Chẩn đoán và cập nhật điều trị toàn thân di căn xương

Xương là cơ quan bị di căn phổ biến đứng sau gan và phổi. Loại ung thư nguyên phát thường cho di căn xương nhất là tuyến tiền liệt (85%) và vú (70%). Sống còn toàn bộ của bệnh nhân di căn xương dao động theo từng loại bướu nguyên phát, số ổ di căn ngoài xương và các điều trị toàn thân. Bài viết trình bày việc chẩn đoán và cập nhật điều trị toàn thân di căn xương.

HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 CHẨN ĐỐN VÀ CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ TỒN THÂN DI CĂN XƯƠNG Võ Hoài Nam1, Nguyễn Hoàng Quý2, Phan Thị Hồng Đức2 TÓM TẮT 20 Xương quan bị di phổ biến đứng sau gan phổi Loại ung thư nguyên phát thường cho di xương tuyến tiền liệt (85%) vú (70%) Sống toàn bệnh nhân di xương dao động theo loại bướu nguyên phát, số ổ di xương điều trị toàn thân Di xương lại nguyên nhân gây tàn tật bệnh nhân ung thư gây giảm đáng kể chất lượng sống, sống Hầu hết ung thư di xương đến xương trục xương ngoại biên Xét tính chất ổ di xương chia thành: ổ di dạng tạo xương dạng hủy xương dạng hỗn hợp Di xương dạng hủy xương có nguy gãy xương cao Vì chẩn đốn sớm điều quan trọng chuỗi chăm sóc bệnh nhân di xương Các phương tiện chẩn đoán di xương đa dạng, gồm: Xquang xương, xạ hình xương, CT scan, MRI, PET/CT scan, dấu ấn sinh hóa sinh thiết – giải phẫu bệnh Điều trị tồn thân cho di xương có nhiều bước tiến khoảng thời gian gần Biphosphonate chất ức chế khử khống hóa xương, làm giảm đáng kể nguy tuyệt đối biến Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM Khoa Nội tuyến Vú – Tiêu hóa – Gan – Niệu (Bệnh viện Ung bướu TP.HCM) Tác giả liên hệ: Võ Hoài Nam Điện thoại: 0797459197 Email: namvo.yds@gmail.com Ngày nộp bài: 20/07/2022 Ngày phản biện: 04/10/2022 Ngày phê duyệt: 10/10/2022 166 cố liên quan xương khoảng 14% Denosumab RANKLi loại kháng thể đơn dịng người có khả liên kết ức chế RANKL Hiệu thuốc vượt trội BPP tương đối an toàn bệnh nhân suy thận Một lựa chọn khác y học hạt nhân, tỏ đầy hứa hẹn tính hiệu an tồn, nhiên giá thành cịn rào cản lớn thực hành lâm sàng SUMMARY DIAGNOSIS AND UPDATE THE SYSTEMIC TREATMENT FOR BONE METASTASIS Bone is the most common manifestation of distant relapse following liver and lung The primary sites frequently metastasizing to skeletons are the prostate (85%) and breast (70%) The overall survival of patients with bone metastases depends on the primary site, the number of extra-bone metastases and the systemic treatment options Bone metastases represent a prominent source of morbidity, due to the reduction in quality of life (QoL), as well as survival chance In most cases, bone metastases could be found in the axial skeletons, rather than extremity ones As to the bone metastasis characteristic, it is often divided into main types, including osteoblastic, osteolytic and mixed type It is noted the osteolytic metastase is prone to the pathological fracture event In the light of this, the timely diagnosis of bone metastases is a vital step in the whole cancer patient care plan The available modalities are used to detect bone metastases: bone radiograph, skeletal scintigraphy, CT scan, the whole body MRI, TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 positron emission tomography/CT scan, serum biomarkers and pathological examinations The systemic therapy for bone metastases have had several key progress in recent years First of those, Bisphosphonate (BPP) is an inhibitor of bone demineralization, leading to decline considerably the relative risk of skeletal related events, about 14% Denosumab, known