DENDRITIC CELLS MỤC LỤC 1 Giới thiệu 1 1 1 Tế bào trình diện kháng nguyên 2 1 2 Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên 3 2 Sinh học tế bào tua 4 2 1 Nguồn gốc và sự khác biệt 5 2 1 1 Nguồn gốc 5 2 1. Hệ miễn dịch được chia làm 2 loại: miễn dịch không đặc hiệu (miễn dịch bẩm sinh) và miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được).
DENDRITIC CELLS MỤC LỤC Giới thiệu 1.1 Tế bào trình diện kháng nguyên 1.2 Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên Sinh học tế bào tua 2.1 Nguồn gốc khác biệt 2.1.1 Nguồn gốc 2.1.2 Chức tế bào tua (DC) số phận 2.1.3 Sự khác biệt cytokine DCs .8 2.2 Vị trí 11 2.3 Sản xuất Cytokine 17 2.4 Xử lý trình diện kháng nguyên 20 2.4.1 Kháng nguyên ngoại sinh 20 2.4.2 Kháng nguyên nội sinh .21 2.4.3 Sự trình diện chéo 23 Ý nghĩa lâm sàng 25 3.1 Tiếp xúc chậm mẫn cảm 25 3.2 Bệnh tự miễn 26 3.3 Ung thư 28 3.4 Liệu pháp miễn dịch kháng u 29 3.5 Các liệu pháp kết hợp với DC 30 3.5.1 Kết hợp liệu pháp DC với kháng thể đơn dòng 30 3.5.2 Kết hợp liệu pháp DC với hóa trị liệu 31 3.5.3 DC-CIK 32 3.5.4 Liệu pháp DC kết hợp với xạ trị 32 3.5.5 Hạt nano liệu pháp miễn dịch DC 33 3.6 Cơ chế hoạt động vaccine điều trị ung thư 34 Kết luận 39 Giới thiệu Hệ miễn dịch chia làm loại: miễn dịch không đặc hiệu (miễn dịch bẩm sinh) miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được) Miễn dịch không đặc hiệu giúp thể ngăn chặn xâm nhập vi sinh vào mơ nhanh chóng loại bỏ sinh vật chúng xâm nhập vào mô thể Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu xuất vài phút đến vài sau vi sinh vật xâm nhập vào thể Tuy nhiên, đáp ứng tồn thời gian ngắn không củng cố thể gặp lại tác nhân (khơng có khả ghi nhớ) Miễn dịch đặc hiệu trạng thái miễn dịch xuất thể tiếp xúc với kháng nguyên (được đưa vào chủ động hay ngẫu nhiên) Miễn dịch đặc hiệu cịn có truyền tế bào có thẩm quyền miễn dịch kháng thể vào thể Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thời gian từ vài ngày đến vài tuần để nhận biết, hoạt hóa hiệu ứng Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu lại có khả ghi nhớ nhận biết tác nhân gây bệnh đặc hiệu bị loại trừ Nhờ mà hệ miễn dịch có khả cơng nhanh hiệu gặp lại tác nhân gây bệnh Hệ miễn dịch đặc hiệu có phương thức miễn dịch dịch thể miễn dịch qua trung gian tế bào (miễn dịch tế bào) để loại trừ kháng nguyên lạ xâm nhập vào thể Miễn dịch dịch thể phương thức miễn dịch đặc hiệu thể việc sản xuất kháng thể có khả chống lại vi sinh vật tế bào lạ từ bên xâm nhập vào thể Các kháng thể (globulin) sản xuất từ tế bào lympho B biệt hóa tiết vào hệ thống tuần hoàn dịch tiết màng nhầy để ngăn chặn không cho các vi sinh vật xâm nhập vào tế bào mô liên kết Tuy nhiên, kháng thể lại khơng có khả liên kết với vi sinh vật sống nhân lên bên tế bào thể bị nhiễm chúng Miễn dịch qua trung gian tế bào phương thức đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào bị nhiễm virus, vi khuẩn hay tế bào bất thường thông qua tác động trung gian tế bào lympho T Sự khởi động phát triển miễn dịch qua trung gian tế bào đòi hỏi kháng nguyên lạ phải bắt giữ trình diện cho tế bào lympho T Tế bào chịu trách nhiệm bắt giữ trình diện kháng nguyên gọi tế bào trình diện kháng nguyên (APC – Antigen Presenting Cell) Tế bào tua (Dendritic cell - DC) tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cell - APC) quan trọng hệ thống miễn dịch Chúng phát triển từ tế bào bạch cầu đơn nhân mono Kháng nguyên trình diện tế bào tua phân tử từ mầm bệnh, từ tế bào chủ chất gây dị ứng, nhận tế bào miễn dịch thích ứng Các tế bào trình diện kháng nguyên DC chịu trách nhiệm xử lý phân tử lớn thành mảnh "kháng nguyên" nhận biết tế bào B T thích ứng Tuy nhiên, kháng ngun khơng thể kích hoạt tế bào T mà chúng phải trình bày với phức hợp phù hợp tổ chức mơ (MHC) thích hợp biểu tế bào APC MHC cung cấp điểm kiểm tra giúp tế bào miễn dịch phân biệt tế bào chủ tế bào lạ 1.1 Tế bào trình diện kháng nguyên MHC (Major Histocompatibility Complex) người gọi kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen, HLA) nhóm gene mã hố cho protein trình diện kháng nguyên bề mặt tế bào đa số động vật có xương sống Cấu tạo từ hai chuỗi alpha beta - MHC I có bề mặt hầu hết tất tế bào có nhân thể, chúng gắn với peptide cắt từ kháng nguyên tế bào, kháng nguyên protein thể protein virus hay vi khuẩn nội bào - MHC II có số loại tế bào hệ miễn dịch, tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt (đại thực bào, tế bào DC) lympho B hoạt hóa Hình 1: Cấu trúc hai nhóm phức hợp MHC Thuật ngữ tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell - APC) để nhóm tế bào đặc biệt có khả bắt giữ tế bào, mảnh vỡ tế bào, đoạn peptide có nguồn gốc từ tác nhân gây bệnh để xử lý trình diện sản phẩm kháng nguyên ngoại sinh lên phân tử MHC lớp II Các tế bào T nhận diện kháng nguyên trình diện phân tử MHC thông qua thụ thể tế bào T (TCR) nhờ mà kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh Các tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng phản ứng miễn dịch thích ứng hiệu quả, hoạt động tế bào T gây độc tế bào T trợ giúp phụ thuộc vào APC Các tế bào trình diện kháng ngun có nguồn gốc từ tủy xương, phát triển nhiều quan lympho tuyến ức, lách, hạch bạch huyết phân bố khắp thể Chúng tham gia vào hệ thống miễn dịch bẩm sinh miễn dịch đáp ứng Bên cạnh vai trị kích hoạt tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên tham gia thực nhiều chức khác tùy theo tín hiệu kích thích từ thể Hình 