1 Đặt vấn đề Bệnh gút bệnh thờng gặp bệnh khớp rối loạn chuyển hoá, gây tình trạng lắng đọng tinh thể urat mô thể, hậu trình tăng acid uric máu Bệnh ®· ®ỵc biÕt ®Õn tõ thêi Hippocrate, thÕ kû thø IV trớc công nguyên, với tên gọi tiếng Latinh podagricorun, đầu kỷ XVII có nhiều tác giả mô tả ngày đầy đủ triệu chứng bệnh [40], đến cuối kỷ XVIII Schellc, Bergnen Wollastow tìm thấy vai trò acid uric nguyên nhân gây bệnh, bệnh gút đợc gọi viêm khớp acid uric Trong thời gian dài trớc đây, bệnh gút đợc coi bệnh gặp bệnh ngời giàu có Nhng nghiên cứu gần mặt dịch tễ lâm sàng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gút đà gia tăng cách nhanh chóng nhiều quốc gia Bệnh gút hay gặp tất nớc giới chiếm khoảng 2% dân số [54] nớc Âu - Mỹ, bệnh gót chiÕm tû lƯ 5,8% tỉng sè c¸c bƯnh vỊ khớp [16], [57] Việt Nam, trớc thói quen, tập quán sinh hoạt bệnh gặp, ngời biết đến, nhng đến thập kỷ 90, với trình phát triển xà hội Việt Nam, đặc biệt dinh dỡng không đợc điều tiết Hiện thành thị nông thôn, bệnh gút trở nên phổ biến Theo nghiên cứu đánh giá mô hình bệnh tật Khoa Cơ - Xơng - Khớp, bệnh viện Bạch Mai 10 năm (1991 - 2000) gút chiếm tỷ lệ 8% (so với trớc 1,5%) vơn lên đứng hàng thứ t Trong bệnh khớp nội trú thờng gặp [3] Theo nghiên cứu Trần Ngọc Ân Tạ Diệu Yên 90% bệnh nhân gút lµ nam giíi [2 ], [33], [37] BƯnh thêng khëi phát tuổi trung niên (30 - 40 tuổi) Ngày nhờ thành tựu khoa học kỹ thuật nói chung y học nói riêng, ngời đà xác định đợc nguyên nhân gây bệnh gút tăng acid uric (AU) máu AU sản phẩm thoái giáng cuối Nucleotid có baze purin [28], acid yếu, hoà tan, dạng kết tinh tinh thể màu trắng, hình kim, hai đầu nhọn [1], [11], [46], [47], thể ngời, nồng độ AU máu dao động từ 180 - 420àmol/l Khi nồng độ AU máu vợt 416,5àmol/l (độ hoà tan tối đa AU máu), AU bị kết tủa dới dạng hình kim tổ chức [12], tinh thể AU trở thành tác nhân gây viêm, bệnh gút đợc gọi viêm khớp AU [4] Điều trị gút bao gồm biện pháp chính: điều trị gút cấp điều trị hạ, AU máu, thuốc chữa gút cấp thuốc kháng viêm, giảm đau Colchicine đợc coi thuốc đặc hiệu, có thuốc ức chế trình tổng hợp AU, tăng đào thải AU, hoà tan AU máu [4], [12], [50] Trong Y häc cỉ trun kh«ng cã bƯnh danh: bƯnh gót, nhng dựa biểu lâm sàng ngời ta liên hệ với chứng "Thống Phong" chứng bệnh đà đợc biết từ lâu, thầy thuốc y học cổ truyền đà đa nhiều phơng pháp thuốc để điều trị bệnh, đà có công trình nghiên cứu đánh giá tác dụng thuốc y học cổ truyền để điều trị gút Bài thuốc GLP hạ acid uric máu thuốc nghiệm phơng bác sỹ Lê Thị Phơng, qua nhiều năm điều trị lâm sàng thấy có tác dụng tốt việc hạ acid uric máu bệnh nhân gut Bài thuốc có thành phần chủ yếu thuốc địa phơng, nguồn dợc liệu sẵn có, dễ khai thác sử dụng Việc điều trị bệnh gút y học đại vài tác dụng phụ, điều trị y học cổ truyền tác dụng phụ Nhằm khai thác mạnh y học cổ truyển, đa mặt hàng thuốc Y học cổ truyền vào phục vụ công tác điều trị Với phơng châm kết hợp YHHĐ YHCT, tiến hành thực đề tài "Đánh giá tác dụng thuốc GLP hạ acid uric máu bệnh gút" nhằm hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều trị bệnh gút thuốc GLP hạ acid uric máu Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc Chơng Tổng quan tài liệu 1.1 Sơ lợc lịch sử nghiên cứu bệnh gút 1.1.1 Lịch sử phát nghiên cứu bệnh gút giới Việt Nam Thế kỷ thứ IV trớc Công nguyên, Hypocrate đà mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh gút, cách khoảng 2000 năm Gulen Ceslus, nhà y học đế chế Roma đà phát bệnh thờng gặp nhà giàu có, họ nghi ngờ bệnh có tính chất di truyền Năm 1683, Thomas Sydenhan đà mô tả đầy đủ triệu chứng bệnh, năm 1689 Vanlee Weuhoek đà quan sát thấy tinh thể hình kim hạt tophi qua kính hiển vi Sau có thấy dịch khớp bệnh nhân gút, tinh thể monosodiun urat (MSU) Năm 1797, Schelle, Bargman Wollaston đà xác định đợc acid uric nguyên nhân gây bệnh [36] Giả thiết sau đà đợc khẳng định qua thí nghiệm Alfferd Baring Garrod (năm 1859, 1863) lĩnh vực : - Tăng acid uric triệu chứng - Mối liên quan tăng acid uric máu bệnh gút - Nguyên nhân ảnh hởng lắng đọng tinh thể urat với bệnh gút - Vai trò tăng sản xuất acid uric giảm thải acid uric thận với bệnh gút Từ năm 1961 đến đà có nhiều nghiên cứu sinh hoá, sinh học tế bào, chẩn đoán hình ảnh tập trung nghiên cứu sinh bệnh học tăng acid uric (AU), đồng thời có nhiều thành công việc điều trị gút có hiệu 1.1.2 Tình hình nghiên cứu bệnh gút Việt Nam Việt Nam, từ năm 1950 đà có tài liệu đề cập tới bệnh gút (luận văn BS Phạm Song - 1958) Thập kỷ 80, tác giả Trần Ngọc Ân, Đặng Ngọc Trúc đà nghiên cứu tìm hiểu biểu lâm sàng bệnh nhân [1], [24] khoa Cơ - Xơng - Khớp bệnh viện Bạch Mai năm (1985 - 1989) gặp 29 bệnh nhân gút [15], 1990 - 1994 đà có tới 192 bệnh nhân gút (tăng 6,6 lần) Có nhiều tác giả đà nghiên cứu bệnh gút: - Hà Hoàng Kiệm, Đoàn Văn Đệ: Nghiên cứu thải acid uric bệnh nhân suy thận mạn [17] - Trần Ngọc Ân: Chẩn đoán xác định, bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt (bệnh gút có biểu thận) [1] - Lê Thanh Vân: Đặc điểm lâm sàng bệnh gút chẩn đoán phân biệt với viêm khớp dạng thấp [32] - Vũ Thị Loan: Biến đổi chức thận bệnh nhân gút [19] - Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân: Biểu lâm sàng 121 trờng hợp gút điều trị Bệnh viện Bạch Mai (1985-1994) [35] 1.2 BƯnh gót quan niƯm cđa y học đại 1.2.1 Định nghĩa Gút bệnh khớp rối loạn chuyển hoá lắng đọng tinh thể MSU tổ chức bÃo hoà acid uric dịch ngoại bào [4], [12] Do lâm sàng thờng có triệu chứng sau: - Viêm khớp cạnh khớp mạn tính - Tích luỹ vi thể khớp, xơng, mô, phần mềm sụn khớp đợc gọi hạt tophi - Lắng đọng vi thĨ ë thËn, g©y bƯnh thËn gót - G©y sái tiÕt niƯu acid uric Gót cÊp tÝnh biĨu đợt viêm cấp đau dội khớp bàn ngón chân gọi bệnh "gút viêm" Gút mạn tính biểu dấu hiệu u cục (hạt tophi) viêm đa khớp mạn tính đợc gọi "gút lắng đọng" [6] Gút mạn tính gút cấp tính, nhng phần lớn từ, tăng dần không qua đợt cấp 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh 1.2.2.1 Acid uric: cấu trúc, nguồn gốc, chuyển hoá thải trừ acid uric * Cấu trúc: Là sản phẩm cuối trình thoái giáng purin ngời Nó axit yếu với pkas = 5,75, Urat dạng Ion chủ yếu acid uric huyết tơng, dịch tế bào, dịch khớp với 98% dạng Monosodiun urat pH = 7,4 Các dạng ion acid uric níc tiĨu cã mono vµ disodiun, potasiun, Ammoniun calciun urat Huyết tơng đợc bÃo hoà