as RANKL, is a human monoclonal antibody against the RANKL It was superior to BPP in reducing the risk of a skeletal-related events, as well as the safety for patients with renal failure Another promising option is radionuclide therapy, which is considered to be more effective and safer, however the health care expenditure burden could be enormous I TỔNG QUAN 1.1 Dịch tể Xương quan bị di phổ biến đứng sau gan phổi Loại ung thư nguyên phát thường cho di xương tuyến tiền liệt (85%) vú (70%), tiếp đến tuyến giáp (60%), phổi (50%) thận (40%) Theo thời gian tỉ lệ di xương ngày gia tăng sống tồn người bệnh khơng ngừng cải thiện theo tiến mô thức điều trị ung thư Do di xương gánh nặng thực hành lâm sàng tương lai gần Bảng: Xuất độ di xương ổ nguyên phát khác Xuất độ di xương (%) Số nghiên cứu Ổ nguyên phát liên quan Trung vị Khoảng Vú 73 47 – 85 Tuyến tiền liệt 68 33 – 85 Tuyến giáp 42 28 – 60 Thận 35 33 – 40 Phổi 36 30 – 55 Thực quản 5–7 Ống tiêu hóa – 11 Trực tràng 11 – 13 (Nguồn: Coleman RE et al Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbility Clin Cancer Res 2006) 1.2 Tiên lượng Bảng: Sống cịn tồn (OS) thời điểm – – năm sau di xương ung thư nguyên phát khác Ổ nguyên phát OS năm (%) OS năm (%) OS năm (%) Đại tràng 21 Trực tràng 22 Phổi 10 Melanơm 17 167 HỘI THẢO PHỊNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 Vú Cổ tử cung Buồng trứng Tuyến tiền liệt Thận Bàng quang 51 18 33 35 29 13 (Nguồn: Svensson E et al Survival after bone metastasis by primary cancer type: a Danish population-based cohort study BMJ Open 2017 Sep 11;7(9):e016022) Sống cịn tồn bệnh nhân di xương dao động theo loại bướu nguyên phát, số ổ di xương điều trị tồn thân Nhìn chung, ung thư phổi di xương sống cịn trung vị ngắn, 25 15 12 10 13 khoảng tháng; với ung thư vú sống cịn trung vị khoảng – năm Các trường hợp có di xương đơn sống cịn dài đáng kể, so với di đa quan xương Tình trạng tăng Canxi máu nhiều chế phối hợp, yếu tố tiên lượng xấu độc lập với sống thêm khoảng 10 – 12 tuần Bảng: Tiên lượng sống bệnh nhân di xương dài có triệu chứng theo mơ hình tác giả Willeumier Sống trung vị Ổ nguyên phát Tiên lượng sống (tháng) Vú – Thụ thể nội tiết (+) Tốt Vú – Khơng rõ hóa mơ miễn dịch Tốt 21,9 Thận – Di đơn ổ Tốt Tuyến giáp Tốt Tuyến tiền liệt Trung bình Thận – Di đa ổ Trung bình Sarcơm mơ mềm Trung bình Vú – TNBC Trung bình Thận – Khơng rõ số ổ di Trung bình 10,5 Carcinơm nội mạc tử cung Trung bình Sarcơm xương Trung bình Sarcơm Ewing Trung bình Buồng trứng Trung bình Phổi Xấu Đại trực tràng Xấu ≤ 4,6 Không rõ ổ nguyên phát Xấu 168 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Thực quản Bàng quang Melanơm ác tính Đầu cổ Gan và/hoặc Tụy Dạ dày (Nguồn: Willeumier, J.J et al An easy-touse prognostic model for survival estimation for patients with symptomatic long bone metastases J Bone Jt Surg Am 2018, 100, 196–204) Di xương lại nguyên nhân gây tàn tật bệnh nhân ung thư gây giảm đáng kể chất lượng sống, sống liên quan đến gãy xương bệnh lý, tăng Canxi máu, chèn ép tủy - rễ thần kinh ức chế tủy xâm nhập tủy 1.3 Chẩn đoán Hầu hết ung thư di xương đến xương trục xương ngoại biên Cụ thể, xương cột sống xương cánh chậu xương phổ biến bị di căn, có lẽ xương có đám rối mạch máu không van, nên áp lực thủy tĩnh thấp lưu lượng cao làm tăng hội tới bám dính - định cư Xét tính chất ổ di xương chia thành: ổ di dạng tạo xương dạng hủy xương dạng hỗn hợp Di xương dạng hủy xương có nguy gãy xương cao Khoảng 50% ca ung thư vú có di xương có biến cố gãy xương, >75% ca đa u tủy có triệu chứng đau xương gãy xương Gãy xương bệnh lý