Bài viết Ca bệnh: Tăng bạch cầu ái toan do tăng sinh tủy ác tính với sắp xếp lại gen PDGFRB ở bệnh nhi dưới 2 tuổi tại Bệnh viện Nhi TW báo cáo một ca bệnh lần đầu tiên được phát hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương, một trẻ nam đến khám nhiều đợt từ lúc 15 tháng tuổi đến 23 tháng tuổi với biểu hiện tăng bạch cầu ái toan.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 CA BỆNH: TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN DO TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH VỚI SẮP XẾP LẠI GEN PDGFRB Ở BỆNH NHI DƯỚI TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TW Nguyễn Thị Mai Hương1, Nguyễn Thị Hà1 TÓM TẮT 56 Tăng bạch cầu toan máu ngoại vi số lượng >1.5 x109 /L Bệnh tăng bạch cầu toan nguyên nhân ác tính tủy gặp trẻ tuổi hiệu điều trị imanitib cịn chưa rõ ràng trẻ nhỏ Chúng tơi báo cáo ca bệnh lần phát Bệnh viện Nhi Trung ương Một trẻ nam đến khám nhiều đợt từ lúc 15 tháng tuổi đến 23 tháng tuổi với biểu tăng bạch cầu toan tăng dần từ 11.470/ µL (số lượng bạch cầu 37x 109/L, bạch cầu toan 31%) đến 54.984/ µL (số lượng bạch cầu 174x 109/L, bạch cầu toan 31,6%) với biểu mệt mỏi, đau bụng, không sốt, gan lách to tăng dần, thiếu máu Sau tháng tìm ngun nhân chúng tơi chẩn đốn bệnh nhân mắc tăng sinh tủy ác tính xếp lại gen PDGFRB Điều trị imanitib ban đầu cho kết tốt SUMMARY Hypereosinophilia (HE) has generally been defined as a peripheral blood eosinophil count greater than 1.5 x109 /L But severe HE is uncommon and relatively rare in children especially under year old and efficacy of Bệnh viện Nhi TW Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Mai Hương SĐT: 0912.010.305 Email: nguyentmhuong@nch.gov.vn Ngày nhận bài: 01/8/2022 Ngày phản biện khoa học: 01/8/2022 Ngày duyệt bài: 04/10/2022 imanitib on peaditric patient remain unclear First time a case with rearrangement PDGFRB was found at National Children’s Hospital A boy from 15 months old to 23 motnhs old complained abdominal pain and fatigue, no fever He manifested the expansion of an eosinophil clone combined to aenemia; enlarge spleen caused initial confused diagnostic His absolute eosinophilia count level from 11.470/ µL (White blood cell 37x 109/L, eosinophil 31%) to 54.984/ µL (White blood cell 174x 109/L, eosinophil 31,6%) Many test were performed to exclude of secondary HE and to diagnosis primary HE Lastly we decided to make FISH technique with genes: PDGFRB, PDGFRA and FGFR1 It showed 95% rearrangement PDGFRB after months from first on admission Imatinib is the first choice but it only shows a good response in adult Although myeloid neoplasm with eosinophilia and PGDFRB rearrangement usually occurs in adults but it can be found on children under year old The therapeutic benefit of Imatinib in this pediatric patient was consistent with its reported effects in adult patients I ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu toan định nghĩa tăng cao máu ngoại biên > 1.5x 109/L1 Tăng bạch cầu toan (Hypereosinophilia: HE) gặp trẻ tuổi HE dấu hiệu thường gặp tăng sinh tủy ác tính (MPNs: Myeloproliferative neoplasms) hay bạch cầu kinh dòng tủy (CML) Tuy nhiên 461 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU tăng bạch cầu toan MPNs liên quan đến xếp lại gen PDGFRB gặp đặc biệt trẻ nhỏ, chiếm 1% số bệnh nhân mắc bệnh này2 Vì vậy, chúng tơi báo cáo trường hợp bệnh nhân 23 tháng tuổi chẩn đoán HE bệnh MPNs có xếp lại gen PDGFRB lần phát Bệnh