2: Quá trình bắt giữ, xử lý trình diện kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên (Nguồn: Vinmec International Hospital) 1.2 Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên Các tế bào trình diện kháng nguyên chia thành loại gồm: tế bào tua, đại thực bào tế bào B Một số đặc điểm phân loại tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp bảng sau: (Nguồn: Vinmec International Hospital) 1.3 Dendritic Cells Tế bào tua (DC) biết đến tế bào có khả trình diện kháng nguyên mạnh nhất, chức chuyên biệt chúng xử lý kháng nguyên để trình diện cho tế bào T thơng qua thiết lập mối quan hệ phản ứng miễn dịch bẩm sinh miễn dịch đáp ứng Tế bào tua tìm thấy lần Ralph Steinman vào năm 1973 Đại học Rockefeller Vào thời điểm đó, Steinman Zanvil A Cohn nghiên cứu tế bào lách để tìm hiểu chế phản ứng miễn dịch quan lympho lớn chuột Họ biết phát triển hệ miễn dịch lách chuột cần hai tế bào lympho "tế bào hỗ trợ" Các tế bào hỗ trợ lúc cho đại thực bào Tuy nhiên, Steinman Cohn lại nhìn thấy tế bào có hình dạng bất thường, giống có "gai", Steinman đặt tên chúng tế bào tua Ơng sau phát tế bào tua có mặt tất lympho bào hầu hết mô khơng phải lympho bào Vào năm 1979, Steinman tìm cách tăng mật độ tế bào tua Sau đủ số lượng tế bào tua, ông tiến hành nghiên cứu chức tế bào Những nghiên cứu cho thấy tế bào tua có vai trị kích thích mạnh chức miễn dịch Do tế bào tua phân bố hơn, phải năm 1980, chúng nhìn nhận nhận tế bào chuyên trình diện kháng nguyên Đến năm 1992, Steinman, với đồng nghiệp châu Âu Nhật Bản, phát triển phương pháp để tạo số lượng lớn tế bào tua Nhờ đó, nhà nghiên cứu thực nhiều nghiên cứu tế bào tua, giúp khám phá nhiều khả kỳ diệu tế bào Tế bào tua xử lý trình diện kháng ngun ngoại sinh lên phân tử MHC lớp I, tế bào khác trình diện kháng nguyên nội sinh Nhờ khả đặc biệt trên, chúng kích hoạt tế bào T gây độc trạng thái nghỉ thành trạng thái kích hoạt với khả tiêu diệt đặc hiệu tác nhân gây bệnh Hình 3: Cơ chế kích hoạt tế bào T tế bào tua (Nguồn: Vinmec International Hospital) Sinh học tế bào tua 2.1 Nguồn gốc khác biệt 2.1.1 Nguồn gốc Ralph Steinman Zanvil Cohn khám phá tế bào tua (DC) với quan điểm DC có vai trị hệ thống miễn dịch Tuy nhiên, sau người ta cịn phát DC ngồi khả gắn kết phản ứng miễn dịch cịn gắn kết với kháng nguyên ngoại lai cịn dung nạp với kháng ngun tự thân Sự diện tế bào tua có hầu hết mô, gặp kháng nguyên, di chuyển qua mạch bạch huyết đến lympho gan, tế bào tua có vùng tế bào T kháng nguyên tế bào lympho T Từ đó, xác định khái niệm DC lính canh hệ thống miễn dịch, có mục tiêu khảo sát mơ hướng dẫn hệ thống miễn dịch thích ứng để đáp ứng với dấu hiệu ngoại vi Vào năm 1990, chức đa dạng tầm quan trọng DC lần công nhận Việc phát murine có DC quan bạch huyết bao gồm hai loại xác định diện hay vắng mặt CD8, với chức miễn dịch riêng biệt, cho thấy vai trò DCs việc cảm ứng mô khả miễn dịch Trong nghiên cứu, phần lớn DC phát có quần thể tế bào có hình thái giống tế bào plasma dựa tiếp xúc với kích thích virus, tạo nhiều lượng interferon (IFN)-α Quan trọng, tế bào biệt hóa kích thích thành DC sinh miễn dịch tạo tế bào T chống lại kháng nguyên virus Đã đặt tên plasmacytoid DCs (pDCs) Để phân biệt pDC từ DC Steinman, sau đổi tên thành DC cổ điển (cDC), hôm Mặc dù có chứng mạnh mẽ cho DC mơ khác có chung kiểu hình chức tính phân biệt chúng với bạch cầu, khó khăn việc xác định tiền chất DC chuyên dụng tủy xương (BM) Một số cytokine yếu tố mã hóa điều khiển phát triển DC đa dạng hóa mô chuột nghiên cứu theo Miriam Merad ctv (2013) Ngày nay, định nghĩa rõ tế bào tua (DC) tế bào có nguồn gốc từ tủy xương, chứa tất tế bào lympho tuyến vú bao gồm tuyến ức, lách hạch bạch huyết, tất mô quan dạng lympho DC thành viên hệ thống miễn dịch bẩm sinh chúng ứng phó với nguy hiểm môi trường chủ cách tạo cytokine bảo vệ DC người chuột phân thành hai dịng chính: dịng tủy DC DC lympho DC đặc trưng tính dẻo chức cao thích ứng chúng gặp kháng nguyên; theo thời gian, chúng tách biệt chức khác nhau, điều định kết phản ứng miễn dịch Hình 4: Hai dạng tế bào tua (DC): Tế bào tua (R-DC) tìm thấy mơ tế bào tua hoạt hóa (M-DC) Tế bào tua (R-DC) tìm thấy mơ hoạt hóa (M-DC) di chuyển đến hạch gặp kháng nguyên Tế bào tua chưa trưởng thành R-DC nằm vị trí chiến lược mô đại diện cho tuyến đường xâm nhập mầm bệnh Sự trưởng thành DC gắn liền với chức di chuyển, cho phép DC nạp kháng nguyên di chuyển từ vùng biên đến vùng tế bào T từ nonlympho mơ bạch huyết DCs trưởng thành có bề mặt tế bào lớn phức hợp tương hợp mô (MHC) biểu protein đồng kích thích, có khả kích hoạt tế bào T CD8 CD4 trải qua xếp lại xương tế bào dẫn đến ức chế hoạt động thực bào DCs tạo in vitro Tế bào đơn nhân người tế bào tủy xương chuột nuôi cấy với yếu tố kích thích tế bào bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) cytokine khác tạo hỗn hợp bạch cầu hạt, thể thực khuẩn, DC tốt có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân, thể mức độ cao CD11c tương thích lớn mơ hình phức hợp lớp II (MHC II) hoạt động tế bào gửi trước kháng ngun mạnh mẽ Có thể hiểu đơn giản mơi trường in vitro tế bào thực bào DC kích thích GM-CSF liên quan chặt chẽ chí loại tế bào, trạng thái biệt hóa khác Tuy nhiên, trạng thái ổn định, bạch cầu đơn nhân không làm phát sinh lympho DCs in vivo Thay vào đó, DC tạo từ tổ chức tiền thân (pre-DC) nhánh từ dòng tủy tủy xương Các DC chuột sản xuất ống nghiệm từ tủy xương với diện phối tử tyrosine kinase giống fms (Flt3L), yếu tố tăng trưởng cho DCs in vivo Các DC phụ thu từ Flt3 gần giống với DCs mô bạch huyết cổ điển, bao gồm DCs với tính plasmacytoid, CD8 + CD8 lách điều kiện biểu dấu hiệu bề mặt, phụ thuộc vào IFN quy định factor-8 (IRF-8), interleukin-12 (IL-12), trình bày kháng nguyên theo Kang Liu ctv (2010) Các nghiên cứu cho thấy khác biệt nuôi cấy in vitro tế bào máu chuột người Hai mơ hình in vitro cho hệ DC chiếm ưu bối cảnh sinh học DC; mơ hình sử dụng Flt3 phối tử (Flt3L) GM-CSF chất kích thích Tuy nhiên, DC tạo hai mô hình có chung kiểu hình, đặc điểm chức phát triển so với in vivo chúng khơng giống Ví dụ, loại cDC tạo mơi trường ni cấy kích thích Flt3L phần lớn có kiểu hình giống với mơ bạch huyết - cDC, chúng điểm đánh dấu CD4 CD8 ống nghiệm, thể điểm đánh dấu chuyển in vivo chuột Mặc dù khác biệt bề ngồi, đóng vai trò lời nhắc nhở quan trọng ống nghiệm mơ hình khơng giống với điều kiện in vivo phát in vitro phải xác nhận in vivo Hình 5: Phương pháp tạo ống nghiệm in vivo DC dung nạp Nhiều phương pháp tạo DC dung nạp tập trung xung quanh DC chưa trưởng thành Với mục tiêu cụ thể in vivo cách phân phối thông tin apoptotic cụ thể thụ thể bề mặt Sự trưởng thành tự phát DC tạo ống nghiệm đạt cách bổ sung chất ức chế trưởng thành Ức chế trình trưởng thành in vivo thử nghiệm ức chế đồng kích thích DC DC chưa trưởng thành hồn tồn (bán trưởng thành DC) dung nạp Ở DC trưởng thành, thụ thể bề mặt ức chế (IDO, ILT-3) cytokine (IL-10) 2.1.2 Chức tế bào tua (DC) số phận Nghiên cứu mơ hình tế bào CD11c + chuột chuyển gen (Chuột CD11c-DTR) lần thấy rõ vai trò DC việc thiết lập sinh lý, chức tế bào Sử dụng chuột CD11c-DTR thúc đẩy sinh học DC nuôi dưỡng tĩnh, tiêm DT chuột CD11c-DTR dẫn đến cạn kiệt đại thực bào mơ, có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân DC số tế bào NK Kết thấy vai trò DC đóng góp vào phản ứng miễn dịch mô Chức CD8 + CD103 + Dendritic, mô bạch huyết CD8 + DCs nonlympho mô CD103 + DCs có nguồn gốc kiểu hình tương tự với trình phiên mã Các dấu hiệu phân tử điều khiển chức chun mơn hóa CD8 + CD103 + loại DC Cảm biến mầm bệnh tổn thương mơ CD103 + cDCs có nhiều mô nonlympho di chuyển đến kháng nguyên mô cho vùng tế bào T Trong lách, CD8 + cDCs nằm khu vực cận biên vị trí để lọc kháng nguyên máu, LN CD8 + cDCs nằm subcapsular xoang, vị trí xâm nhập bạch huyết hướng tâm mô nonlympho Từ vị trí chiến lược này, CD8 + cDCs di chuyển đến vùng tế bào T để cung cấp máu kháng nguyên mô tế bào lympho T Splenic CD8 + cDCs thể mơ hình cụ thể để thụ thể nhận biết Gần nghiên cứu phát CD103 + CD8 + cDCs thể TLR tương tự, loại C thụ thể lectin thụ thể chemokine Đặc biệt, CD8 + CD103 + cDC cDC thể cảm biến RNA vi rút sợi kép, TLR3 Toxoplasma gondii cảm biến protein TLR11 theo Miriam Merad ctv (2013) Hình 6: Tóm tắt chức DC 2.1.3 Sự khác biệt cytokine DCs DCs bắt nguồn từ tế bào tiền thân tạo máu nằm tủy xương Nhiều năm trước, người ta cho DC có nguồn gốc lympho dịng tủy Sau đó, số thí nghiệm thực vào năm 2007, người ta phát DC bắt đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua lympho T Kháng nguyên khó tan tổ chức vi khuẩn (lao), thuốc, hóa chất nằm nhóm phụ thuộc tuyến ức Đa số kháng nguyên gây mẫn type IV kháng ngun khơng hồn tồn (bán kháng ngun - hapten) Sinh lý bệnh mẫn tiếp xúc gồm giai đoạn: Giai đoạn cảm ứng giai đoạn thử thách Giai đoạn cảm ứng bắt đầu haptens xâm nhập vào lớp sừng biểu bì nội bào hóa tế bào Langerhans (LCs), LCs kích hoạt di chuyển qua hạch bạch huyết đến vỏ hạch bạch huyết, tế bào T CD4 nhận diện haptens LCs trình diện phân tử MHCII Các tế bào lympho T kích hoạt đặc hiệu cho haptens nhân lên biểu kháng nguyên da (CLA) Trong trình tạo tế bào trí nhớ đặc hiệu với kháng nguyên Giai đoạn kéo dài 10 - 15 ngày khơng có hậu lâm sàng Tiếp theo giai đoạn thử thách bắt đầu haptens tiếp xúc thể (da) lần thứ hai, haptens nội bào hóa trình bày LCs, tế bào sừng DC da Chúng trình bày với tế bào T nhớ đặc hiệu kháng nguyên nằm da Tế bào lympho T nhớ kích hoạt tế bào lympho T gây độc CD8 - tác động q trình tiếp xúc q mãn T CD8 tiết cytokine chemokine gây viêm tạo trình apotosis tế bào sừng Sau đó, bạch cầu đến tạo phản ứng hóa học gây viêm da Trong số bạch cầu tham gia có tế bào T CD4+ điều chỉnh phản ứng viêm Ở người, giai đoạn xảy 72 tồn khoảng vài ngày, sau giảm nhanh theo chế tế bào T CD4+ điều chỉnh 3.2 Bệnh tự miễn Hệ thống miễn dịch thể người có chức bảo vệ, chống lại xâm nhập vi khuẩn bệnh tật Tuy nhiên, số người hệ thống miễn dịch bị rối loạn hoạt động nên quay công lại tế bào thể, từ sinh bệnh gọi chung bệnh tự miễn Bệnh tự miễn bệnh xảy máy miễn dịch khả phân biệt kháng nguyên bên tự kháng nguyên Tự kháng nguyên thành phần thể, lý trở thành vật lạ, tự kháng thể thể chống lại tự kháng nguyên làm bệnh tự miễn xảy Bệnh tự miễn bệnh nguy hiểm khơng thể điều trị khỏi hồn tồn gây nhiều biến chứng nặng Bệnh thường gặp người trẻ đứng tuổi (thường từ 20 đến 40 tuổi) Trẻ em người già gặp hơn, nữ gặp nhiều nam Bệnh tiến triển đợt, nặng dần (vì cịn có tên bệnh tự trì) diễn tiến thường phức tạp, đa dạng từ cấp tính, tối cấp đến nhẹ, dai dẳng Bệnh tự miễn di truyền thường có tính chất gia đình Khi bị bệnh tự miễn tổn thương đồng thời nhiều quan Nguyên nhân gây bệnh do: ô nhiễm môi tường, nhiễm trùng, xáo trộn vi khuẩn đường ruột, thiếu vitamin, đặc biệt vitamin D, dẫn đến bệnh như: lupus ban đỏ, viêm thấp khớp, viêm cột sống, thận hư, bệnh tim, viêm phổi, rối loại đông máu, thiếu máu, tan