thường đầu gần xương dài, xương đùi chiếm 50%; thường xảy Xấu Xấu Xấu Xấu Xấu Xấu bệnh nhân ung thư vú đa u tủy, ung thư phổi Bảng: Xuất độ theo vị trí xương bị di Xuất độ di Xương (%) Xương cột sống 87 Xương sườn 77 Xương chậu 63 Xương đùi 53 Xương sọ 35 Xương ngoại biên (chi) (Nguồn: Uptodate 2021) Chẩn đoán sớm điều quan trọng chuỗi chăm sóc bệnh nhân di xương, việc khởi động thuốc đặc hiệu giúp giảm nhẹ triệu chứng, phòng ngừa biến cố gãy xương bệnh lý, thay đổi chiến lược điều trị ban đầu từ triệt sang giảm nhẹ triệu chứng, góp phần giảm chi phí điều trị cho người bệnh Các chẩn đoán phân biệt thường gặp bao gồm: lỗng xương, bệnh lý thối hóa, paget xương, bướu xương lành tính, ung thư xương nguyên phát Các phương tiện chẩn đoán di xương đa dạng, bao gồm: Xquang xương, xạ hình xương, CT scan, MRI, PET/CT scan, dấu ấn sinh hóa sinh thiết – giải phẫu bệnh Tuy nhiên sinh thiết thường không thiết thực để chẩn đốn di xương, trừ tình huống: chẩn đốn cịn mơ hồ 169 HỘI THẢO PHỊNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 hình ảnh trước sang thương xương đơn độc bệnh nhân khơng tiền bệnh lý ác tính sang thương xương nghi ngờ bệnh nhân có tiền ≥ bệnh lý ung thư Cơ chế di xương 2.1 Xương quan lý tưởng để di Di xương biến chứng gặp chế bệnh sinh di xương chưa hiểu biết tường tận Con đường di xương chủ yếu gián tiếp qua đường máu bạch mạch, gặp đường trực tiếp Khi tế bào ung thư đến xương vị trí ưa thích vùng tủy đỏ có mạng lưới mạch máu phong phú, lưu lượng máu dồi mang dinh dưỡng lẫn mầm ung thư tới; số trở kháng thấp nên tốc độ chảy chậm làm tăng khả lại cao Các nghiên cứu tiền lâm sàng ghi nhận xương quan giàu mạch, thần kinh, dinh dưỡng: hữu khoáng chất Canxi (đây chất kích thích tăng trưởng bướu) Ngoài ra, xương chịu ảnh hưởng nhiều nội tiết tố, yếu tố tăng trưởng cận tiết (TGFβ) cytokine góp phần đẩy mạnh tăng trưởng bướu Các yếu tố khiến xương môi trường lý tưởng cho phát triển tế bào ung thư di tới 2.2 Các giai đoạn di xương Quá trình di xương khởi đầu từ lan tràn tế bào bướu vào máu, tiếp đến định cư tế bào ác tính xương hốc di (hốc quanh mạch, hốc tạo cốt bào hốc tạo máu), cuối tế bào bướu 170 phát triển mạnh mẽ chỗ, gây hậu xương toàn thân (tăng canxi máu) Thậm chí q trình di xương khởi động từ sớm, trước tổn thương phát lâm sàng cận lâm sàng Các nghiên cứu tiền lâm sàng tế bào bướu nguyên phát cần chuẩn bị vi mơi trường quan đích cho di tới, tạo môi trường thuận lợi cho tế bào bướu tăng trưởng đó, góp phần di thành cơng Bướu nguyên phát chuẩn bị “hốc tiền di căn” xương - nơi lý tưởng để tế bướu lan tràn theo dòng máu tới định cư Trong tế bào bướu đến đa phần tế bào bướu ngủ đông thời gian dài tác động vi môi trường, đến gặp điều kiện tối ưu tái hoạt sinh sôi, theo tác giả Croucher – 2016 Khi tế bào bướu sinh sơi thành cơng hốc trở thành “hốc di căn”, sau nhiều tế bào bướu tiếp tục rời để di đến quan/ tạng khác Sinh lý học - Sinh lý bệnh di xương 3.1 Cấu tạo xương Về mặt mô học, xương cấu tạo từ chất collagen týp I tinh thể khống hóa Hydroxyapatite tế bào cư trú xương Các tế bào cư trú bao gồm: tạo cốt bào, hủy cốt bào, nguyên bào sợi, tế bào tủy xương, tế bào hệ miễn dịch, tế bào gốc trung mô, tế bào mỡ… 3.2 Sinh lý học xương Chu trình tái cấu trúc xương (Bone remodelling) diễn liên tục hoạt động: hủy xương tạo xương Khi trạng thái sinh lý bình thường hoạt động TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 cân nhau, góp phần đổi giữ vững cấu tạo vững xương, giúp đảm nhiệm chức nhiều thập kỷ Chu chuyển xương (Bone turnover) bình thường trình cân trình hủy xương tạo xương Bất kỳ bệnh