viện Nhi Trung ương Bệnh nhân điều trị thành công với Imanitib Nghiên cứu nhiều nước cho thấy gần 100 % bệnh nhân đáp ứng với Imanitib với liều lượng khác II CA BỆNH Bệnh nhân nam 23 tháng tuổi có tiền sử đẻ IVF tăng bạch cầu toan kéo dài từ lúc 15 tháng tuổi Trẻ đến viện khám đau bụng, mệt mỏi, khơng sốt tăng bạch cầu toan (bạch cầu 37x 109/L, bạch cầu toan 31%) Lúc 17 tháng bệnh nhân nhập viện chẩn đoán viêm phế quản phổi, viêm tai hemophilus influenza, số lượng bạch cầu 37x 109/L (tỷ lệ bạch cầu toan 36%) Lúc 19 tháng tuổi bệnh nhân chẩn đoán nhiễm sán gan lớn, nhiễm sán dây chó khơng có yếu tố dịch tễ liên quan tới nhiễm giun sán gia đình trẻ chung cư thành phố, khơng ni chó mèo Trẻ vào viện nhiều đợt với triệu chứng mệt mỏi, đau bụng, ăn kém, chơi, thiếu máu, gan to cm, lách to cm bờ sườn, khơng có ban dị ứng Xét nghiệm máu thấy bạch cầu 72x 109/L, đó: bạch cầu toan 38%, trung tính 35 %, lympho 22 %, Hb 9,1 g/l, tiểu cầu 173.000/ mm3 Các xét nghiệm chức gan, thận, đông máu, LDH, acid uric, men tim CK-MB, troponin I, ProBMP giới hạn bình 462 thường Siêu âm bụng hình ảnh gan to, lách to Xét nghiệm tìm nguyên nhân tăng bạch cầu toan thứ phát: tìm ký sinh trùng kĩ thuật Elisa phát dương tính (+) với số loại sán gan lớn, giun đũa, sán dây chó, giun đũa chó mèo Xét nghiệm IgE, IgA, IgM, IgG giới hạn bình thường Các kháng thể dsDNA(-), anti ANA(-) Kết luận ban đầu bệnh nhân tăng bạch cầu toan nghi nhiễm kí sinh trùng dùng thuốc tẩy giun theo phác đồ bạch cầu toan không giảm mà có xu hướng tăng nhanh, bạch cầu có lúc 174 x 109/L (bạch cầu toan 31,6%) Bệnh nhân chọc tủy đồ lần không phát bệnh ác tính thấy hình ảnh tủy tăng sinh tăng mạnh dòng bạch cầu toan Sinh thiết tủy xương thấy mô tủy xương tăng sinh bạch cầu toan Bệnh nhân lấy máu ngoại vi tìm đột biến kĩ thuật FISH khơng thấy có xếp lại gen PDGFRA FGFR1 thấy có xếp lại 95% gen PDFRB Bệnh nhân làm xét nghiệm PCR tìm đột biến BCL/ABR p190 p210 âm tính Cấy nhiễm sắc thể bình thường (46 XY) Chẩn đốn xác định MPNs có đột biến xếp lại gen PDGFRB điều trị Imanitib liều thấp 150 mg/ngày sau tuần giảm xuống 100 mg/ngày Kết sau tuần điều trị số lượng bạch cầu giảm dần 17x 109//L, bạch cầu toan %, lách nhỏ dần Bệnh nhân tiếp tục điều trị trì với Imanitib III BÀN LUẬN Họ yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiều cầu (PDGF) bao gồm năm dạng dimer TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 (PDGF AA, PDGF AB, PDGF BB, PDGF CC PDGF DD) PDGF– b ( PDGFRB) PDGFRA PDGFRB thuộc họ tyrosin kinase receptor typ III có đặc tính năm vùng giống globulin miễn dịch vùng ngoại bào, vùng xuyên màng, vị trí gắn ATP vị trí gắn kinase nội bào Phức hợp gắn với receptor dẫn đến trùng hợp nhóm receptor gây hoạt hóa tyrosin kinase tự phosphoryl hóa Các phosphotyrosin hoạt động vị trí gắn cho protein tín hiệu tế bào tín hiệu thơng qua PDGFRB đóng vai trị quan trọng trình phân bào, xếp lại cấu trúc tế bào điều hịa hóa học Nó thường thể tế bào tiền thân hồng cầu tế bào dòng tủy tủy xương tế bào mono trưởng thành, tế bào nội mô, tế bào xương, tế bào đệm thần kinh Gen PDGFRB nằm nhiễm sắc thể 5q33 mã hóa cho receptor tyrosin kinase2 Hầu hết đứt gãy PDGFRB hệ chuyển đoạn t(5;12) (q33; p13), hợp đầu 5’ ETV6 với đầu 3’ PDGFRB bao gồm vùng mã hóa tyrosin kinase Chuyển đoạn phát lần năm 1994, sau gần 30 chuyển đoạn khác công bố y văn3 Những tiến gần chẩn đoán MPNs khơng điển hình số bất thường phân tử tiên đốn khả đáp ứng bệnh nhân