máu, tiêu chảy, viêm tụy, viêm mắt, xơ gan, đái tháo đường, bệnh liên quan đến hệ thần kinh,… 26 Trong trình trưởng thành cảm ứng đáp ứng miễn dịch, tế bào lympho B T có tỷ lệ tái tổ hợp di truyền cao vùng biến đổi siêu biến thụ thể kháng nguyên Do đó, hệ thống miễn dịch có phạm vi thích ứng rộng với nhiều loại thụ thể kháng nguyên, đáp ứng hầu hết loại phân tử Do tượng nên khả cao hệ thống miễn dịch nhận kháng nguyên tự thân Kháng nguyên tự thân tế bào thân, tự gây nên kháng thể chống lại thân hay cịn gọi q trình tự miễn Để ngăn hệ thống phản ứng chống lại kháng nguyên tự thân, tế bào lympho tự phục hồi phải loại bỏ huấn luyện thành tế bào dung nạp Các tế bào biểu mô lưới thường trú từ vỏ tủy tuyến ức thực trình chọn lọc để loại bỏ dịng vơ tính tự hoạt động Theo đó, DCs tuyến ức DCs ngoại vi tham gia tích cực vào q trình chọn lọc Điều có ý nghĩa số quần thể DCs có liên quan trực tiếp đến phát triển bệnh tự miễn dịch Các DCs chưa trưởng thành đóng vai trị quan trọng việc kích hoạt Treg (T điều hịa), khơng tự kháng ngun mà cịn chống lại chất gây dị ứng Sự kích thích lặp lặp lại tế bào T CD4 với DCs chưa trưởng thành khơng có kháng nguyên dẫn đến khác biệt tế bào Tregs Mặt khác, trạng thái không viêm (trạng thái ổn định), đáp ứng chịu đựng DCs chưa trưởng thành phụ thuộc mạnh mẽ vào kiểm soát TGF-β1 LCs bmDCs điều hòa biểu Axl (thuộc họ thụ thể tyrosine kinase), Tyro3, Axl Mer (TAM), có chức ức chế phản ứng viêm DCs, tham gia loại bỏ tế bào apoptotic phong tỏa sản xuất cytokine tiền viêm để trì khả tự dung nạp, chống lại phát triển phản ứng tự miễn dịch Các DCs chưa trưởng thành sử dụng công cụ điều trị phản ứng tự miễn với khả tạo cytokine gây dung nạp IL10, IL-2 TGF-β, đồng thời biểu phân tử liên quan đến trình bày kháng nguyên, giúp thúc đẩy hiệu tăng sinh kích hoạt tế bào T điều hòa cảm ứng (iTreg), làm giảm phản ứng tự miễn dịch Ngoài khả dung nạp để điều chỉnh phản ứng tự miễn dịch Các quần thể DCs khác plasmacytoid đánh giá nghiên cứu viêm khớp gây albumin huyết bò methyl hóa (mBSA), cho thấy IFN-α ngăn chặn trình viêm, chức pDCs đánh giá liên quan đến TGF-β IDO IFN-α phát làm tăng biểu IDO1 tín hiệu TGF-β tương ứng pDC Tương tự, suy giảm pDC giai đoạn nhạy cảm bắt đầu phản ứng khớp loại bỏ tác dụng bảo vệ IFN-α Ngoài ra, tác động thay tương tự hoạt động IFN-α thấy tín hiệu TGF-β bị chặn Các nghiên cứu nhận thấy hoạt hóa DCs phụ thuộc vào TLR7 (yếu tố nhận biết mầm bệnh), kích hoạt DCs tạo TNF-α (yếu tố hoại tử khối u), IL-6 (hoạt động cytokine chống viêm) IFN-β (ngăn chặn phát triển virus, khối u) Đồng 27 thời làm tăng trình phosphoryl hóa yếu tố phiên mã NF-κB IRF7 giúp kiểm sốt đường dẫn tín hiệu IFN loại I 3.3 Ung thư Có ba cách tiếp cận điều trị ung thư, bao gồm phẫu thuật, hóa trị xạ trị Một số hạn chế cản trở hiệu chiến lược điều trị ung thư này, cần có phương pháp điều trị khác Liệu pháp miễn dịch lựa chọn để điều trị ung thư có nhiều ưu điểm Liệu pháp miễn dịch, bao gồm liệu pháp tế bào liệu pháp tế bào thụ thể kháng nguyên Chimeric (CAR) -T, liệu pháp tế bào đuôi gai (DC), kháng thể cytokine, nhắm mục tiêu loại bỏ tế bào ác tính DC thiết kế đặc biệt để thu nhận, xử lý trình bày kháng nguyên tế bào T sản xuất cytokine với tham gia kháng nguyên mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP) mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) Các DC khơng có khả tạo miễn dịch tế bào thể dịch mà kích hoạt tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) tế bào T (NKT) tiêu diệt tự nhiên Các tế bào khối u có chế trốn tránh hệ thống miễn dịch giảm biểu phân tử lớp I, giải phóng cytokine có khả dung nạp TGF-β IL-10, gây chết tế bào lympho Trong mô đệm khối u, tế bào Treg (do DCs chưa trưởng thành hoạt hóa), đại thực bào loại 2, tế bào mast, tế bào tủy ức chế bạch cầu trung tính tiết cytokine giúp khối u phát triển Ngồi ra, hình thành gốc tự góp phần làm tăng tỷ lệ đột biến tế bào khối u Các DCs phân lập từ bệnh nhân bị di với giai đoạn tiến triển bệnh cho thấy DCs biểu phân tử đồng ức chế PD-L1, arginase, IDO, sản xuất TGF-β, IL-10 prostaglandin E2, dẫn đến ức chế tế bào lympho T Khi sử dụng chất kích thích miễn dịch ức chế tác dụng DCs Một số bệnh nhân giai đoạn đầu bệnh, ổ nhỏ mô bạch huyết lớp ngồi gọi mơ bạch huyết bậc ba, ngồi DCs cịn có tế bào lympho T nhớ tế bào lympho T non Sự phát triển tế bào lympho T giúp làm tăng khả sống sót bệnh nhân 3.4 Liệu pháp miễn dịch kháng u DCs sử dụng liệu pháp miễn dịch chống khối u để phát triển đáp ứng miễn dịch hiệu làm giảm kích thước khối u tăng khả sống sót Tế bào lympho T CD8+ tế bào NK liên kết với phối tử FAS/FASL, kích hoạt yếu tố gây chết bên tế bào đích, từ nhân màng tế bào đích bị phá hủy Các tế bào lympho kích hoạt DCs trình diện kháng ngun từ khối u gần hạch bạch huyết Dựa theo đó, DCs phân lập ống nghiệm sử dụng làm liệu pháp miễn dịch áp dụng phác đồ lâm sàng Các DCs có nguồn gốc từ tế bào tiền thân tủy xương DCs có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân sử dụng nhiều phác đồ lâm sàng làm liệu pháp 28 miễn dịch chống lại khối u ác tính Cytokine (IL-4, IL-15 IFN-γ), chất chủ vận TLR acid nucleic (CpG), Imiquimod, LPS, monophosphoryl lipid A, BCG, chuyển nạp DCs với RNA, mã hóa cytokine, yếu tố tăng trưởng phân tử đồng kích thích, sử dụng để tạo DCs trưởng thành Liên quan đến kháng nguyên sử dụng, DCs điều trị acid nucleic, kháng nguyên toàn khối u, chất ly giải khối u peptide sử dụng để thực phản ứng