lý ảnh hưởng đến xương làm rối loạn chu chuyển xương, gây lệch trình tạo xương hủy xương nhiều 3.3 Chu trình tái cấu trúc xương sau di Bảng: Các bướu nguyên phát đặc tính ổ di xương Tạo xương ưu Hóa chất trung gian đường tín hiệu Tuyến tiền liệt Carcinoid Ung thư phổi tế bào nhỏ Endothelin 1, PDGF, VEGF, IGF, GDF15 tín hiệu đường Wnt Lymphơm Hodgkin Bướu ngun bào tủy Hội chứng POEMS Hủy xương ưu Hóa chất trung gian đường tín hiệu RCC Melanơm Chất ly giải xương từ bướu như: PGE2, TGFα/β, Đa u tủy PTHrP (Parathyroid hormone-related peptide), TNFβ Ung thư phổi không tế bào nhỏ IL-1/ 6/ 8/ 11 Ung thư tuyến giáp Lymphơm khơng Hodgkin Hỗn hợp Hóa chất trung gian đường tín hiệu Ung thư vú Sự hủy xương trước (hoặc khơng) tạo Ung thư ống tiêu hóa xương giai đoạn sớm, thường thông qua MMPs Cathepsin K Carcinôm tế bào gai đa số vị trí (Nguồn: Michael H Yu, Sarah E Hoffe 3.4 Cơ chế hủy xương ổ di Epidemiology, clinical presentation, and Các tế bào bướu lan tràn tới xương diagnosis of bone metastasis in adults đa phần ngủ yên thời gian dài Uptodate 2021) tác động vi môi trường quan đích, Sau tế bào ung thư đến định cư vài trường hợp bướu tăng trưởng tăng sinh mơ xương làm rối loạn chu Theo thời gian, tế bào ngủ đơng trình tái cấu trúc xương bình thường, tức tái hoạt, chế chưa rõ khơng cịn đạt trạng thái cân vốn có mà ghi nhận có liên quan tới PTHrP thiên lệch tạo xương hủy xương (Parathyroid hormone-related peptide) Từ gây tổn thương vĩnh viễn cấu tế bào bướu tiết Một tế bào trúc chức bình thường hệ ác tính hoạt hóa chúng lại tăng xương cường tiết PTHrP để gắn đặc hiệu với tạo cốt 171 HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 bào qua thụ thể PTH1R, khiến tế bào tăng biểu RANKL Chính phân tử RANKL lại gắn đặc hiệu với tiền hủy cốt bào thúc đẩy chúng trưởng thành Các hủy cốt bào trưởng thành tăng phá hủy xương ổ di căn, từ gây triệu chứng biến cố xương Ngoài ra, hủy cốt bào trưởng thành tiết chế yếu tố TGFβ, MMPs kích thích tăng trưởng ngược lại tế bào bướu, từ tạo vòng xoắn bệnh lý di xương dạng hủy xương Phương tiện chẩn đoán 4.1 Nguyên lý Hiện có nhiều phương tiện hình ảnh học khác dùng để chẩn đốn di xương, nhiên đâu lựa chọn tối ưu đâu lựa chọn nên tránh chưa có câu trả lời rõ ràng Điều gây khó khăn cho nhà lâm sàng đưa lựa chọn phương tiện chẩn đốn ban đầu Nhìn chung, lựa chọn phương tiện hình ảnh chẩn đốn nên dựa vào đặc tính sinh học ổ di xương giá trị phương tiện qua thơng số độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán âm giá trị tiên đốn dương Mỗi phương tiện hình ảnh đánh giá vài khía cạnh khác tổng thể bệnh cảnh di xương Cận lâm sàng đánh giá tồn vẹn xương thơng qua hoạt động tạo hủy xương, từ phản ánh hoạt động tế bào: tạo hủy cốt bào Xạ hình xương tập trung đánh giá hoạt động tạo xương nên phản ánh hoạt động tạo cốt bào Ngược lại, MRI khuếch tán phản ánh thay đổi thành phần cấu tạo tủy xương – nơi định cư ổ di xương Phương tiện PET scan lại đánh giá mức độ chuyển hóa, tùy vào dược chất chọn làm đích đánh dấu đồng vị phóng xạ Bảng: So sánh phương tiện cận lâm sàng chẩn đoán di xương Phương Xâm Độ Độ Thời điểm Hạn chế tiện lấn nhạy chuyên Cao nghi Hình ảnh khung chậu Xquang Chẩn đoán ngờ gãy cột sống sớm xương CT ++ ++ Implant cản quang Phương Bổ sung tiện MRI +++ Implant gây lực hút chẩn đốn hình Xạ hình Dược ảnh + xương chất +++ Cần tiêm thuốc tĩnh Tầm sốt phóng mạch FDG/PET ++ chẩn đốn xạ ung thư MRI toàn +++ Implant gây lực hút thân Phương Tối Chẩn đốn Khơng khảo sát FNA 79,17% 72,7% tiện thiểu sớm ban đầu mô học 172 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 sinh