thành bàng quang [14] 1.1.2 Giải phẫu 1.1.2.1 Hình thể ngồi Đại tràng gồm hai phần: - Đại tràng phải: gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan phần phải đại tràng ngang - Đại tràng trái: gồm phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống, đại tràng sigma phần nối đại tràng sigma vào trực tràng Đại tràng (ĐT) có chiều dài khoảng 1,4-1,8 m, thay đổi theo tuổi, cá thể, tộc người Đường kính ĐT rộng manh tràng giảm dần theo khung đại tràng đến đại tràng sigma hẹp đoạn tiếp giáp bóng trực tràng Mặt ngồi ĐT có dải dọc, bướu bờm mỡ [14] 1.1.2.2 Hình thể Tương ứng với dải dọc ngồi mặt có nếp dọc nhẵn chạy dài suốt ĐT, chúng có bóng phình nếp bán nguyệt [14] 1.1.3 Mô học Đại tràng cấu tạo gồm lớp: * Thanh mạc: tạng phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính với lớp tổ chức liên kết mạc * Lớp cơ: có sợi dọc tụ lại thành dải chạy theo chiều dài đại tràng Sợi vòng: bao quanh đại tràng * Lớp niêm: lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh nang bạch huyết * Lớp niêm mạc: gồm biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành tuyến liberkuhn [14] 1.1.4 Chức sinh lý Đại tràng có khả hấp thu, tiết, vận động chức sinh lý khác Mỗi đoạn đại tràng có chức khác để cuối biến chất lại lòng hồi tràng thành phân để tống Vận động đại tràng có ba loại nhu động: nhu động phản hồi, nhu động cắt đoạn chuyển động khối [14] 1.2 Dịch tễ bệnh sinh ung thư đại tràng 1.2.1 Dịch tễ Hình 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng số nước giới (Cancer incidence in five Continents-Vol VII, 1999) Trên giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thư phổ biến nước phát triển, xu hướng ngày gia tăng nước phát triển [13] [24] [37] [43] [55] Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ loại ung thư, nam giới sau ung thư phổi nữ giới sau ung thư vú [37] [43], khoảng 50% ung thư đại tràng [55] Sự phân bố bệnh khác biệt nước châu lục Tỷ lệ mắc bệnh cao nước Mỹ, Tây Âu Ở nước Đơng Âu, tỷ lệ mắc bệnh mức trung bình Tỷ lệ mắc bệnh thấp châu Phi, châu Á số nước Nam Mỹ [13] [37] [45] Tỷ lệ mắc nam cao nữ [34] Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư quần thể người Hà nội thành phố Hồ Chí Minh năm 2000, UTĐTT đứng hàng thứ nam thứ nữ [2] [16] [22] Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng người Hà nội giai đoạn 2001- 2005 nam 13,5/100000 dân nữ 9,8/100000 dân [10] So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng hai giới [2] 1.2.2 Bệnh sinh 1.2.2.1 Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại tràng (UTĐT) liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật Thực phẩm có nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi thúc đẩy phát triển vi khuẩn ruột, vi khuẩn yếm khí Clostridia Các vi khuẩn biến đổi axit mật thành chất chuyển hóa có khả tác động tới sinh sản tế bào biểu mơ ruột [37] [62] Những thực phẩm có nhiễm hóa chất benzopyren, nitrosamine… có khả gây ung thư Chế độ ăn chất xơ làm giảm khối lượng phân kéo dài thời gian phân lại ruột, tạo hội cho sản xuất chất sinh ung thư nội sinh, làm niêm mạc ruột phải tiếp xúc lâu với chất gây ung thư Chế độ ăn thiếu vitamin A, C, E, D calci làm tăng nguy ung thư Rượu thuốc chứng minh có vai trị quan trọng gây ung thư đại tràng [37] [62] 1.2.2.2 Các thương tổn tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu bệnh Crohn: khoảng 20-25% bệnh nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy bị ung thư hóa sau thời gian 10 năm [37] [62] - Polyp đại trực tràng: thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi [37] [57] [62] Các polyp tuyến lại chia làm ba loại theo đặc tính mơ học: polyp ống tuyến, polyp nhung mao, polyp tuyến ống nhung mao [51] [57] Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học Loại polyp tăng sản ác tính hóa polyp nhung mao [57] Những polyp có kích thước > cm nguy ung thư cao [37] [51] [57] 1.2.2.3 Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền có vai trị quan trọng sinh bệnh UTĐT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình hội chứng UTĐTT di truyền khơng có polyp [37] [51] [57] - Các hội chứng di truyền UTĐTT bao gồm: Hội chứng UTĐTT di truyền khơng có polyp: hội chứng Lynch Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình Hội chứng Peutz - Jeghers Hội chứng Gardner - Gen sinh ung thư: Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen: gen sinh ung thư gen kháng ung thư [49] [51] Ở trạng thái bình thường, hai gen đóng vai trị quan trọng kiểm sốt q trình sinh sản tế bào, biệt hóa tế bào trình chết theo chương trình tế bào giúp cho ổn định sinh học thể Gen sinh ung thư kiểm sốt theo hướng tích cực, mã hóa protein truyền tín hiệu phân bào Khi gen bị tổn thương đột biến truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà thể khơng kiểm sốt được, dẫn đến sinh ung thư Trái lại, gen kháng ung thư mã hóa protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ phân bào bị dừng pha, thường pha G1 Các gen kháng ung thư cịn có chức làm biệt hóa tế bào mã hóa tế bào chết theo chương trình, gen bị bất hoạt đột biến biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [49] [51] 1.2.2.4 Cơ chế sinh ung thư đại tràng Cơ chế sinh UTĐT sáng tỏ qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư tác động yếu tố gây ung thư Những nghiên cứu cho thấy, gen hMSH2 hMSH1 gen kiểm soát sửa chữa DNA, đột biến làm gen sinh ung thư bền vững, trở nên dễ bị đột biến có tác động yếu tố gây ung thư [58] 1.3 Chẩn đoán xác định Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng giải phẫu bệnh [5] [13] [15] [35] [47] 1.3.1 Lâm sàng 1.3.1.1 Triệu chứng toàn thân Ung thư đại tràng thường dẫn tới rối loạn toàn thân thiếu máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg vòng 2-4 tháng, suy kiệt, sốt nhẹ kéo dài không rõ nguyên nhân [5] [12] 1.3.1.2 Triệu chứng Ung thư đại tràng giai đoạn sớm thường triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng xuất bệnh tiến triển Các triệu chứng khơng đặc hiệu thay đổi theo vị trí khối u Đau bụng triệu chứng thường gặp Đối với UTĐT phải, lúc đầu đau thường nhẹ, mơ hồ vùng hố chậu phải mạng sườn phải, sau tăng dần thành đau đại tràng thực sự, kèm theo trướng bụng, buồn nôn Cơn đau giảm dần hết đau bệnh nhân có trung tiện (hội chứng Koenig) Đối với UTĐT trái thường biểu đau đại tràng thực sự, khởi phát đột ngột, ln ln vị trí, đau nhanh sau bệnh nhân ỉa lỏng trung tiện Rối loạn tiêu hóa: ỉa lỏng UTĐT phải táo bón với UTĐT trái ỉa lỏng xen với đợt táo bón Đây dấu hiệu gợi ý xuất kéo dài bệnh nhân > 40 tuổi Ỉa máu: thường ỉa máu vi thể Đôi ỉa máu đại thể Ỉa phân đen UTĐT phải ỉa máu tươi lẫn nhầy UTĐT sigma 1.3.1.3 Triệu chứng thực thể Khám bụng sờ thấy khối u nằm vị trí khung đại tràng, thường gặp khối u hố chậu phải, mạng sườn phải, sờ thấy khối u ĐT trái Khối u thường có tính chất: chắc, ranh giới rõ, bờ khơng đều, đau, di động di động Bụng chướng nhẹ, manh tràng giãn Thăm trực tràng: sờ thấy khối u đại tràng sigma bị tụt xuống túi Douglas Ngoài ra, thăm khám lâm sàng phát triệu chứng giai đoạn muộn di gan, hạch Troisier, dịch cổ trướng, di buồng trứng phụ nữ, giúp đánh giá mức độ tiến triển bệnh 1.3.2 Cận lâm sàng 1.3.2.1 Nội soi đại tràng Đây phương pháp có giá trị chẩn đoán cao Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định hình dạng, vị trí, kích thước khối u, u ổ hay nhiều ổ, vị trí hay vị trí Nội soi phát UTĐT giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đốn xác định mặt giải phẫu bệnh mà cịn thăm dị tồn đại tràng để phát tổn thương phối hợp Do vậy, soi đại tràng ống mềm phương pháp thăm dò để khẳng định loại trừ UTĐT cách chắn [47] 1.3.2.2 Xét nghiệm CEA Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino Embryonic Antigen) có chất glycoprotein phân tử lượng 180000 daltons Xét nghiệm huyết tìm CEA phương pháp miễn dịch enzyme EIA (Enzyme ImmunoAssay) phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio-ImmunoAssay) Đây xét nghiệm chất điểm khối u có giá trị việc phát sớm, theo dõi tái phát di sau mổ Nồng độ CEA bình thường ≤ ng/ml [8] [26] Nồng độ CEA tăng cao xem yếu tố tiên lượng không thuận lợi [8] [12] Trong UTĐT có tương quan tỷ lệ CEA với kích thước khối u, mức độ lan tràn, độ biệt hóa ung thư giai đoạn bệnh [26] [58] 1.3.2.3 Chụp khung đại tràng có Baryt Có hai kỹ thuật chụp cản quang đại tràng chụp khung đại tràng có Baryt kinh điển chụp khung đại tràng đối quang kép Chụp khung đại tràng đối quang kép cho kết tốt hơn, đặc biệt phát tổn thương sớm Ung thư đại tràng có hình ảnh Xquang điển hình sau: hình ảnh chít hẹp, hình khuyết, hình cắt cụt Các hình ảnh có giá trị chẩn đốn cố định, có thường xuyên phim chụp [36] 1.3.2.4 Chụp cắt lớp vi tính chụp cộng hưởng từ Cho phép xác định xác kích thước, vị trí khối u mức độ xâm lấn vào thành đại tràng tổ chức xung quanh, chí phát hạch di [36] 1.3.2.5 PET Đây phương pháp thăm dò chức quan trạng thái động thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dịng có gắn đồng vị phóng xạ, phát bệnh giai đoạn sớm, phát ổ di xa nhỏ [36] ... chất b? ?? trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B bệnh viện K (2004 - 2009) ” với hai mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B Đánh giá k? ??t hoá trị. .. b? ??nh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật Cho đến cịn nghiên cứu hiệu hóa chất b? ?? trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: ? ?Đánh giá k? ??t điều trị hóa chất. .. k? ?ch thư? ??c khối u, mức độ lan tràn, độ biệt hóa ung thư giai đoạn b? ??nh [26] [58] 1.3.2.3 Chụp khung đại tràng có Baryt Có hai k? ?? thuật chụp cản quang đại tràng chụp khung đại tràng có Baryt kinh