kháng khối u cụ thể Kết lâm sàng có nhiều khả quan, liệu pháp miễn dịch dựa DCs kết hợp với kháng thể, cytokine, chí xạ trị hóa trị Một số kháng nguyên khối u ác tính dùng để kích thích DCs tạo phản ứng miễn dịch kháng u, cụ thể nhờ vào tế bào lympho T CD8 gây chết khối u tế bào Dựa theo đó, số kháng nguyên sử dụng nhiều protein MAGE, gp-100, NY-ESO tyrosinase DCs nạp nhiều kháng nguyên khối u ác tính khác gp-100 tyrosinase có tỷ lệ hồi quy thành công 11 % Hoặc thử nghiệm khác, loại kháng nguyên sử dụng kết hợp với hemocyanin lỗ khóa, 57% người điều trị không cho thấy khối u phát triển 4% cho thấy khối u thối triển hồn tồn Sự thành công liệu pháp DCs kết hợp với protein với peptide khối u Các tế bào khối u chết hoại tử sử dụng để cung cấp kháng nguyên để kích hoạt DCs DCs thực bào tế bào khối u thụ thể đặc hiệu Do đó, tế bào chết nhận biết αVβ5, CD36, nhờ thụ thể phosphatidylserine; tế bào hoại tử nhận biết CD91, TLR-2 TLR4 Một ưu điểm việc sử dụng tế bào khối u chết DCs trình bày kháng ngun cách MHC-I kích hoạt tế bào lympho T CD8+ Các loại vaccine chứng minh gây hoạt hóa tế bào T CD4+ CD8+ đặc hiệu cho khối u áp dụng cho bệnh nhân Một chiến lược khác chuyển gen DCs với RNA khối u mã hóa phân tử đồng kích thích, cytokine yếu tố tăng trưởng Các DCs chuyển nạp với RNA mã hóa kháng ngun để trình bày protein khối u phân tử HLA khác nhau, số lượng lớn dòng tế bào lympho T CD8 + kích hoạt Một số kháng nguyên u ác tính sử dụng liệu pháp MAGE, gp100, MART-1 p53 Kết cho thấy đáp ứng miễn dịch kháng khối u đặc trưng có hiệu diện tế bào lympho T CD8+ tiết IFN Sự thoái triển khối u thấy nhiều lần kết đáp ứng mức độ trung bình, loại vaccine chứng minh khơng kích thích tăng sinh hoạt hóa tế bào NK mà làm giảm nồng độ tế bào Treg bệnh nhân u ác tính Liên quan đến cytokine yếu tố tăng trưởng sử dụng để kích hoạt phân biệt DCs điều trị liệu pháp miễn dịch chống khối u, GM-CSF loại sử dụng rộng rãi nhất, tạo khác biệt 29 DCs bạch cầu đơn nhân Mặt khác, RNA mã hóa IFN, IL-7 TNF chuyển thành DCs, dẫn đến tiết cytokine trưởng thành DCs Trong số thử nghiệm, người ta cố gắng truyền tế bào nhiễm cytokine mã hóa RNA, kháng nguyên khối u, phân tử đồng kích thích với mục đích với lần chuyển nạp không cần ủ 24-48 với cytokine kháng nguyên khối u, tế bào trình bày kháng ngun tiết cytokine 3.5 Các liệu pháp kết hợp với DC 3.5.1 Kết hợp liệu pháp DC với kháng thể đơn dòng Liệu pháp kết hợp sử dụng mAbs chống lại chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cách tiếp cận hiệu Protein liên kết tế bào T gây độc (CTLA-4) protein chết tế bào lập trình (PD-1) phân tử có vai trị điều hịa làm giảm chức CTL Các khối u tạo môi trường ức chế miễn dịch, tác động đến tế bào T khả dung nạp miễn dịch, khiến khả miễn dịch chống khối u bị ức chế Một mục tiêu thú vị cho cách tiếp cận pemberolizumab, phối tử Ab chống lại PD-1 / PD-1 (PD-L1) Sự kích thích PD-1 tế bào T dẫn đến lượng trình apoptosis PD-L1 biểu nhiều loại khối u DC trưởng thành Phong tỏa PD-L1 thúc đẩy hoạt hóa CTL DC thay đổi cấu trúc cytokine từ IL 10 Th2 tiết thành IL-12 Th1 Kết hợp mAbs chống lại PD-1 với liệu pháp DC dẫn đến tác dụng hiệp đồng Phong tỏa PD-1 gây giảm tế bào Treg, tăng tiết IFN-, ức chế sản xuất IL-10 tế bào T CD4 phát triển độc tính tế bào CTL Hiệu phong tỏa PD-1 PD-L1 DC cải thiện trưởng thành tăng sinh DC q trình ni cấy, giảm phát triển khối u kéo dài thời gian sống sót 3.5.2 Kết hợp liệu pháp DC với hóa trị liệu Một phương pháp điều trị để loại bỏ tế bào khối u hóa trị Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần cho thấy hóa trị có tác dụng miễn dịch mục tiêu, giống gây chết tế bào miễn dịch (ICD) tế bào khối u, làm tăng cường miễn dịch chống khối u Bản thân hóa trị liệu làm giảm đáp ứng miễn dịch, bệnh nhân điều trị trước hóa trị liệu, phản ứng hiệu với liệu pháp miễn dịch đợt điều trị sau Kết hợp liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu khơng bình thường ý tưởng thử nghiệm lâm sàng Các kết phương pháp tổ hợp đem lại hiệu Ví dụ, tái phát ức chế miễn dịch khối u liên quan đến mật độ khối u cao, tạo trạng thái tăng bạch huyết, tăng cường tế bào tác động chống khối u, ức chế di 30 tản tế bào Treg MDSCs Nhiều loại thuốc hóa trị liệu, chẳng hạn Cyclophosphamide, Temozolomide Gemcitabine dường khiến tế bào khối u dễ bị chết khả miễn dịch chống khối u Cyclophosphamide tác nhân alkyl hóa có tác dụng giảm gánh nặng khối u Ở liều lượng cao, làm suy giảm tế bào miễn dịch ức chế giảm kích thích phản ứng Tcell chống khối u Trong Cyclophosphamide liều thấp phát triển khả miễn dịch đặc hiệu với khối u suy giảm Treg Trong mơ hình ung thư biểu mơ, u ác tính ung thư biểu mơ ruột già, kết việc sử dụng cyclophosphamide trước điều trị DC so với đơn trị liệu kéo dài thời gian sống thêm Điều giảm Tregs sau gia tăng tế bào T Khi kết hợp đồng thời cyclophosphamide liệu pháp DC, giảm Tregs quan sát thấy Sự suy giảm treg điều trị cyclophosphamide nâng cao hiệu liệu pháp DC tùy thuộc vào loại khối u DC áp dụng Temozolomide (TMZ) tác nhân alkyl hóa liều cao gây phản ứng bạch huyết liều thấp, chủ yếu nhắm vào Tregs Vì hợp chất qua hàng rào máu não nên chủ yếu sử dụng để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm u ác tính Sử dụng TMZ trước điều trị DC bệnh nhân u ác tính làm giảm Tregs lưu hành Các nghiên cứu sử dụng TMZ trước điều trị DC phát triển hiệu liệu pháp DC Sử dụng Gemcitabine, cải thiện khả miễn dịch chống khối u suy giảm MDSCs Tregs Điều