thiết Sinh thiết lõi kim Sinh thiết mở Sinh thiết lỏng 79,2% 81,8% + Nhập nội trú 100% 100% Chẩn đoán sớm, lặp lại Tính tồn vẹn mẫu sinh phẩm sau cắt Cần nhiều nghiên cứu Tối Sinh thiết Chẩn đoán thiểu sớm ban đầu Sinh phẩm phải lấy hướng +++ +++ nhập xác dẫn hình nội trú ảnh (Nguồn: Łukaszewski B et al Diagnostic thể hữu ích bệnh lý đa u tủy methods for detection of bone metastases phương tiện xạ hình xương Contemp Oncol (Pozn) 2017;21(2):98-103 Về chất Xquang phương tiện doi: 10.5114/wo.2017.68617) hình ảnh phản ánh kết cuối Xquang trình trình hủy xương và/ tạo Xquang phương tiện thơng dụng, có xương Về mặt biểu Xquang dấu độ chuyên cao độ nhạy thấp (44 – hiệu hình ảnh hủy xương (hình ảnh 50%), hình ảnh hủy xương xuất giảm quang) và/hoặc tạo xương (hình ảnh đường kính sang thương > 1cm tăng quang) Nhìn chung, biểu thường ≥ 50% khống chất Ngồi ra, khoảng 10 – gặp Xquang tình di 40% bệnh nhân di xương có bất thường xương đa nốt tổn thương khu trú, phân bố xạ hình xương có hình ảnh bình rải rác xương trục thường Xquang Đặc biệt, Xquang có Hình: Hình ảnh ổ di tạo xương (T), dạng hỗn hợp (G) dạng hủy xương (P) (Nguồn: Tác giả Wu PQ cộng sự) 4.2 Xạ hình xương tính có tính chất hủy xương đơn thuần) Điều Có thể nói xạ hình xương cơng cụ tất yếu giá trị âm tính giả xạ hình tầm sốt tốt độ nhạy cao so với xương cao bệnh đa u tủy Về độ Xquang xương, với độ nhạy khoảng 62 – chun cịn hạn chế, với giá trị dương 89%, trừ bệnh lý đa u tủy (loại bệnh ác tính giả khoảng 40% chất xạ 173 HỘI THẢO PHỊNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 hình xương phản ánh chuyển hóa xương so với bệnh lý gốc (viêm, chấn thương ung thư) Ưu điểm bật xạ hình xương đánh giá toàn hệ xương, thay khu trú vùng vài phương tiện khác Lưu ý cần giải phẫu bệnh để chẩn đoán tiếp tình có đến vài sang thương khơng điển hình xạ hình xương Dược chất phóng xạ thường sử dụng Tc-99m MDP (Technetium 99m) F18NaF, chúng giúp định vị vùng tăng tưới máu khu trú, tức vùng tăng tạo xương ổ di xương gây ra, trực tiếp gián tiếp qua giai đoạn hủy xương trước Mức độ bắt dược chất phóng xạ lệ thuộc vào yếu tố lưu lượng tưới máu tốc độ tạo xương Thế nên ổ di với tốc độ biến đổi xương chậm phát bất thường phương tiện xạ hình xương Các đặc điểm bình thường xạ hình xương bao gồm: bắt tín hiệu mạnh xương trục, thận thường thấy xạ hình xương, tăng tín hiệu thường đối xứng bên khớp gối, khớp vai, khớp - chậu đầu xương địn, tăng tín hiệu sụn tăng trưởng mạnh trẻ em Hình ảnh điển hình di xương bao gồm: nốt tăng tín hiệu, số lượng nhiều, phân bố khơng theo quy luật giải phẫu, thường tập trung xương trục xương ngoại biên - có thường gặp Carcinơm tế bào thận; tình gặp ổ hủy xương đáng kể - gặp nốt lạnh (nốt giảm tín hiệu) 4.3 CT scan CT scan phương tiện phổ biến lâm sàng, có độ tương phản tốt nên dễ thấy rõ cấu trúc xương (kể vỏ xương) mô mềm xung quanh Độ nhạy CT scan khoảng 71 – 100%, cao xạ hình xương Xquang Ngồi ra, CT scan cột sống đánh giá 174 vững xương cột sống bị di Ưu điểm khác CT scan tránh sang thương chồng ảnh phim 2D Khi thực hành lâm sàng, CT scan tỏ hữu ích xạ hình xương (+) Xquang (-), giúp làm rõ thêm tính chất sang thương cho chẩn đốn Điểm đáng lưu ý, hình ảnh hướng dẫn vị trí sinh thiết lấy giải phẫu bệnh ổ di xương để chẩn đoán xác định (nếu cần) Hình: Các sang thương xương CT scan Osteroblastic: Dạng tạo xương; Mildly osteoblastic: Dạng tạo xương nhẹ; Mixed type: Dạng hỗn hợp; Osteolytic: Dạng hủy xương (Nguồn: radiologykey.com/) 4.4 MRI MRI phương tiện giá trị chẩn đoán di xương, với độ nhạy khoảng 82 – 100%, cao CT scan xạ hình xương Đặc biệt sang thương cột sống – xương chậu, MRI giúp thấy rõ rễ thần kinh tủy sống tình nghi ngờ chèn ép rễ và/hoặc tủy sống khảo sát khoang màng cứng tủy kế cận Về độ chuyên MRI khoảng 73 – 100% với Choline-PET/CT scan Chính MRI phát nhiều sang thương di xương kết xạ hình xương nên TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 sớm thay phương tiện tương lai Khi tìm sang thương di xương thường quan sát cửa sổ T1 không chất tương phản (mỡ tủy: màu sáng vỏ xương: máu tối) sang thương di xương dạng giảm tín hiệu Hình: RCC di cột sống hình ảnh CT scan (T) MRI (P) (Nguồn: radiologykey.com/) MRI T1 với chất cản từ (P): thể rõ độ NaF-18 có độ nhạy đặc hiệu cao rộng sang thương di khoang chẩn đốn di xương tủy, mơ mềm, khoang màng cứng Theo ghi nhận ung thư vú phim CT (T) PET/CT scan nhạy xạ hình xương, 4.5 PET/CT giá trị tương tự ung thư phổi, độ Cho đến chưa có đồng thuận đặc hiệu lại thấp Trong ung thư việc sử dụng PET scan đánh giá di tuyến tiền liệt ung thư thận PET/CT xương Ưu điểm bật phương tiện scan nhạy xạ hình xương Đối giúp khảo sát tất ổ di căn/ thể với đa u tủy lại hữu ích hơn, giúp phát (nếu có), khơng hệ xương Dược chất nhiều bệnh giai đoạn sớm phóng xạ phổ biến FDG-18; ngồi Hình: Ung thư vú di xương - chậu CT (T) PET/CT (P) (Ng̀n: radiologykey.com/) 4.6 Dấu ấn sinh hóa Cho đến vai trò dấu ấn sinh học chẩn đoán di xương chưa rõ ràng, nghiên cứu tích cực Bản chất dấu ấn sản phẩm chuyển hóa liên quan đến chu trình hủy xương tạo xương 175 HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 Bảng: Các dấu ấn sinh hóa khảo sát di xương Sự hủy xương Sự tạo xương Sinh hóa nước tiểu Sinh hóa huyết Canxi Hydroxyproline ALP PYD ALP đặc hiệu xương DPD PICP NTX PINP α/β CTX Osteocalcin DPD tự PYD tự Sinh hóa huyết Canxi ICTP CTX CTX, C-telopeptide of type collagen DPD, deoxypyridinoline; ICTP, type I collagen C telopeptide; NTX, N-telopeptide of type I collagen; PICP, C-terminal propeptide or type I procollagen; PINP, N-terminal propeptide or type I procollagen; PYD, pyridinoline (Nguồn: Niederhuber et al Abeloff’s Clinical Oncology 6th edition Elsevier 2020) 4.7 Sinh thiết – Giải phẫu bệnh Khi sang thương xương phát hình ảnh bệnh lý ung thư nơi khác chẩn đoán xác định sinh thiết xương thường khơng cần thiết Tuy nhiên số tình khác mà sinh thiết xương trở nên hữu ích, bao gồm: di xương chưa rõ ổ nguyên phát, sinh thiết xương gợi ý ổ nguyên phát, di xương bệnh nhân có ≥ bệnh ung thư ngun phát, hình ảnh tổn thương xương chưa rõ dạng di căn, đa u tủy, tổn thương xương với số lượng ít, đặc biệt đơn ổ Sinh thiết xương thường thực hướng dẫn hình ảnh học (CT scan, PET/CT scan…) làm tăng độ xác thao tác chọc hút tế bào chẩn đốn Điều trị tồn thân đặc hiệu 176 5.1 Biphosphonate (BPP) Biphosphonate chất dạng analogue phân tử pyrophosphate – chất ức chế khử khống hóa xương Biphosphonate thường có nhiều cách phân loại: dựa đường dùng, dựa cấu trúc hóa học (chứa không chứa Nitơ) hệ thuốc thứ – – Nhìn chung chế BPP làm rối loạn hoạt động chuyển hóa hủy cốt bào, khiến tế bào khởi động q trình chết theo lập trình, có 15 chế khác BPP gây Từ BPP làm giảm tốc độ q trình hủy xương ổ di xương, ngăn ngừa biến cố xương xảy Theo phân tích tổng hợp tác giả O'Carrigan cộng thư viện Cochrane BPP làm giảm đáng kể nguy tuyệt đối biến cố liên quan xương (trừ tình tăng calci máu) khoảng 14% (RR 0.86, 95% CI 0.78-0.95) TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Trong trình sử dụng BPP nên bổ sung Canxi vitamin D kèm theo Đặc biệt thuốc dạng truyền tĩnh mạch thời gian nên > 15 phút Tuy BPP có chống định cần tuân thủ nghiêm ngặt thai kỳ, suy thận (Creatinine máu > 3mg/dL GFR < 35mL/p) hạ Canxi máu Các tác dụng phụ xảy dùng BPP bao gồm hội chứng giả cúm, thiếu máu, buồn nôn, đau dày (đặc biệt dùng đường uống), phù chi, suy thận cấp, hoại tử xương hàm (hiếm – 1%) Đối với tác dụng phụ gặp vô tai hại hoại tử xương hàm việc phịng ngừa ngun phát đề cao điều trị triệt để hiệu Cụ thể bệnh nhân khám chăm sóc miệng tốt, hạn chế thủ thuật nha khoa (nhổ răng) dùng BPP nhằm giảm thiểu mắc hoại tử xương hàm Hoại tử xương hàm phổ biến với BPP tĩnh mạch, dùng tháng tỉ lệ thuận theo độ dài điều trị 5.2 RANKLi (receptor activator of nuclear factor-κB ligand inhibitor) Trong phân nhóm RANKLi Denosumab (Prolia ® Xgeva ®) hoạt chất thường gặp lâm sàng Đây loại kháng thể đơn dịng người có khả liên kết ức chế RANKL – thành tố quan trọng hoạt hóa hủy cốt bào Hiệu RANKLi nói vượt trội BPP tương đối an toàn bệnh nhân suy thận – chống định BPP So với BPP Denosumab có hiệu tương đương ngăn ngừa biến cố liên quan đến xương, lưu ý có sống cịn tồn bệnh đa u tủy Điều gợi ý BPP chế ức chế hủy cốt bào, cịn nhiều tác dụng có lợi khác bối cảnh đa u tủy Theo phân tích tổng hợp tác giả Luo cộng thư viện Cochrane Denosumab BPP làm giảm đáng kể biến cố xương so với BPP khơng khác biệt sống cịn tồn Về đường dùng Denosumab thường tiêm da với liều 120mg tuần Độc tính an toàn giống BPP 5.3 Y học hạt nhân Bảng: Dược chất phóng xạ sử dụng di xương Chất phóng xạ Viết tắt Hạt giải phóng Radium-223 Ra-223 α Rhenium-186 Re-186 β Strontium-89 Sr-89 β Samarium-153 Sm-153 β Bên cạnh lựa chọn toàn thân cho di phóng từ Ra-223 có bán kính tác động xương BPP RANKLi y học hạt ngắn nhiều so với hạt β giải phóng nhân lựa chọn tỏ đầy từ Sm-153, từ làm giảm tác dụng phụ hứa hẹn tính hiệu an tồn, giảm tác động lên vùng xương tủy bình nhiên giá thành rào cản lớn thường Dược chất phóng xạ hấp thu thực hành lâm sàng Hạt α giải chủ yếu vùng tạo xương mới, tức vùng 177 HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 tăng chu chuyển xương, thường vùng có sang thương di xương (ngoại trừ đa u tủy) Vì mà tỉ lệ hấp thu vùng bị di xương/ vùng tủy xương bình thường = 10:1, phản ánh tính đặc hiệu dược chất phóng xạ Thơng thường hiệu liệu pháp cho đáp ứng lâm sàng sau – 14 ngày, kéo dài khoảng tháng Theo nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ đáp ứng qua việc giảm đau phần khoảng 80%, 20% số ca đáp ứng hoàn toàn Samarium-153 (EDTMP) cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 85%, có hiệu ung thư vú ung thư tuyến tiền liệt Rad-223 định mCRPC có di xương, dựa nghiên cứu ALSYMCA cải thiện OS khoảng 3.6 tháng giảm biến cố liên quan đến xương BPP; độc tính chất lượng sống chấp nhận theo ghi nhận nghiên cứu REASSURE Tác dụng phụ dược chất phóng xạ ức chế tủy có khả hồi flare đau xương gặp 10 - 20% trường hợp Về chống định cần tuân thủ bao gồm: tổng trạng kém, sống cịn < tháng, di lan tỏa mơ mềm, tiểu cầu < 60k/uL, bạch cầu < 2.5k/uL, đông máu nội mạch lan tỏa tháng vừa qua có hóa trị ức chế tủy tháng có xạ trị nửa người, đe dọa gãy xương bệnh lý di chèn ép tủy Bảng: Các đặc điểm khác dược chất phóng xạ dùng ung thư tuyến tiền liệt có di xương Đặc điểm Rh-186 Sm-153 Sr-89 Ra-223 T ½ (ngày) 3,8 1,9 50,5 11,4 Ligand Ligand Tính tương Tính tương đồng Yếu tố giúp liên kết 2+ Biphosphonate Lexidronam đồng với Ca với Ca2+ hạt β hạt α Hạt phóng xạ hạt β hạt β hạt γ hạt β Sản phẩm phân hủy 186 153 89 207 Os Eu Y Pb ổn định Năng lượng giải 0,81 1,46 5,64 phóng tối đa (MeV) Độ sâu xun mơ 2,5 5,5 < 0,1 trung bình (mm) 1,5 – 2,2 Liều chuẩn 1295 MBq 37 MBq/kg 50 – 250 kBq/kg MBq/kg Giảm đau Giảm đau Cải thiện sống FDA thơng qua xương xương cịn tồn CRPC với di Đối tượng ung thư Di Di xương Di xương xương có triệu tuyến tiền liệt nên xương dạng gây đau gây đau chứng khơng sử dụng tạo xương có di tạng 178 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 (Nguồn: Wissing et al Radium-223 Chloride: Extending Life in Prostate Cancer Patients by Treating Bone Metastases Clin Cancer Res 2013) TÀI LIỆU THAM KHẢO Coleman, R.E., Croucher, P.I., Padhani, A.R et al Bone metastases Nat Rev Dis Primers 6, 83 (2020) Croucher, P I., McDonald, M M & Martin, T J Bone metastasis: the importance of the neighbourhood Nat Rev Cancer 16, 373–386 (2016) Chirgwin J.M., Roodman G.D (2014) Pathophysiology of Bone Metastases In: Vassiliou V., Chow E., Kardamakis D (eds) Bone Metastases Cancer Metastasis - Biology and Treatment, vol 21 Springer, Dordrecht Dizdarevic S et al Interim analysis of the REASSURE (Radium-223 alpha Emitter Agent in non-intervention Safety Study in mCRPC popUlation for long-teRm Evaluation) study: patient characteristics and safety according to prior use of chemotherapy in routine clinical practice Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019 May;46(5):1102-1110 Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Simões MJ, Cerri PS Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells Biomed Res Int 2015;2015:421746 Fornetti, J., Welm, A L & Stewart, S A Understanding the bone in cancer metastasis J Bone Min Res 33, 2099– 2113 (2018) Hosseini, H et al Early dissemination seeds metastasis in breast cancer Nature 540, 555– 558 (2016) Kihira S, Koo C, Lee A, Aggarwal A, Pawha P, Doshi A Reduction of Radiation Dose and Scanning Time While Preserving Diagnostic Yield: A Comparison of BatteryPowered and Manual Bone Biopsy Systems AJNR Am J Neuroradiol 2020 Mar;41(3):387-392 Łukaszewski B et al Diagnostic methods for detection of bone metastases Contemp Oncol (Pozn) 2017;21(2):98-103 doi: 10.5114/wo.2017.68617 10 Luo et al Safety of Denosumab Versus Zoledronic Acid in Patients with Bone-related Diseases A Systematic Review and Metaanalysis Cochrane Lib 2021 11 Lyman et al Oxford American Handbook of Oncology – 2nd Edition Oxford University Press 2015 12 Macedo et al Bone Metastases: An Overview Oncol Rev 2017 13 Mishra, A., Shiozawa, Y., Pienta, K J & Taichman, R S Homing of cancer cells to the bone Cancer Microenviron 4, 221–235 (2011) 14 Niederhuber et al Abeloff’s Clinical Oncology 6th edition Elsevier 2020 15 Svensson E, Christiansen CF, Ulrichsen SP, Rørth MR, Sørensen HT Survival after bone metastasis by primary cancer type: a Danish population-based cohort study BMJ Open 2017 Sep 11;7(9):e016022 16 Willeumier et al An easy-to-use prognostic model for survival estimation for patients with symptomatic long bone metastases J Bone Jt Surg Am 2018, 100, 196–204 17 Wissing et al Radium-223 Chloride: Extending Life in Prostate Cancer Patients by Treating Bone Metastases Clin Cancer Res 2013 179 ... ức chế tủy xâm nhập tủy 1.3 Chẩn đoán Hầu hết ung thư di xương đến xương trục xương ngoại biên Cụ thể, xương cột sống xương cánh chậu xương phổ biến bị di căn, có lẽ xương có đám rối mạch máu không... tính chất ổ di xương chia thành: ổ di dạng tạo xương dạng hủy xương dạng hỗn hợp Di xương dạng hủy xương có nguy gãy xương cao Khoảng 50% ca ung thư vú có di xương có biến cố gãy xương, >75%... theo vị trí xương bị di Xuất độ di Xương (%) Xương cột sống 87 Xương sườn 77 Xương chậu 63 Xương đùi 53 Xương sọ 35 Xương ngoại biên (chi) (Nguồn: Uptodate 2021) Chẩn đoán sớm điều quan trọng chuỗi