monosodiun urat nồng độ 415àmol/l (6,8mg%) 370C Acid uric dễ hoà tan nớc tiểu nớc, pH nớc tiểu có ảnh hởng đến hoà tan urat * Nguồn gốc: Trong thể ngời, AU đợc cung cấp từ nguồn [2], [36] -Tổng hợp purin từ đờng nội sinh, nguồn cung cÊp AU chđ u, chiÕm kho¶ng 70 - 80% tỉng lợng AU, rối loạn trình tổng hợp purin nguyên nhân gây tăng AU tiên phát [7], [30], [55] - Thoái giáng chất có nhân purin từ thể (các acid nhân ADN ARN phát huỷ tế bào) - Thoái giáng từ chất có nhân purin từ thức ăn đa vào Hình 1.1: Con đờng thoái giáng nucleotid có baze purin ngời (Nguồn: Hóa sinh - Bộ môn Hóa sinh - Nhà xuất Y học, năm 2007) * Chuyển hoá acid uric: Trong thể, 98% tồn dới dạng monosodiun tự với pH 7,4, urat dạng ion hoá AU, chúng có nhiều huyết tơng, dịch ngoại bào hoạt dịch Mối liên kết urat protein hut t¬ng chiÕm tû lƯ nhá, chØ cã díi 4% dạng gắn không đặc hiệu với Alburmin gắn đặc hiệu với globulin Lợng acid uric thể phụ thuộc lợng urat đợc sản xuất lợng bị đào thải Trong huyết tơng monosodiun đợc bÃo hoà với nồng độ 416,5 àmol/l, nhiệt độ cao tạo khả kết tủa tinh thể urat Trong nớc tiểu, acid uric đợc hoà tan tốt nghiên cứu cho thấy độ pH nớc tiểu có tác động lớn tới khả hoà tan AU, pH = 5,0 nớc tiểu bÃo hoà với nồng độ AU từ 300 - 900àmol/l, pH = 7,0 nồng độ bÃo hoà từ 9.450 - 12.000àmol/l, dạng ion AU nớc tiểu gồm mono, disodiun urat, potassium, ammoniun, calciun urate [40], [47], [50], [61], [72], [74] Purin nucleotid đợc tổng hợp thoái giáng tất mô, nhng urat đợc tạo mô có enzym xanthin oxydase, enzym cã chđ u ë gan vµ rt non [28] 10 ngời bình thờng, lợng AU máu dao động, cụ thể Nam giới từ 180 - 420àmol/l, nữ giíi 150 - 360µmol/l [ 4], [8], [10], [11] ë bệnh nhân gút không đợc điều trị, lợng AU thể lên cao, lên tới 2000 - 4000 àmol/l bệnh nhân hạt tophi tới 30.000àmol/l bệnhnhân có hạt tophi *Thải trừ acid uric: Hàng ngày AU đợc thải trừ (khoảng 3.900 - 4.200 àmol/24h) có khoảng 2/3 đến 3/4 lợng urat đợc đào thải qua thận, lợng lại đợc thoái giáng qua đờng tiêu hoá nhờ vi khuẩn đờng ruột, khoảng 1% đợc tiết qua đờng mồ hôi [11], [55] thận khoảng 98 - 100% lợng urat đợc lọc, qua cầu thận đợc tái hấp thu, 50% urat tái hấp thu đợc tiết trở lại ống lợn gần, 40% số lại đợc tái hấp thu để cuối có khoảng - 12% lợng urat đợc lọc cầu thận đợc đào thải nớc tiểu dới dạng AU [36], [47] bệnh nhân gút lợng thải acid uric qua đờng thận tới 50% Qua đờng ruột, AU đợc vi khuẩn phân huỷ lợng AU tiết qua đờng khoảng 1200àmol/ ngày 1.2.2.2 Vai trò gây bệnh Acid uric * Sự lắng ®äng acid uric ... "Đánh giá tác dụng thuốc GLP hạ acid uric máu bệnh gút" nhằm hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều trị bệnh gút thuốc GLP hạ acid uric máu Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc Chơng Tổng quan... truyền đà đa nhiều phơng pháp thuốc để điều trị bệnh, đà có công trình nghiên cứu đánh giá tác dụng thuốc y học cổ truyền để điều trị gút Bài thuốc GLP hạ acid uric máu thuốc nghiệm phơng bác sỹ... thấy có tác dụng tốt việc hạ acid uric máu bệnh nhân gut Bài thuốc có thành phần chủ yếu thuốc địa phơng, nguồn dợc liệu sẵn có, dễ khai thác sử dụng Việc điều trị bệnh gút y học đại vài tác dụng