trị chuột mang khối u tuyến tụy với gemcitabine trước sau liệu pháp DC kéo dài thời gian sống sót so với chuột khơng điều trị, điều không quan sát thấy hai liệu pháp đơn trị liệu Trong mơ hình tuyến tụy chuột, việc điều trị đồng thời liệu pháp DC gemcitabine làm hoãn phát triển khối u kéo dài thời gian sống sót so với hai liệu pháp đơn trị Liệu pháp hóa trị dựa DC trở thành mơ hình chữa bệnh quan trọng liệu pháp miễn dịch ung thư 3.5.3 DC-CIK Một tập hợp tế bào lympho NKT tế bào CIK Các tế bào CIK công nhận an tồn khơng giới hạn phân tử MHC Chúng hoạt động tế bào chống khối u hiệu Những đặc điểm khiến chúng trở thành tác nhân điều trị đầy hy vọng liệu pháp miễn dịch ung thư Nhiều nỗ lực thực để cải thiện độc tính tế bào tế bào CIK hiệu điều trị chúng Tế bào CIK bao gồm kết hợp tế bào T (CD3 + CD56−), tế bào NKT (CD3 + CD56 +) tế bào NK (CD3 - CD56 +) Tế bào CIK nhận loại bỏ mục tiêu khối u mà không cần mồi loại bỏ trước Tế bào CIK tăng sinh đáng kể chúng có khả ngăn chặn khối u 31 Gần đây, nghiên cứu liệu pháp miễn dịch DC kết hợp với liệu pháp CIK có ảnh hưởng tích cực lớn đến bệnh nhân ung thư Sử dụng DC với tế bào CIK, khơng có tính đặc hiệu kháng ngun khối u, dẫn đến việc nhắm mục tiêu tốt Ags Các DC có khả trình bày Ags khối u chúng bù đắp thiếu đặc hiệu kháng nguyên khối u tế bào CIK Nghiên cứu cho thấy đồng nuôi cấy DC với tế bào CIK khơng có tác dụng phụ mà cịn làm giảm tác dụng phụ liên quan đến hóa trị Hơn nữa, liệu pháp kết hợp với CIK DC nâng cao hiệu chúng Sự kết hợp DC-CIK phát triển nhanh chóng thiếu tính đặc hiệu tế bào CIK với khối u, kết hợp tế bào DC-CIK cho thấy hoạt tính kháng kháng khối u cao ngăn chặn phát triển tế bào khối u 3.5.4 Liệu pháp DC kết hợp với xạ trị Xạ trị có tác dụng điều hịa miễn dịch đánh giá cao Vì xạ trị gây ICD, giải phóng DAMP kháng nguyên có nguồn gốc từ khối u, dẫn đến việc bắt đầu kích hoạt di chuyển DC đến hạch bạch huyết gây phản ứng miễn dịch chống khối u toàn thân Các nghiên cứu tiền lâm sàng chuột điều trị vắc xin dựa RT cộng với DC, chứng minh hiệu chống khối u cải thiện Tiêm DCs vào khối u, sau chiếu 15Gyofexternal chùm RT(EBRT) mơ hình chuột, cho hoạt động CTL đặc hiệu khối u tăng cường, mà hiệu không quan sát thấy với hai phương pháp Ngoài ra, cảm ứng miễn dịch toàn thân quan sát thấy mơ hình ung thư biểu mơ tế bào vảy, kết hợp xạ trị với sử dụng DC khoang miệng làm tăng số lượng CTL hạch tiêu khối u đơn trị liệu DC 3.5.5 Hạt nano liệu pháp miễn dịch DC Các hạt nano (NP) máu bạch huyết người bị bắt giữ đại thực bào DC chưa trưởng thành cư trú mô ngoại vi khiến chức chúng bị thay đổi Liên quan đến khám phá này, quan tâm đến việc sử dụng NP để kiểm soát chức DC có lợi cho liệu pháp miễn dịch ung thư NP có số ảnh hưởng đến DC, bao gồm việc ảnh hưởng đến trưởng thành DC Khả xuất DC, ảnh hưởng đến khả xử lý trình bày kháng nguyên ảnh hưởng đến biệt hóa tế bào T gây DC NPs biết đến chất vận chuyển đa chức cho DC in vivo mà số nghiên cứu, kết điều trị miễn dịch ung thư đầy hứa hẹn đạt Trong phương pháp mà mục tiêu qua trung gian NPs, kích hoạt tế bào T gây độc tế bào phân tử tiêu diệt ung thư Ví dụ, CNTs đơn vách (SWCNTs) vận chuyển kháng nguyên khối u peptide đến DC gây đáp ứng IgG cụ thể so với kháng nguyên đơn lẻ 32 NP điều chỉnh phản ứng miễn dịch chất bổ trợ vắc xin hiệu cho liệu pháp điều trị ung thư NP để sử dụng làm phương tiện kết hợp DC, NP khác thiết kế với đặc tính cụ thể kích thước, hình dạng thành phần định NP sử dụng nhiều phương pháp khác khai thác liệu pháp miễn dịch ung thư vắc xin, ví dụ: NP liên hợp với kháng nguyên, nhận dạng thụ thể đặc biệt; kháng nguyên bao bọc NP, cho biết tác dụng bảo vệ kháng nguyên khỏi bị suy thoái; NP dán nhãn, chúng thụ thể đặc biệt nhận biết cho phép theo dõi hiệu trình di chuyển chúng Sự liên hợp NPs với nhiều loại phối tử polysaccharid, peptid, kháng thể thuốc liên kết với protein, ví dụ thụ thể bề mặt tế bào, gây nhận biết cụ thể DC dẫn đến định vị xác tế bào Một cách khác để nhắm mục tiêu DC cách hấp thụ tế bào, bắt giữ NP thông qua endocytocis pinocytosis Các liệu pháp tích cực cố gắng kích thích phản ứng chống khối u cụ thể với kháng nguyên cụ thể để mở rộng điều trị an toàn hiệu bệnh ung thư bệnh khác Sử dụng NP, thiết kế chất mang kháng nguyên chất bổ trợ mạnh gây phản ứng miễn dịch đặc hiệu việc nhắm mục tiêu kháng nguyên đến DC liệu pháp hiệu bệnh ung thư bệnh khác 3.6 Cơ chế hoạt động vaccine điều trị ung thư Vaccine điều trị ung thư sử dụng để điều trị khối u phát triển Chúng làm cho tế bào ung thư chậm ngừng phát triển; làm khối u co lại; ngăn ngừa ung thư tái phát; loại bỏ tế bào ung thư không bị tiêu diệt hình thức điều trị khác Vaccine điều trị ung thư kích hoạt tế bào gây độc T, đạo chúng nhận chống lại tế bào ung thư, sản xuất kháng thể bám vào phân tử bề mặt tế bào ung thư Để làm vậy, vaccine điều trị đưa vào thể nhiều kháng nguyên, thường cách tiêm, cách tạo phản ứng miễn dịch hiệu việc hoạt hóa tế bào T, sản xuất kháng thể Kháng thể nhận gắn với kháng nguyên bề mặt tế bào ung thư, tế bào T phát kháng nguyên ung thư bên tế bào ung thư Để có hiệu quả, loại vaccine điều trị ung thư phải đạt hai mục tiêu Đầu tiên, vaccine phịng ngừa, vaccine điều trị ung thư phải kích thích phản ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại mục tiêu xác Thứ hai, phản ứng miễn dịch phải đủ mạnh mẽ để vượt qua rào cản mà tế bào ung thư sử dụng để bảo vệ khỏi bị cơng tế bào Tc 33 Hình 18: Cơ chế hoạt