Tổng quan về cơ chế hóa sinh gây nghiện các thuốc dùng trong điều trị nghiện

LỜI CẢM ƠN Với tất lịng kính trọng, tơi xin bày tỏ biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Nguyễn Văn Rư - Bộ môn Hóa sinh Trường Đại học Dược Hà Nội- người thầy luụn gỳp đỡ động viên tận tình bảo tơi nhiều kiến thức q báu để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy giáo Bộ mơn Hóa sinh, thầy giáo Trường Đại học Dược Hà Nội luụn tạo điều kện nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè, người luụn bên khích lệ động viên suốt thời gian học tập, lúc gặp khó khăn Cuối tơi xin kính chúc tới thầy giáo ln ln mạnh khỏe, cơng tác tốt tiếp tục dìu dắt hệ học trò mai sau Do hạn chế trình độ, khóa luận khơng tránh khỏi sai sót định, kính mong thầy , bạn thơng cảm đóng góp ý kiến cho khóa luận ngày thêm hoàn thiện Hà Nội, tháng 05 năm 2012 Sinh viên Lê Thị Anh Phương MỤC LỤC MỤC LỤC μ - opioid receptor CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN .3 ĐẶT VẤN ĐỀ I TỔNG QUAN .2 CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚNG 1.1 Các chất gây nghiện 1.1.1 Khái niệm tượng nghiện 1.1.2 Khái niệm chất gây nghiện .3 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 1.2.1 Cơ chế gây nghiện chung 1.2.2 Cơ chế tác động cụ thể số chất gây nghiện điển hình 22 1.2.3 Các biện pháp áp dụng cai nghiện 30 THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ĐỂ 31 2.1 Thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện .31 2.2 Phương pháp dùng thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện số nhóm thuốc điển hình 31 2.2.1 Thuốc hỗ trợ cai nghiện ma túy 31 2.2.2 Thuốc hỗ trợ cai nghiện rượu 38 2.2.3 Thuốc hỗ trợ cai nghiện thuốc .43 2.1 Cơ chế gây nghiện chung 46 2.2 Cơ chế gây nghiện số nhóm thuốc điển hình 51 A KẾT LUẬN 58 Về chất gây nghiện: 58 Về thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện chế tác dụng chúng 58 B ĐỀ XUẤT 59 6.BỘ Y TẾ (2010), “HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ THAY THẾ NGHIỆN CÁC CHẤT DẠNG THUỐC PHIỆN BẰNG THUỐC METHADONE” .1 7.BÙI QUANG DUY (2009), “ĐIỀU TRỊ NGHIỆN RƯỢU BẰNG THUỐC” , SỨC KHỎE ĐỜI SỐNG HTTP://WWW SUCKHOEDOISONG.VN/DIEU-TRI-NGHIEN-RUOU-BANG-THUOC.HTM 11.NGUYỄN PHÚ KIỀU (2009), “THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP - CEDEMEX VÀ VIỆC ĐÁP ỨNG YÊU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ CĂN BỆNH MA TỲY” 20.Y KHOA VIỆT (2010) , “NGỘ ĐỘC RƯỢU” VÀ “ HỘI CHỨNG CAI RƯỢU CẤP”, HTTP://YKHOAVIET.VN 22.Akino Irene Yamashita (2000), “Neurobiological Mechanisms for Alcoholism”, Serendip .3 23.ALFRED J ROBISON & ERIC J NESTLER ( 2011), “ TRANSCRIPTIONAL AND EPIGENETIC MECHANISMS OF ADDICTION”, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE 12, 623-637 43.ERIC J NESTLER (2011), “TRANSCRIPTIONAL AND EPIGENETIC MECHANISMS OF ADDICTION”, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE 12, 623-637 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT à- opioid ADH μ - opioid receptor Alcohol dehydrogenase Thụ thể muy (μ) opioid não Enzym alcol dehydrogenase ALDH Aldehyde dehydrogenase AP-1 Activator protein- APA ASAM ATP BZD cAMP cAMP (AMPv) COMT CREB CREB D1, 2,3,4,5 R DA tố phiờn mó -1 American Psychiatric Hiệp hội Tâm lý học Mỹ Association American Society of Addiction Hiệp hội y khoa nghiện Medicine Adenosine triphosphate