với Imanitib mesylate chất ức chế tyrosin kinase3 Theo phân loại WHO năm 2008 chỉnh sửa lại vào năm 2016, tăng bạch cầu toan có xếp lại PDGFRB nằm nhóm MPNs Bệnh MPNs thường bật tăng bạch cầu toan bạch cầu trung tính, bạch cầu mono có mặt t(5;12) (q3133; p12) chuyển đoạn khác ETV6 – PDFRB có xếp lại gen PDGFRB1 Bệnh nhân chúng tơi có đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán MPNs với 95% xếp lại gen PDGFRB kĩ thuật FISH Trong nghiên cứu tiến hành năm 2012, tăng sinh tủy ác tính PDGFRB chiếm 1,8% (556 bệnh nhân ) Vì để chẩn đốn trước bệnh nhân tăng bạch cầu toan, bước phải loại trừ nguyên nhân gây tăng bạch cầu toan thường gặp: chủ yếu nhiễm trùng, đặc biệt nhiễm kí sinh trùng, dị ứng tình trạng tăng nhạy cảm, dị ứng thuốc, bệnh lí mạch máu collagen (u hạt tăng bạch cầu toan với viêm đa tuyến, hội chứng Churg Strauss, u hạt kèm viêm đa tuyến- Wegenes, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh tăng bạch cầu toan cấp tính mãn tính phổi, viêm phế quản phổi nấm dị ứng (ABPA)…, viêm dày ruột dị ứng tình trạng rối loạn chuyển hóa suy tuyến thượng thận chẩn đoán lâm sàng phù hợp Các bệnh lí tủy khơng ác tính liên quan tới tăng bạch cầu toan thứ phát kết sản xuất cytokine IL3, IL5 GM-CSF thúc đẩy biệt hóa sống sót Ví dụ cytokine bắt nguồn từ tế bào lympho T, Hodgkin lymphoma, bạch cầu cấp dịng lympho, tình trạng gặp khác bao gồm tăng bạch cầu toan gia đình mà kiểu di truyền gen cịn chưa biết, hội chứng tăng IgE, hội chứng Omenn đợt gây phù mạch tăng bạch cầu toan (hội chứng Gleich) hội chứng đau – tăng bạch cầu toan (có thể liên quan đến tiêu hóa tryptophan liên quan dịch hội chứng đầu độc….) 463 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Bệnh nhân làm xét nghiệm tìm nguyên nhân tăng bạch cầu toan thứ phát Bệnh nhân có dương tính với nhiều loại giun sán Tuy nhiên điều trị nhiễm kí sinh trùng thấy khơng đáp ứng Điều thúc đẩy chúng tơi tìm ngun nhân khác Bước thứ hai tiến hành tìm rối loạn tủy xương ngun phát khơng tìm thấy bất thường Cuối cùng, chúng tơi định cho tìm bất thường gen PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 Những bất thường di truyền phân tử kèm bất thường di truyền tế bào Chuyển đoạn 4q12 (PDGFRA phối hợp với FIP1L1), 5q31-33 (PDGFRB) 8q11-12 (FGFR1) Ngược lại với FIP1L1- PDGFRA, bất thường xếp PDGFRB FGFR1có thể khơng kèm tăng bạch cầu toan Bất thường PDGFRB gặp (< 1%) CML bệnh lí tủy ác tính khác (CML khơng điển hình, bạch cầu cấp dòng mono thiếu niên, MDS/MPN), gặp trẻ nhỏ Việc xác định chẩn đoán quan trọng đánh giá khả đáp ứng với Imanitib Imanitib ban đầu tạo chất ức chế thụ thể BCR- ABL tyrosin kinasa bệnh nhân mắc bệnh ác tính mang chuyển đoạn t(9;22) Tuy nhiên trình phát triển Imanitib mesylate cho thấy hiệu ức chế invitro invivo chống lại protein liên quan tới gen ABL KIT, PDGFRA PDGFRB Nhiều nghiên cứu hiệu tốt Imanitib bệnh nhân có xếp lại PDGFRB Nghiên cứu năm 2014 Chan Y.Cheah sử dụng Imanitib cho 26 bệnh nhân người lớn, thời gian theo dõi trung bình 10,2 năm, liều 400 mg/ngày, thời gian sống 464 toàn (OR) 10 năm 90 %, tỉ lệ sống không bệnh (EFS) sau năm 88% 25/26 bệnh nhân cho thấy hiệu tốt3 Một nghiên cứu đáp ứng bệnh nhân rối loạn tăng sinh tủy mãn tính BCR-ABL âm tính có bất thường xếp PDGFRB nhóm nghiên cứu Marianna David thấy 12 bệnh nhân có đáp ứng huyết học tốt, bạch cầu toan trở bình thường, 10 bệnh nhân đáp ứng hồn toàn mặt di truyền tế bào, giảm biến chuyển đoạn kĩ thuật PCR-RT4 Tác dụng phụ hay gặp buồn nôn nhẹ, mệt mỏi giữ nước đau không cần ngừng điều trị Hiện có nghiên cứu đăng tạp trí Pediatr Blood 2011 báo cáo trường hợp bệnh nhi nam tuổi chẩn đốn CML có bất thường TPM3- PDGFRB điều trị Imanitib với liều thấp 200 mg/m2 đáp ứng huyết học hoàn toàn sau tháng5 báo cáo năm 2013 bệnh nhân nữ 11 tháng với chẩn đoán MPNs có 100% xếp lại gen PDGFRB với kĩ thuật FISH có đáp ứng hồn tồn sau tháng điều trị Imanitib với bất thường xếp lại gen PDGFRB giảm 7,1%.6 Bệnh nhân cho kết đáp ứng nhanh mặt huyết học với liều thấp 150 mg/ngày sau tuần Các liệu công bố MPNs với xếp lại gen PDGFRA cho thấy bệnh nhân trì tác dụng với Imanitib với liều thấp 100 mg/ ngày Liều ban đầu Imanitib phụ thuộc nhiều yếu tố: kiểu đột biến, đặc điểm lâm sàng bệnh nhân, liệu pháp điều trị ban đầu thời gian bắt đầu điều trị Liều trì thun giảm mặt huyết học di truyền phân tử chưa xác định Hướng TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 dẫn liều lượng FDA chấp thuận không bao gồm bệnh nhân nhi có rối loạn xếp PDGFRB (liều 400 mg/ngày khuyến nghị cho người lớn).Việc chấp nhận liều thấp cho hiệu tương đương liều cao, độ bền đáp ứng với Imanitib làm giảm nhu cầu ghép tế bào gốc Rất nhiều nghiên cứu kết luận việc xét nghiệm di truyền phân tử tìm rối loạn xếp PDGFRB cần thiết đóng vai trị quan trọng việc lựa chọn liệu pháp điều trị Imanitib cho bệnh nhân IV KẾT LUẬN Tăng sinh tủy ác tính MPNs với xếp lại gen PDGFRB bệnh gặp trẻ nhỏ, đặc biệt với trẻ tuổi, việc chẩn đoán bệnh dễ bị bỏ qua Điều trị Imanitib đạt kết tốt cần theo dõi lâu dài TÀI LIỆU THAM KHẢO William Shomali, Jason Gotlib World Health Organization– defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management American Journal of Hematology Volume 94, Issue 10, P.1149-1167 Shi - Chong Wang, Wen - Yu Yang Myeloid neoplasm with eosinophilia and rearrangement of platelet – derived growth factor receptor beta gene in children: two case reports World J Clin Cases Jan 6, 2021; 9(1): 204 -210 Chan Y.Cheah, Kate Burbury, Jane F.Apperley Patients with myeloid malignancies bearing PDGFRB fusion genes achieve durable long-term remissions with imatinib Blood 2014 Jun 5; 123(23) : 35743577 Marianna David Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene – positive and BCR- ABL – negative chronic myeloproliferative disorders Blood 2007 Jan 1; 109 (1): 61-64 Zhipeng Li, Rong Yang, Jiangning Zhao Molecular diagnogis and targeted therapy of a pediatric chronic eosinophilic leukemia patient carrying TPM3 – PDGFRB fusion Pediatric blood àn cancer 2011 march; 56 (3): 463-6 Kathryn Wilkinson, Elvira R.P.Velloso, Luiz Fernando Lopes Cloning of the t(1;5) (q23; q33) in a myeloproliferative disorder associated with eosinophilia : involvement of PDGFRB and response to imatinib.Blood 2003 december 1; 102 (12) 465 ... sửa lại vào năm 20 16, tăng bạch cầu toan có xếp lại PDGFRB nằm nhóm MPNs Bệnh MPNs thường bật tăng bạch cầu toan bạch cầu trung tính, bạch cầu mono có mặt t(5; 12) (q3133; p 12) chuyển đoạn khác... nhanh, bạch cầu có lúc 174 x 109/L (bạch cầu toan 31,6%) Bệnh nhân chọc tủy đồ lần không phát bệnh ác tính thấy hình ảnh tủy tăng sinh tăng mạnh dòng bạch cầu toan Sinh thiết tủy xương thấy mô tủy. .. PDFRB có xếp lại gen PDGFRB1 Bệnh nhân chúng tơi có đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán MPNs với 95% xếp lại gen PDGFRB kĩ thuật FISH Trong nghiên cứu tiến hành năm 20 12, tăng sinh tủy ác tính PDGFRB chiếm