động vaccine điều trị ung thư Nguồn:http://www.pharmaceutical-journal.com/news-andanalysis/features/attacking-cancer-are-therapeutic-vaccines-on-the-verge-of-fulfillingtheir-potential/20069012.article Sử dụng tế bào tua điều trị ung thư, trị liệu, phương pháp ngoại vi (exvivo) phương pháp nội vi (in-vivo) sử dụng để điều trị bệnh tế bào tua Với phương pháp ngoại vi, tế bào tua từ máu bệnh nhân nuôi cấy cho tiếp cận với kháng nguyên Các tế bào tua tăng sinh, sau kích hoạt để tạo thành nhóm tế bào tua có hoạt tính chống ung thư, truyền trở lại cho bệnh nhân để gây hiệu ứng miễn dịch trị liệu (1) (2) (3) (4) (5) Hình 19: Phương pháp trị liệu DC ngoại vi Tế bào tua lấy từ máu bệnh nhân Tế bào tua chưa trưởng thành Các yếu tố tăng sinh thêm vào Tê bào tua trưởng thành Nhóm tế bào tua có hoạt tính chống ung thư truyền trở lại cho bệnh nhân 34 (6) Tách tế bào ung thư từ bệnh nhân (7) Chiết xuất kháng nguyên từ ung bướu người bệnh Nguồn: Cell Culture Technology Group, Research Centre, Germany Về phương pháp nội vi (in-vivo), tế bào tua khơng lấy ngồi thể để nuôi cấy thành tế bào tua trị ung thư, mà dùng kháng thể chuyên biệt tế bào tua mang kháng nguyên ung bướu để truyền thẳng cho bệnh nhân Cả hai phương pháp đưa đến kết khối u bị giảm kích thước khả miễn dịch bệnh nhân tăng lên Mặt khác để tạo kháng nguyên ung thư cho tế bào tua, nhà khoa học sử dụng phương pháp phổ biến sau: - Sử dụng vaccine có nguồn gốc từ kháng nguyên nhân tạo: liệu pháp sử dụng kháng nguyên nhân tạo WT-1 peptide Bằng cách này, tạo thuốc mà không cần phẫu thuật cắt bỏ tế bào ung thư từ thể bệnh nhân Tuy nhiên, phương pháp yêu cầu kết hợp với kháng nguyên bạch cầu người (HLA) - Sử dụng vaccine có nguồn gốc từ tế bào ung thư bệnh nhân: vaccine sử dụng liệu pháp sản xuất thông qua chiết xuất kháng nguyên từ tế bào thể bệnh nhân Như vậy, việc điều trị thiết kế riêng cho bệnh nhân cụ thể - Điều trị chỗ: thuốc chủng ngừa tế bào tua tiêm trực tiếp vào khu vực ung thư Trong thử nghiệm mơ hình súc vật, tế bào tua có khả tạo miễn dịch cao khối u ứng dụng trị liệu tế bào tua cho bệnh nhân ung bướu mang lại kết tốt đẹp Hiện có nhiều thử nghiệm lâm sàng có sử dụng liệu pháp tế bào tua điều trị bệnh ung thư tiền liệt tuyến, buồng trứng, u nguyên bào xốp, u ác tính, ung thư hạch, ung thư biểu mơ tế bào thận… Trong thực hành, trị liệu tế bào tua có độ an tồn cao so với trị liệu ung thư khác, trị liệu hóa trị xạ trị thường gây phản ứng phụ nguy hại Liệu pháp cịn góp phần điều trị bệnh ung thư phẫu thuật khối u ung thư tủy, não Nhờ công dụng chữa bệnh tế bào tua mà liệu pháp sử dụng tế bào tua điều trị bệnh đoạt giải Nobel năm 2011 35 Hình 20: Số lượng loại bệnh UT chữa thành công 4.950 ca bệnh UT hợp tác công ty Tella công ty Emergency Assistance Japan Nguồn: emergency.co.jp Hiện có nhiều nghiên cứu nhằm cải tiến hiệu trị liệu tế bào tua như: cải tiến kỹ thuật tạo tế bào tua tìm kiếm chủng loại tế bào tua có đặc tính kích hoạt tế bào T lympho B mạnh nhất; kết hợp với loại cytokine tá dược đặc hiệu để hỗ trợ tế bào tua chức kích hoạt hệ miễn dịch; nghiên cứu tương tác tế bào tua tế bào T điều hòa,… đóng góp kiện quan trọng mục tiêu tối ưu hóa chức tế bào tua, tránh điều kiện khiến tế bào tua trở thành tế bào đối kháng gây hiệu ứng tự nhiễm đào thải thể… Một ví dụ cụ thể vaccine trị ung thư từ tế bào tua có tên Provenge (tên chung sipuleucel-T), vaccine tế bào tua FDA phê duyệt sử dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt Nó kích thích phản ứng miễn dịch với tuyến tiền liệt acid phosphatase (PAP) - kháng nguyên tìm thấy hầu hết tế bào ung thư tuyến tiền liệt Trong thử nghiệm lâm sàng, sipuleucel-T kéo dài sống người bị ung thư tuyến tiền liệt di thêm khoảng tháng Không giống số loại vaccine điều trị ung thư khác, sipuleucel-T tùy chỉnh cho bệnh nhân Chủng thuốc tạo cách cô lập tế bào tua hệ miễn dịch (đây tế bào trình diện kháng nguyên, APC) từ máu bệnh nhân thông qua thủ tục gọi gạn bạch cầu (leukapheresis) Những tế bào gửi đến nhà sản xuất vaccine, nuôi với protein gọi PAP-GM-CSF Protein gồm PAP liên kết với protein gọi nhân tố kích thích đại thực bào bạch cầu hạt (GM-CSF) Các GM-CSF kích thích hệ miễn dịch tăng cường trình diện kháng nguyên Tế bào APC nuôi với PAP-GM-CSF thành phần hoạt động sipuleucel-T Các tế bào trả lại cho bác sĩ điều trị bệnh nhân truyền vào bệnh nhân 36 Bệnh nhân điều trị đợt, thường tuần đợt, với đợt điều trị, trình sản xuất tế bào phải giống Mặc dù chế hoạt động xác sipuleucel-T chưa rõ ràng, người ta cho APC với PAP-GM-CSF kích thích tế bào T hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào khối u thể PAP Hình 21: Các bước phát triển phản ứng miễn dịch tế bào chống lại kháng nguyên khối u liên kết Nguồn: http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v11/n9/full/nrclinonc.2014.111 html Trong tháng 10 năm 2015, FDA phê chuẩn liệu pháp virus hủy u (oncolytic virus therapy) đầu tiên, sử dụng vi khuẩn talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic) để điều trị cho số bệnh nhân có khối u ác tính di khơng thể phẫu thuật cắt bỏ Ngồi làm phân giãn tế bào ung thư tiêm trực tiếp vào khối u ác tính, T-VEC cịn gây phản ứng vị trí thương tổn khơng tiêm Điều cho thấy T-VEC tạo phản ứng miễn dịch kháng u tương tự loại vaccine chống ung thư khác Tuy nhiên liệu pháp không nói nhiều đến vai trị tế bào tua chế chống lại bệnh tật Tại Việt Nam, Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ứng dụng Tế bào