Benzodiazepine Cyclic AMP Cyclic adenosine monophosphate Catechol - o - methyl transferase cAMP response elementbinding cAMP response element binding protein Dopamine receptor type 1,2,3,4,5 Dopamine Dopamine- and cAMP- DARPP-32 Enzym aldehyde dehydrogenase Phức hợp protein đóng vai trò yếu regulated neuronal phosphoprotein Hoa Kỳ Adenosin triphosphat Benzodiazepin AMP vòng Adenosin monophosphat vòng Catechol - o - methyl transferase Protein photphorin hóa gián tiếp AMP vịng Protein phosphoryl hóa gián tiếp AMP vịng, có khả liên kết với promoter ADN Receptor dopamine loại 1,2,3,4,5 Dopamine Phosphoprotein nằm bào tương tế bào thần kinh, điều chỉnh chức dopamine AMP Dorsal triatum Dorsal triatum Diagnostic and Statistical vòng Vùng thể vân lưng não Hướng dẫn chẩn đoán thống kê DSM-IV TR Manual of Mental Disorders, bệnh Hội tâm thần học Hoa DYN GABA GABAA Fourth Edition Dynorphin γ-aminobutyric acid γ-aminobutyric acid receptor GluR2 Glutamate receptor-2 Kỳ, chỉnh lý lần thứ IV, năm 2000 Dynorphin Acid γ-aminobutyric Receptor acid γ-aminobutyric Tiểu đơn vị GluR2 thụ thể LAAM MAO mARN Levo-α-acetylmethadol Monoamine oxidase Messenger RNA glutamate Levo-α-acetylmethadol Monoamine oxidase ARN thông tin Mesolimbic system Mesolimbic system MSN Medium spiny neuron NAc Nucleus accumbens Nicotinic acetylcholine NAChRs NMDA OTC PKA PP-1 VTA WHO ΔFosB ΔFosB κ- opioid receptor Nicotinic acetylcholine receptor Over The Counter Protein kinase A Enzyme phosphatase Ventral tegmental area World Health Organization Protein delta FosB Protein delta FosB κ-opioid receptor Hệ thống tự khen thưởng não Loại tế bào đặc thù cho receptor dopamine D1 Vựng nhõn vũng Receptor nicotinic acetylcholin Nicotinic acetylcholine receptor Thuốc không cần đơn Protein kinase A Enzym phosphatase Vựng nhân bụng Tổ chức Y tế giới Protein delta FosB Protein delta FosB Receptor kapa opioid DANH MỤC HÈNH MỤC LỤC μ - opioid receptor CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN .3 ĐẶT VẤN ĐỀ I TỔNG QUAN .2 CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚNG 1.1 Các chất gây nghiện 1.1.1 Khái niệm tượng nghiện 1.1.2 Khái niệm chất gây nghiện .3 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 1.2.1 Cơ chế gây nghiện chung 1.2.2 Cơ chế tác động cụ thể số chất gây nghiện điển hình 22 1.2.3 Các biện pháp áp dụng cai nghiện 30 THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ĐỂ 31 2.1 Thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện .31 2.2 Phương pháp dùng thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện số nhóm thuốc điển hình 31 2.2.1 Thuốc hỗ trợ cai nghiện ma túy 31 2.2.2 Thuốc hỗ trợ cai nghiện rượu 38 2.2.3 Thuốc hỗ trợ cai nghiện thuốc .43 2.1 Cơ chế gây nghiện chung 46 2.2 Cơ chế gây nghiện số nhóm thuốc điển hình 51 A KẾT LUẬN 58 Về chất gây nghiện: 58 Về thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện chế tác dụng chúng 58 B ĐỀ XUẤT 59 6.BỘ Y TẾ (2010), “HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ THAY THẾ NGHIỆN CÁC CHẤT DẠNG THUỐC PHIỆN BẰNG THUỐC METHADONE” .1 7.BÙI QUANG DUY (2009), “ĐIỀU TRỊ NGHIỆN RƯỢU BẰNG THUỐC” , SỨC KHỎE ĐỜI SỐNG HTTP://WWW SUCKHOEDOISONG.VN/DIEU-TRI-NGHIEN-RUOU-BANG-THUOC.HTM 11.NGUYỄN PHÚ KIỀU (2009), “THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP - CEDEMEX VÀ VIỆC ĐÁP ỨNG YÊU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ CĂN BỆNH MA TỲY” 20.Y KHOA VIỆT (2010) , “NGỘ ĐỘC RƯỢU” VÀ “ HỘI CHỨNG CAI RƯỢU CẤP”, HTTP://YKHOAVIET.VN 22.Akino Irene Yamashita (2000), “Neurobiological Mechanisms for Alcoholism”, Serendip .3 23.ALFRED J ROBISON & ERIC J NESTLER ( 2011), “ TRANSCRIPTIONAL AND EPIGENETIC MECHANISMS OF ADDICTION”, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE 12, 623-637 43.ERIC J NESTLER (2011), “TRANSCRIPTIONAL AND EPIGENETIC MECHANISMS OF ADDICTION”, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE 12, 623-637 ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiện nói chung nghiện ma túy nói riêng thực trạng nhức nhối, tác động tiêu cực tới sức khỏe, đạo đức lối sống người chí, cịn nguyên xuất phát nhiều loại tội phạm xã hội nguy hiểm Theo Tổ chức y tế giới WHO [17], người nghiện xuất hầu hết quốc gia giới Còn Việt Nam, người nghiện cú khắp nơi nước Nghiện thói quen mà người mắc phải vơ khó khăn muốn từ bỏ Đáng lo ngại cịn khơng cá nhân chưa thấy rõ nguy hại nghiện ngập nú trở thành tệ nạn xúc cộng đồng đòi hỏi cần phải gấp rút loại bỏ.Thời gian gần đây, nghiện- cai nghiện xã hội ngành Y tế dành cho quan tâm đặc biệt Tại Việt Nam, số người nghiện hàng năm không ngừng tăng lên, nghiên cứu tìm thuốc điều trị hỗ trợ cai nghiện cũn quỏ ớt hiệu điều trị khiêm tốn với khả tái nghiện cao[6] Để góp phần làm sáng tỏ chế gây nghiện tìm thuốc có chế tác dụng cai nghiện hiệu quả, tiến hành đề tài: “ TỔNG QUAN VỀ CƠ CHẾ HÓA SINH GÂY NGHIỆN, CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ NGHIỆN”, nhằm hai mục đích: - Tìm hiểu phân tích chế chất gây nghiện - Giải thích chế số thuốc dược sử dụng cai nghiện I TỔNG QUAN CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚNG 1.1 Các chất gây nghiện 1.1.1 Khái niệm tượng nghiện • Hiện tượng nghiện có sử dụng cách liên tục dung nạp chất hóa học; khơng thể ngừng hay giảm liều dùng được, mà phải tiếp tục dựng chỳng; dự biết có hại cho thân hay chí người khác (Hiệp hội Tâm lý học Mỹ - APA) [17] • Hiện tượng nghiện ma túy tình trạng lệ thuộc mặt tâm thần /thể chất hai người sử dụng ma tuý lặp lặp lại theo chu kỳ dùng kéo dài liên tục thứ ma tuý; làm thay đổi cách cư xử, bắt buộc người nghiện cảm thấy bách phải dùng ma tuý để có hiệu ứng hưng phấn mặt tâm thần, khỏi khó chịu, vật vã thiếu ma t Tình trạng lệ thuộc kèm theo tượng quen thuốc không, người bị phụ thuộc vào nhiều lọai ma tuý (Tổ chức y tế giới WHO) [17] • Hiện tượng nghiện rượu tình trạng sử dụng đồ uống có cồn cách bắt buộc, thường xuyên bị phụ thuộc từ bỏ được; thường gây tổn hại ngiờm trọng cho cho người nghiện sức khỏe, nhân cách đạo đức địa vị xã hội họ Nghiện rượu bệnh mạn tính, cụ thể rối loạn thần kinh nguy hiểm [17][78] • Hiện tượng nghiện thuốc tình trạng sử dụng thường xun, liên tục, khơng kiểm sốt được, bị lệ thuộc vào thuốc Nếu dừng hút thuốc gây tổn hại nghiêm trọng cảm xúc, tâm thần, thể chất cho người bệnh [87] 1.1.2 Khái niệm chất gây nghiện - Chất gây nghiện nói chung chất hóa học đó, hấp thụ vào thể sinh vật sống làm thay đổi chức bình thường thể [15] [16][17] Chúng ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương, tạo cảm nhận tác động có lợi lên suy nghĩ, ý thức, nhân cách hành vi Một số loại thuốc gây nghiện hay quen thuốc Các chất sử dụng loại chất kích thích tinh thần nhằm đem lại hưng phấn, để thử cảm giác lạ; hay nhằm có lại trạng thái sảng khoái vui sướng trải qua trước (Bách khoa tồn thư mở Wikipedia) [38] [88][66] - Hoặc: Khi cá nhân sử dụng chất ma túy, thuốc lá, rượu,… bất chấp vấn đề liên quan đến sử dụng chất này, chất gây nghiện phát qua việc thực xét nghiệm cận lâm sàng Việc sử dụng bắt buộc lặp lặp lại dẫn đến khả chịu ảnh hưởng thuốc triệu chứng cai nghiện giảm sử dụng dừng sử dụng chúng (Tiêu chuẩn DSMIV-TR) [98][42] 1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí Chất gây nghiện bao gồm hai loại thuốc hợp pháp bất hợp pháp, thuốc theo đơn thuốc OTC, theo phân loại ASAM chất gây nghiện phân theo tác dụng dược lý bao gồm nhóm sau: [98][54] a Các chất kích thích ( gây nghiện mặt tâm thần, trung bình đến nặng; bị giảm dừng sử dụng gây tác động đơn tâm lý tõm thần): o Amphetamin methamphetamin o Cocain o Cafein b Thuốc an thần thuốc ngủ ( gây nghiện mặt tâm thần, từ nhẹ đến nặng, nghiện sinh lý nghiêm trọng, đột ngột dừng thuốc gây tử vong): o Rượu o Các loại thuốc an thần Barbiturat o Benzodiazepin, đặc biệt flunitrazepam, triazolam, temazepam, nimetazepam Z o Methaqualone quinazolinone dạng thuốc an thần, thuốc ngủ c Dạng thuốc phiện thuốc giảm đau opioid ( gây nghiện tâm thần, từ nhẹ đến nặng, nghiện sinh lý, nhẹ đến nặng, đột ngột giảm dừng sử dụng gây tử vong): o Morphin codein, thuốc giảm đau dạng thuốc phiện tự nhiên o Thuốc phiện bán tổng hợp, heroin (diacetylMorphin), oxycodone, buprenorphin, hydromorphon o Opioid dạng tổng hợp hoàn toàn, chẳng hạn fentanyl, meperidine, pethidine, methadon d Nicotin Để thuận lợi cho việc nghiên cứu, phạm vi đề tài này, xin tập trung vào ba nhóm chất gây nghiện điển hình sau đây: - Nhóm 1: Các chất ma túy - Nhóm 2: Rượu ethanol - Nhóm 3: Thuốc 1.2 Cơ chế gây nghiện 1.2.1 Cơ chế gây nghiện chung Các nghiên cứu nghiện chứng tỏ tượng nghiện có liên quan mật thiết với yếu tố sau đây: yếu tố di truyền, thuốc, yếu tố liên quan với phát triển kinh tế xã hội Yếu tố di truyền với yếu tố xã hội tâm lý đóng góp gây tượng nghiện Hệ thống dẫn truyền tín hiệu não bị thay đổi thay đổi tính nhạy cảm cá nhân với số loại chất hóa học [47][85] Hình 1.1: Các nguyên nhân dẫn đến hình thành tượng nghiện [18] Hiện nay, nghiên cứu thần kinh chứng minh não có khu vực chung mà tất loại chất gây nghiện ảnh hưởng tới gọi Brain Reward System ( Hệ thống tự thưởng não hay hệ thống mesolimbic ) Cơ chế sinh học gây nghiện chung là: chế thần kinh, chế mà chất gây nghiện tác động lên hệ thống Brain Reward System, có vai trị quan trọng đường dẫn truyền khoái cảm (reward pathway) với chất dopamin hệ dopaminrgic [85][98] ... CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ NGHIỆN”, nhằm hai mục đích: - Tìm hiểu phân tích chế chất gây nghiện - Giải thích chế số thuốc dược sử dụng cai nghiện 2 I TỔNG QUAN CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ... 30 THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CAI NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC ĐỂ 31 2.1 Thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện .31 2.2 Phương pháp dùng thuốc hỗ trợ điều trị cai nghiện số nhóm thuốc. .. điều trị khiêm tốn với khả tái nghiện cao[6] Để góp phần làm sáng tỏ chế gây nghiện tìm thuốc có chế tác dụng cai nghiện hiệu quả, tiến hành đề tài: “ TỔNG QUAN VỀ CƠ CHẾ HÓA SINH GÂY NGHIỆN, CÁC