gốc nghiên cứu sử dụng tế bào tua để điều trị ung thư Liệu pháp tiến hành nghiên cứu thử nghiệm chuột mang ung thư vú Kết cho thấy, không kết hợp với phương pháp điều trị khác phẫu thuật, hóa trị hay xạ trị, việc ghép tế bào tua làm khối u vú chuột giảm kích thước đến 87,5% so với khối u ban đầu Ngồi ra, có nhiều nghiên cứu khác tế bào tua tiến hành Việt Nam như: “Nghiên cứu qui trình sản xuất tế bào tua trị liệu bước đầu thử nghiệm động vật” Các đề tài KH&CN cấp Nhà nước tuyển chọn thực trọng đến công nghệ Nghiên cứu phân lập sử dụng tế bào miễn dịch (tế bào tua) để tiêu diệt tế bào ung thư vú; Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, 37 phương pháp chẩn đoán điều trị ung thư da; Nghiên cứu thử nghiệm điều trị chuột bị ung thư vú tế bào gốc ung thư vú tế bào tua Vaccine điều trị ung thư phát triển cách sử dụng tế bào ung thư bị suy yếu chết mang kháng nguyên liên kết ung thư đặc hiệu, tế bào miễn dịch thay đổi để giống kháng nguyên bề mặt chúng Những tế bào bệnh nhân (gọi vaccine tự thân, chẳng hạn với sipuleucel-T) từ bệnh nhân khác (gọi vaccine đồng loại) Một số vaccine ung thư dùng bệnh giai đoạn cuối sử dụng virus, nấm men, vi khuẩn làm chất vận tải (chất mang – vật chủ trung gian) cung cấp nhiều kháng nguyên vào thể Các vật chủ trung gian tạo miễn dịch tự nhiên (có nghĩa chúng kích thích phản ứng miễn dịch) thay đổi để chúng gây bệnh Các loại vaccine điều trị ung thư phát triển sử dụng phân tử ADN ARN có chứa gen di truyền kháng nguyên liên kết ung thư ADN ARN tiêm trực tiếp vào bệnh nhân tạo thành vaccine "acid nucleic trần", cấy loại virus vô hại Sau acid nucleic trần virus tiêm vào thể, ADN ARN vào tế bào bắt đầu sản xuất kháng nguyên khối u Các nhà nghiên cứu hy vọng tế bào tạo đủ kháng nguyên liên kết khối u để kích thích phản ứng miễn dịch mạnh Đây danh sách bệnh ung thư điều trị vaccine có kết thử nghiệm lâm sàng Viện Nghiên Cứu Ung Thư Hoa Kỳ (NCI): - Ung thư bàng quang - U não - Ung thư vú - Ung thư cổ tử cung - Ung thư ruột kết - Hodgkin Lymphoma - Ung thư thận - Leukemia - Ung thư phổi - Melanoma - Nhiều Myeloma - Non-Hodgkin Lymphoma - Ung thư buồng trứng 38 - Ung thư tuyến tụy - Ung thư tuyến tiền liệt - Các khối u rắn Kết luận Một số khía cạnh sinh học DCs làm rõ, nhiên thiếu số vấn đề cần giải Ở chuột, số tiền chất thiết lập cho quần thể DC khác nhau, người cần phải làm rõ xác đâu tiền chất tức thời quần thể khác nhau, đặc biệt cDCs Cần hồn thiện kiểu hình tiểu quần thể DC người Rõ ràng có nhiều phân tử mơ tả, tương lai nhiệm vụ hồn thành, đồng thời, khiến việc phân loại DC trở nên khó khăn Các quy trình phân biệt ống nghiệm DC với tiền chất chúng phải xác định rõ Theo nghiên cứu nhất, hầu hết kết quy cho DC tế bào không đồng nhất, hỗn hợp DC đại thực bào Ngồi ra, cần phải xem xét có pha trộn quần thể DC Vấn đề quan trọng, đặc biệt thử nghiệm lâm sàng tiến hành khối u bệnh tự miễn dịch Theo vị trí chúng, DC có số chức điều cần thiết phải ghi nhớ, nhiều hiểu phản ứng miễn dịch cụ thể quan mô Khơng phải tất DC có chức giống nhau; chúng khác quan 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Anirban Ghosh, 2017 Biology of Myelomonocytic Cells In Tech London Andrés Castell-Rodríguez, Gabriela Piđón-Zárate, Miguel Herrera-Enríquez, Katia Jarqn-đez and Iliana Medina-Solares, 2017 Dendritic Cells: Location, Function, and Clinical Implications Laboratory of Experimental Immunotherapy and Tissue Engineering, Department of Cell and Tissue Biology, Medicine School, National Autonomous University of Mexico, Mexico City, Mexico Giovanna Lombardi, Yanira Riffo-Vasquez, 2008 Dendritic Cells MRC Centre in Transplantation Dep of Nephrology and Transplantation, DIIID King’s College London School of Medicine Guy’s Hospital London, UK Manfred B Lutz, Nikolaus Romani, and Alexander Steinkasserer, 2006 Handbook of Dendritic Cells Biology, Diseases, and Therapies WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim Mahsa Sadeghzadeh, Soghra Bornehdeli, Haniye Mohahammadrezakhani, Mahsa Abolghasemi, Elham Poursaei, Milad Asadi, Venus Zafari, Leili Aghebati Maleki, Dariush Shanehbandi, 2020 Life Sciences, 254 Miriam Merad, Priyanka Sathe, Julie Helft, Jennifer Miller and Arthur Mortha, 2013 The Dendritic Cell Lineage: Ontogeny and Function of Dendritic Cells and Their Subsets in the Steady State and the Inflamed Setting Department of Oncological Sciences, The Immunology Institute, and Tisch Cancer Institute, Mount Sinai Medical School, New York, NY 10029 Kang Liu, Michel C Nussenzweig, 2010 Origin and development of dendritic cells Laboratory of Molecular Immunology The Rockefeller University, New York, NY, USA Olivier P Joffre, Elodie Segure, Ariel Savina and Sebastian Amigorena, 2012 Cross-presentation by dendritic cells Nature Reviews Immunology, 12:557-569 40 ... T, tế bào trình diện kháng nguyên tham gia thực nhiều chức khác tùy theo tín hiệu kích thích từ thể Hình 2: Quá trình bắt giữ, xử lý trình diện kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên (Nguồn:... trung gian tế bào đòi hỏi kháng nguyên lạ phải bắt giữ trình diện cho tế bào lympho T Tế bào chịu trách nhiệm bắt giữ trình diện kháng nguyên gọi tế bào trình diện kháng nguyên (APC – Antigen Presenting... Phân loại tế bào trình diện kháng nguyên Các tế bào trình diện kháng nguyên chia thành loại gồm: tế bào tua, đại thực bào tế bào B Một số đặc điểm phân loại tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp