Luận án nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ĐỒNG ĐỨC HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CỊN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Nội tiêu hóa Mã sớ: 9720107 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 Cơng trình hoàn thành tại: VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Mai Hồng Bàng TS Thái Doãn Kỳ Phản biện: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 Vào hồi ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu nguyên nhân gây tử vong thứ ba giới vào năm 2020 Mỗi năm có khoảng 906.000 ca bệnh 830.000 ca tử vong Bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan (UTBG) thường chẩn đốn giai đoạn theo Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC để có chiến lược điều trị phù hợp Với bệnh nhân giai đoạn trung gian định điều trị phổ biến tắc mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization - TACE) Tuy nhiên khó để đạt đáp ứng khối u hoàn toàn với lần điều trị tắc mạch Do đó, cần có phương pháp để điều trị cho bệnh nhân UTBG tồn dư sau điều trị tắc mạch Xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic Body Radiation Therapy SBRT) kỹ thuật xạ trị tiên tiến cho phép điều trị nhiều chùm tia xạ nhỏ, không đồng phẳng với liều cao phân liều, số lượng từ đến phân liều cho tổn thương sọ khối u phổi, gan, tụy, tiền liệt tuyến Áp dụng SBRT điều trị UTBG hướng nghiên cứu quan tâm giới Cho đến nay, hầu hết nghiên cứu hồi cứu pha I, II, SBRT chưa phải phương pháp thường quy hướng dẫn điều trị UTBG Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài với mục tiêu: Đánh giá kết phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại Đánh giá độ an toàn phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Đây nghiên cứu điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất phương pháp xạ trị lập thể định vị thân lần tiến hành Việt Nam - Kết nghiên cứu cho thấy SBRT có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, đáp ứng khối u, thời gian sống tồn trung bình, xác suất sống thêm, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh tốt TACE nhắc lại bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất - Xạ trị lập thể định vị thân phương pháp an tồn, khơng có biến chứng nghiêm trọng, không gây tử vong liên quan đến kỹ thuật điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 139 trang (không kể tài liệu tham khảo phụ lục), chương (đặt vấn đề trang, tổng quan 38 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 26 trang, kết nghiên cứu 34 trang, bàn luận 36 trang, kết luận trang, kiến nghị trang), 46 bảng, biểu đồ, 30 hình, 162 tài liệu tham khảo (8 tiếng Việt, 154 tiếng Anh), phụ lục CHỮ VIẾT TẮT CHÍNH BCLC Viện ung thư gan Barcelona SBRT Xạ trị lập thể định vị thân TACE Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch UTBG Ung thư biểu mô tế bào gan Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU Phương pháp xạ trị lập thể định vị thân 1.1 Định nghĩa Định nghĩa SBRT cung cấp nhóm cơng tác 101 Hiệp hội Vật lý Y học Hoa Kỳ (American Association of Physics in Medicine) sau: SBRT là: (1) phương pháp sử dụng chùm tia xạ trị ngoài, (2) cung cấp xác, (3) liều chiếu xạ cao, (4) một vài phân liều điều trị, (5) cho mục tiêu ngoại bào 1.2 Cấu tạo máy xạ trị TrueBeam STx Hệ thống gia tốc TrueBeam STx hãng Varian bao gồm phận chính: hệ thống điều khiển, Gantry, Stand, giường điều trị 1.3 Cơ chế tác động Hiện nay, hệ thống máy TrueBeam STx khoa Xạ trị BVTƯQĐ 108 sử dụng xạ photon 6MV FFF, 10MV FFF để điều trị UTBG Về bản, nguyên lý điều trị kỹ thuật xạ trị lập thể định vị thân kỹ thuật điều trị xạ ion hóa 1.3.1 Các hiệu ứng sinh học xạ ion hoá Hiệu ứng sinh học xạ ion hóa phụ thuộc vào: dạng xạ, phận thể bị chiếu xạ, liều chiếu, cách thức chiếu Các tổ chức sinh học bị chiếu xạ biến đổi chức năng, cấu trúc, dẫn đến bị phá hủy 1.3.2 Cơ chế tác dụng xạ ion lên tế bào ung thư Tác động tia xạ lên tế bào theo chế chủ yếu: tác dụng trực tiếp lên DNA tế bào (khoảng 20%) tác dụng gián tiếp qua gốc tự (khoảng 80%) 1.4 Lựa chọn bệnh nhân quy trình kỹ thuật ❖ Chỉ định điều trị SBRT UTBG: SBRT định để điều trị UTBG giai đoạn sớm với khối u nhỏ, khối u tồn dư sau TACE giai đoạn trung gian huyết khối tĩnh mạch cửa giai đoạn tiến triển ❖ Chống định xạ trị ung thư biểu mô tế bào gan: SBRT không định cho bệnh nhân trường hợp sau: điều trị Y90; suy tim, suy thận, suy hô hấp; rối loạn đơng máu nặng; xuất huyết tiêu hóa ❖ Quy trình kỹ thuật Chuẩn bị bệnh nhân trước xạ trị Chụp CT 4D mô Lập kế hoạch xạ trị Đánh giá, kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị Thực kỹ thuật xạ trị lập thể định vị thân Theo dõi đánh giá định kỳ sau điều trị 1.5 Theo dõi xạ trị khám định kỳ - Theo dõi xạ trị: Bệnh nhân xạ trị theo dõi sát để phát triệu chứng nhiễm độc xạ theo tiêu chuẩn CTCAE V5.0 - Khám định kỳ: Sau hoàn thành trình xạ trị, bệnh nhân hẹn tái khám định kỳ Khi bệnh nhân đến tái khám khám lâm sàng, làm xét nghiệm máu, AFP chụp CT MRI ổ bụng có tiêm thuốc cản quang để đánh giá kết đáp ứng thời điểm theo dõi định kỳ tháng/ lần kể từ xạ trị để đánh giá khả kiểm soát khối u tác dụng phụ sau điều trị 1.6 Kết độ an toàn nghiên cứu công bố Tác giả Seo Y.S CS (2010), nghiên cứu 38 bệnh nhân UTBG kích thước < 10 cm, bệnh nhân điều trị TACE, sau điều trị tiếp SBRT liều từ 33-57 Gy 3-4 phân liều Thời điểm năm tỷ lệ sống thêm toàn 61,4%, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh 66,4% Tỷ lệ đáp ứng chỗ 63% sau tháng Giảm chức gan gặp 16% nhiễm xạ xương độ gặp 2,7% số bệnh nhân Nghiên cứu hồi cứu Yao E CS (2018) 33 bệnh nhân tồn dư tái phát sau điều trị TACE Các bệnh nhân điều trị TACE tháng trước đó, thuốc diệt u cisplatin, adriamycin mitomycin C, thể tích khối u từ 36-236 cm3 Tiếp tục điều trị SBRT tổng liều 39-45 Gy/ 3-5 phân liều Sau tháng điều trị tỷ lệ đáp ứng khối u 84,8% Tỷ lệ sống thêm toàn 87,9%, 75,8%, 57,6% 45,5% thời điểm 6, 12, 18 24 tháng Thời gian trung vị sống thêm toàn 19 tháng Sau tháng AFP giảm 75% 51,5% số bệnh nhân Tỷ lệ AFP bình thường sau tháng 48,5% Về tác dụng phụ sau điều trị 24,2% bệnh nhân mệt mỏi, 33,3% bệnh nhân có phản ứng dày ruột độ 1-2 vịng tháng Nghiên cứu Kang J.K CS (2012), 47 bệnh nhân UTBG kích thước < 10 cm Các bệnh nhân điều trị TACE từ đến lần, khơng có định TACE tiếp mà không phẫu thuật Thời gian từ lần TACE cuối đến lúc tiến hành SBRT từ – tháng Tổng liều SBRT từ 42-60 Gy phân liều Sau điều trị SBRT tháng, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 38,3%, đáp ứng phần 38,3% Sau năm tỷ lệ đáp ứng khối u 94,6%, tỷ lệ sống thêm toàn 68,7%, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh 33,8% 6,4% nhiễm độc xạ dày ruột độ 3, 4,3% thủng ổ loét dày độ Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bệnh nhân UTBG tồn dư sau điều trị tắc mạch hóa chất Địa điểm nghiên cứu Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Thời gian nghiên cứu từ tháng 12/2018 đến tháng 12/2021 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân UTBG (chẩn đoán theo hướng dẫn Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ năm 2018: có u ≥ 1cm AFP ≥ 20 ng/ml; chụp CT MRI ba thì, xác định chẩn đốn thấy hình ảnh UTBG điển hình, hình ảnh khơng điển hình sinh thiết dùng mơ bệnh học để chẩn đốn) có khối u cịn tồn dư sau TACE (một hai lần TACE) - Bệnh nhân ≥ 18 tuổi - Chỉ số tổng trạng ECOG từ 0-1 - Chức gan xếp loại Child Pugh A B (7 điểm) - Khơng có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, khơng có di ngồi gan - Khối u gan nằm cách dày, ruột ≥ cm - Thể tích gan lành > 700 cm³ - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu - Đã điều trị xạ trị chiếu chọn lọc với Yttrium 90 - Phụ nữ có thai, cho bú - Có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hơ hấp) - Có rối loạn đơng máu nặng (PT < 50%, tiểu cầu < 50 G/l) - Đang xuất huyết tiêu hóa 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu * Phương pháp nghiên cứu can thiệp có đối chứng, khơng ngẫu nhiên; thiết kế tiến cứu theo dõi dọc, so sánh trước sau điều trị 2.2.2 Quy trình thực nghiên cứu 2.2.2.1 Khám lâm sàng định cận lâm sàng * Khám lâm sàng: - Hỏi bệnh để xác định: Tiền sử nhiễm điều trị viêm gan virus B, C, yếu tố nguy (nghiện rượu), triệu chứng năng, toàn thân thực thể Đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG * Chỉ định cận lâm sàng: - Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hóa, đơng máu, miễn dịch, chụp CT ổ bụng, CT lồng ngực, xạ hình xương 2.2.2.2 Thực kỹ thuật điều trị * Quy trình xạ trị lập thể định vị thân (Điều trị cho nhóm I) - Chuẩn bị trước xạ trị: Hội chẩn Tiểu ban Ung thư Tiêu hóa, thống chẩn đốn UTBG định điều trị xạ trị lập thể định vị thân khối u gan - Chụp CT 4D mô phỏng: Trình thứ khơng tiêm thuốc cản quang lấy từ vòm gan 5cm đến khe gian đốt L2-3, độ dày lát cắt 2,5mm; trình chụp thứ hai lấy u 3cm, có tiêm cản quang, độ dày lát cắt 2,5mm - Lập kế hoạch xạ trị: Chuyển tồn hình ảnh CT 4D mơ qua trạm lập kế hoạch TPS (Treatment Planning System) Vẽ thể tích khối u thơ GTV (Gross Tumor Volume) Vẽ thể tích khối u di động ITV (Internal Target Volume) Vẽ thể tích dự kiến điều trị PTV (Planning Target Volume) xác định thể tích tính từ rìa khối u di động (ITV) cộng thêm từ đến mm Vẽ quan lành (OARs) chuỗi CT_ave không tiêm cản quang Kê liều 27,5Gy-50Gy/3-5 phân liều phần mềm Eclipse v13.6, đảm bảo liều điều trị phải bao ≥ 95% thể tích PTV Đánh giá kế hoạch xạ trị: Đánh giá liều xạ vào thể tích điều trị quan lành dựa giản đồ DVH (Dose Volume Histogram) Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị: Từ kế hoạch SBRT thông qua, sử dụng công cụ (Creat Verification Plan) phần mềm Elcipse v13.6 tạo ma trận mặt phẳng liều tính tốn EPID - Thực kỹ thuật xạ trị hướng dẫn hình ảnh (Image Guide Radio Therapy) * Quy trình tắc mạch hóa chất (Điều trị cho nhóm II) - Đặt ống mở động mạch qua da vào động mạch đùi (thường bên phải) theo kỹ thuật Seldinger - Luồn ống thông Yashiro 5Fr dẫn Guidewire 0.035 qua ống mở động mạch đùi vào động mạch thân tạng, chụp động mạch thân tạng Luồn ống thông nhỏ microcatheter Progreat 2.7Fr với Guidewire đồng trục chọn lọc vào đến động mạch nuôi khối u Bơm hỗn hợp dung dịch hóa chất quan sát huỳnh quang Sau tắc nhánh động mạch nuôi u, ống thông rút gốc động mạch thân tạng chụp lại với liều tương tự lần chụp 2.2.2.3 Theo dõi sau điều trị Theo dõi đáp ứng lâm sàng, xét nghiệm, đáp ứng khối u, thời gian sống, tình trạng tử vong 2.2.2.4 Điều trị bổ sung bệnh tái phát, tiến triển 11 Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Sau nghiên cứu áp dụng phương pháp SBRT điều trị cho 42 bệnh nhân UTBG tồn dư sau TACE, đối chiếu với 38 bệnh nhân điều trị TACE nhắc lại BVTƯQĐ 108, thời gian từ tháng 12/2018 đến tháng 12/2021, sau phân tích số liệu thu số kết sau: 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị - Nhóm tuổi > 60 có tỷ lệ cao nhất: nhóm I (59,5%), nhóm II (60,5%) - Yếu tố nguy thường gặp UTBG nhóm viêm gan B: nhóm I (73,8%) nhóm II (81,6%) - Triệu chứng lâm sàng gặp nhiều nhóm đau hạ sườn phải, nhóm I có tỷ lệ 16,7%, nhóm II có tỷ lệ 39,5% - Các số xét nghiệm huyết học khơng có bất thường, khơng có khác biệt nhóm, p > 0,05 - Số bệnh nhân có AFP tăng 23 (54,8%) nhóm I 21 (55,2%) nhóm II - Phần lớn bệnh nhân có u thùy phải Số bệnh nhân có khối u đơn độc chiếm đa số Số bệnh nhân có số u ≥ nhóm II cao so với nhóm I, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p = 0,10 Tỷ lệ u < cm nhóm tương đương nhau, tỷ lệ u > 10 cm nhóm II cao nhóm I, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p = 0,24 Kích thước u trung bình nhóm khơng có biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,57 - Theo phân loại Child-Pugh, nhóm II có 2,6% bệnh nhân giai đoạn B 12 - Theo phân loại BCLC, tỷ lệ bệnh nhân thuộc giai đoạn B nhóm I 92,9% cao so với nhóm II 84,2% - Phân loại giai đoạn trung gian theo tiêu chuẩn Kinki, 71 bệnh nhân giai đoạn B có 25 B1 46 B2 Trong giai đoạn B2 nhóm I có tỷ lệ 66,7%, nhóm II có tỷ lệ 62,5% - Phân loại giai đoạn theo Child Pugh, BCLC Kinki khơng có khác biệt có ý nghĩa nhóm, p > 0,05 3.2 Kỹ thuật điều trị - Tỷ lệ u đơn độc xạ trị 83,3%, u 11,9%, u 4,8% Tổng - Tổng liều xạ trị chia thành phân liều dao động từ 30 - 48 Gy, tổng liều chia thành phân liều dao động từ 27,5 - 42,5 Gy - Liều trung bình cho phân liều (40,50 ± 5,85 Gy) cao so với phân liều (35,00 ± 3,00 Gy) - Thời gian xạ chủ yếu từ 8-14 ngày với tỷ lệ 69,0% - Có 7,1% số bệnh nhân kéo dài thời gian xạ lên > 14 ngày 3.3 Kết sớm sau tắc mạch hóa chất xạ trị 3.3.1 Đánh giá đáp ứng lâm sàng Bảng 3.15 Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm tháng Nhóm I Đáp ứng lâm sàng Nhóm II p n = 42 % n = 38 % Tốt 26 61,9 23,7 Như cũ 10 23,8 23 60,5 Kém 14,3 15,8 0,001 Bệnh nhân sau xạ trị cho thấy cải thiện tình trạng lâm sàng (61,9%) cao so với bệnh nhân sau tắc mạch (23,7%), p < 0,05 13 3.3.2 Đánh giá thay đổi kết xét nghiệm Bảng 3.18 Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm tháng Đáp ứng AFP Nhóm I Nhóm II p n = 23 % n = 21 % Không đáp ứng 10 43,5 12 57,1 Có đáp ứng 13 56,5 42,9 0,36 Trong 23/42 bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị, sau SBRT có 56,5% đáp ứng AFP Trong 21/38 bệnh nhân tăng AFP trước điều trị, sau TACE có 42,9% đáp ứng AFP, khác biệt chưa có ý nghĩa, p = 0,36 3.3.3 Đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị Tại thời điểm tháng sau điều trị tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau SBRT 40,5%, cao so với sau TACE nhắc lại có tỷ lệ 26,3% Tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 3.4 Kết lâu dài sau tắc mạch hóa chất xạ trị 3.4.1 Đánh giá đáp ứng khối u lâu dài Bảng 3.22 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị thời điểm tháng Nhóm I Đáp ứng khới u Nhóm II p n = 37 % n = 32 % Đáp ứng hoàn toàn 19 51,4 21,9 Đáp ứng phần 8,1 3,1 Bệnh tiến triển 11 29,7 18 56,3 Bệnh ổn định 10,8 18,8 0,04 Tỷ lệ đáp ứng khối u nhóm I tốt nhóm II thời điểm tháng, khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05 14 Bảng 3.23 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị thời điểm tháng Nhóm I Đáp ứng khới u Nhóm II p n = 29 % n = 23 % Đáp ứng hoàn toàn 19 65,5 21,7 Đáp ứng phần 3,4 13,0 Bệnh tiến triển 17,2 14 60,9 Bệnh ổn định 13,8 4,3 0,002 Tỷ lệ đáp ứng khối u nhóm I tốt nhóm II thời điểm tháng, khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05 3.4.2 Tình trạng tử vong Bảng 3.27 Nguyên nhân tử vong nhóm Nguyên nhân tử vong Nhóm I Nhóm II n = 10 % n = 17 % Suy gan 70,0 13 76,5 Xuất huyết tiêu hóa 30,0 11,8 Vỡ khối ung thư 0 5,9 Xuất huyết u di não 0 5,9 p 0,50 Nhóm I có 10/42 BN tử vong, nhóm II có 17/38 BN tử vong Nguyên nhân tử vong chủ yếu nhóm suy gan u gan tiến triển giai đoạn cuối 3.4.3 Thời gian sống thêm Bảng 3.28 Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị Thời gian sớng (tháng) Nhóm I Nhóm II p Khơng tiến triển bệnh 14,95 6,50 0,001 Tồn 27,67 18,86 0,03 15 Thời gian sống khơng tiến triển bệnh nhóm I (14,9 tháng) cao có ý nghĩa so với nhóm II (6,5 tháng), p < 0,05 Thời gian sống tồn nhóm I (27 tháng) cao nhóm II (18 tháng), p < 0,05 Bảng 3.29 Xác suất sống thời điểm Xác suất sống thời điểm (%) (tháng) Nhóm 12 24 30 tháng tháng tháng tháng tháng Nhóm I 100 95,2 84,1 74,1 68,8 Nhóm II 100 94,6 69,4 37,9 37,9 p 0,03 Theo Kaplan Meier xác suất sống toàn thời điểm 12, 24, 30 tháng nhóm I (84,1%, 74,1%, 68,8%) cao có ý nghĩa so với nhóm II (69,4%, 37,9%, 37,9%), p < 0,05 3.5 Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất xạ trị 3.5.1 Tác dụng phụ biến chứng sớm Bảng 3.33 Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất xạ trị Triệu chứng Nhóm I Nhóm II p n = 42 % n = 38 % Đau vùng gan (n=27) 21,4 18 47,4 0,01 Sốt (n=6) 7,1 7,9 0,89 Mệt mỏi (n=14) 10 23,8 10,5 0,11 Buồn nôn, nôn (n=10) 14,3 10,5 0,61 Sau điều trị tổng số bệnh nhân nhóm có triệu chứng đau vùng gan 27/80, có sốt 6/80, có mệt mỏi 14/80, có buồn nơn, nơn 10/80 Bệnh nhân sau TACE nhóm II có tỷ lệ đau vùng gan (47,4%) 16 cao so với sau SBRT nhóm I (21,4%), khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Bảng 3.35 Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất xạ trị Nhóm I Nhóm II Biến chứng p n = 42 % n = 38 % Viêm gan đợt cấp 4,8 0 Viêm da 4,8 0 Không biến chứng 38 90,4 38 100 0,14 Sau xạ trị có 4,8% bệnh nhân bị viêm gan đợt cấp 4,8% bệnh nhân bị viêm da, sau tắc mạch không thấy xuất biến chứng viêm gan đợt cấp, viêm da, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p = 0,14 3.5.2 Biến chứng lâu dài Bảng 3.36 Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất xạ trị Nhóm I Nhóm II Biến chứng p n = 42 % n = 38 % Viêm gan đợt cấp 2,4 0 Tràn dịch màng phổi 7,1 2,6 Viêm da 2,4 0 Không biến chứng 37 88,1 37 97,4 0,42 Biến chứng viêm gan đợt cấp gặp bệnh nhân sau xạ trị với tỷ lệ 2,4% Sau tắc mạch không thấy bệnh nhân bị viêm gan đợt cấp, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p = 0,42 17 Chương IV BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng Trong nghiên cứu tuổi trung bình nhóm xấp xỉ khoảng 60 tuổi Ở nhóm bệnh nghiên cứu tỷ lệ HBsAg (+) phát 70% 4.1.2 Đặc điểm số xét nghiệm máu Bệnh nhân nhóm I có tỷ lệ AFP > 200 ng/ml (31,0%) cao so với nhóm II (28,9%) chút (bảng 3.5) So với kết nghiên cứu khác Nguyễn Đình Song Huy thấy nhóm bệnh nhân có tỷ lệ u > 5cm 80,4% nên tỷ lệ AFP tăng > 20 ng/ml chiếm đến gần 70% Kết Thái Dỗn Kỳ nhóm bệnh nhân có kích thước u trung bình tương đương chúng tơi thấy tỷ lệ AFP tăng > 200 ng/ml chút mức 33,3% 4.1.3 Đặc điểm u gan hình ảnh CT giai đoạn bệnh Trong nghiên cứu này, tỷ lệ u gan < cm hai nhóm cân bằng, 21,4% 26,3% Trong nhóm bệnh nhân, tỷ lệ khối u từ 5-10 cm cao nhất, số u > 10 cm nhóm II có cao so với nhóm I Về số u nhóm II có tỷ lệ ≥ u cao so với nhóm I Tuy nhiên để chọn nhóm đối tượng hồn tồn đồng khó Nghiên cứu Jun, B G phối hợp điều trị SBRT TACE so với điều trị TACE đơn số lượng u ≥ nhóm điều trị đơn 59/114 cao so với nhóm điều trị phối hợp 30/85 u Tuy có khác số lượng u nhóm kích thước u song tổng thể kích thước u trung bình nghiên cứu chúng tơi nhóm I 6,57 ± 2,13 cm khơng có khác biệt so với kích thước u 18 trung bình nhóm II 6,87 ± 2,70 cm, p > 0,05 Nghiên cứu Jun, B G cho thấy kích thước u trung bình nhóm TACE cao so với nhóm điều trị phối hợp SBRT TACE 4.2 Kỹ thuật điều trị Chúng kê liều điều trị u liều xạ vào quan lành theo hướng dẫn RTOG 1112 Tổng liều xạ trị chia thành phân liều thường lựa chọn cho bệnh nhân có khối u kích thước nhỏ vị trí cách xa ống tiêu hóa Cịn với u kích thước lớn gần dày, ruột, để phịng ngừa biến chứng xảy sau SBRT suy gan xuất huyết tiêu hóa chúng tơi chọn tổng liều xạ trị thấp hơn, lần xạ liều nhỏ, chia thành nhiều phân liều Nghiên cứu Jacob, R điều trị SBRT cho 37 bệnh nhân sau TACE có kích thước u trung bình 7,8 ± 3,3 cm, tác giả lựa chọn tổng liều 36 Gy cho bệnh nhân, 45 Gy cho 26 bệnh nhân 60 Gy cho bệnh nhân, tất chia thành phân liều 4.3 Kết sớm sau tắc mạch hóa chất xạ trị 4.3.1 Đánh giá đáp ứng lâm sàng Với bệnh nhân phát u lần đầu triệu chứng lâm sàng biểu với tỷ lệ cao hơn, sau tắc mạch lần tỷ lệ triệu chứng giảm xuống, phần mô tả triệu chứng lâm sàng trước điều trị tỷ lệ triệu chứng hay gặp đau hạ sườn phải với 39,5% nhóm II 16,7% nhóm I Triệu chứng hay gặp thứ hai mệt mỏi với tỷ lệ 21,1% nhóm II 7,1% nhóm I Với bệnh nhân nhóm II, thời gian đầu sau điều trị tắc mạch nhắc lại bệnh nhân thấy đau với tỷ lệ 47,4% Những tỷ lệ giải thích cho tình trạng đáp ứng lâm sàng sau tắc mạch nhắc lại nhóm II đa phần bệnh nhân thấy triệu chứng gần cũ, với tỷ lệ 60,5% (bảng 3.15) Cịn nhóm 19 I điều trị SBRT, triệu chứng đau sớm sau can thiệp thấp với tỷ lệ 21,4%, có mệt mỏi tăng cao chút với tỷ lệ 23,8% Tuy nhiên, bệnh nhân nhà nghỉ ngơi triệu chứng Thêm vào khối u tồn dư điều trị xạ trị mức độ tác động bao phủ tốt so với tắc mạch nhắc lại bệnh nhân thấy ăn ngủ tốt, tăng cân hơn, đáp ứng lâm sàng cao với tỷ lệ 61,9% 4.3.2 Đánh giá thay đổi xét nghiệm Nghiên cứu Toro, A 27 bệnh nhân điều trị TACE, mức AFP huyết trung bình trước điều trị 345,58 ± 1175,90 ng/ml; kích thước khối u trước điều trị trung bình 33,07 ± 18,02; mức AFP huyết trung bình sau điều trị 91,85 ± 143,75 ng/ml 20 bệnh nhân (74,07%) nhóm phải tiến hành can thiệp TACE lần thứ hai khối u tái phát Tỷ lệ tái phát nhóm TACE thời điểm năm 92,2% Kích thước khối u tái phát trung bình 25,00 ± 19,28 mm Thời gian sống thêm trung bình 17,2 ± 12,17 tháng Trong nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ giảm AFP nhóm I 54,8% cao so với tỷ lệ giảm AFP nhóm II 44,7%, nhiên chưa thấy có khác biệt thay đổi nhóm điều trị Trong số 23/42 bệnh nhân có tăng AFP trước xạ trị tỷ lệ có đáp ứng sau điều trị 56,5% Cịn nhóm II có 21/38 bệnh nhân có tăng AFP trước TACE nhắc lại tỷ lệ đáp ứng sau can thiệp 42,9% (bảng 3.18) Tỷ lệ đáp ứng AFP nhóm I cao so với nhóm II, có lẽ cỡ mẫu nhỏ nên chưa thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê 20 4.3.3 Đánh giá đáp ứng khối u sớm Tại thời điểm tháng sau điều trị tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau SBRT 40,5%, cao so với sau TACE nhắc lại có tỷ lệ 26,3% Tuy nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 Nghiên cứu Yu, J I (năm 2018), sau xạ trị ngồi tỷ lệ đáp ứng hồn tồn thời điểm tháng 53,8%, cao chút so với nghiên cứu Tại thời điểm 1-3 tháng sau TACE theo nghiên cứu Thái Dỗn Kỳ (năm 2016) tỷ lệ đáp ứng hồn tồn 32,4% đáp ứng phần 40% 4.4 Kết lâu dài sau tắc mạch hóa chất xạ trị 4.4.1 Đánh giá đáp ứng khối u lâu dài Dựa theo tiêu chí đáp ứng khối u đặc sửa đổi” (mRECIST) đánh giá bệnh nhân thời điểm tháng thấy tỷ lệ đáp ứng hồn tồn nhóm điều trị SBRT cao có ý nghĩa so với nhóm điều trị TACE nhắc lại: tháng 51,4% so với 21,9%, tháng 65,5% so với 21,7%, p < 0,05 (bảng 3.22, bảng 3.23) Tỷ lệ bệnh tiến triển nhóm điều trị SBRT thấp có ý nghĩa so với nhóm điều trị TACE nhắc lại thời điểm: tháng: 29,7% so với 56,3%, tháng: 17,2% so với 60,9%, p < 0,05 4.4.2 Tình trạng tử vong Khi kết thúc thời gian thu thập số liệu để xử lí kết quả, tỷ lệ tử vong nhóm I 10/42 (23,8%), nhóm II 17/38 (44,7%) Nguyên nhân dẫn đến tử vong nghiên cứu thấy nhóm điều trị xạ trị gặp 7/42 bệnh nhân tử vong suy gan, 3/42 bệnh nhân tử vong xuất huyết tiêu hóa (bảng 3.27) Tỷ lệ tử vong bệnh nhân sau điều trị tắc mạch báo cáo số tác giả nước 21 Thái Doãn Kỳ thấy tỷ lệ tử vong thời điểm kết thúc nghiên cứu 48/105 bệnh nhân 4.4.3 Thời gian sống thêm Trong nghiên cứu thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh thời gian sống tồn nhóm điều trị xạ trị dài so với nhóm điều trị tắc mạch nhắc lại Trong thời gian sống khơng tiến triển bệnh nhóm I (14,9 tháng) dài có ý nghĩa so với nhóm II (6,5 tháng), p < 0,05 (bảng 3.28) Tỷ lệ sống thêm khơng tiến triển bệnh nhóm I vào thời điểm năm 33,1% Nghiên cứu can thiệp không đối chứng Kang, J K 47 bệnh nhân khơng hoại tử u hồn tồn sau tắc mạch điều trị tiếp xạ trị thấy tỷ lệ sống không tiến triển bệnh thời điểm năm 33,8%, tác giả không đưa thời gian không tiến triển bệnh trung bình, tỷ lệ tương đương nghiên cứu Trong nghiên cứu tho thấy thời gian sống tồn nhóm I (27,6 tháng) dài nhóm II (18,8 tháng), p < 0,05, khác biệt có ý nghĩa thống kê (bảng 3.28) Nghiên cứu Jacob, R bổ sung điều trị SBRT cho 37 bệnh nhân điều trị TACE trước Tỷ lệ sống sót cao quan sát thấy nhóm TACE + SBRT so với nhóm dùng TACE (thử nghiệm Wilcoxon, p = 0,02) Thời gian sống trung bình ước tính từ đường cong Kaplan-Meier 20 tháng nhóm dùng TACE đơn độc 33 tháng nhóm TACE + SBRT 4.5 Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất xạ trị 4.5.1 Tác dụng phụ biến chứng sớm Các bệnh nhân sau xạ trị theo dõi thấy phổ biến triệu chứng đau vùng gan với tỷ lệ 21,4%, bệnh nhân chủ yếu đau mức độ (bảng 3.33) 22 Triệu chứng tác giả Su, T S báo cáo với tần suất 7/77 bệnh nhân điều trị phối hợp tắc mạch SBRT, số bệnh nhân có triệu chứng mức độ 1, bệnh nhân độ 2, bệnh nhân độ ≥ Các biến chứng sớm sau điều trị, chúng tơi thấy có bệnh nhân bị viêm gan đợt cấp, bệnh nhân bị viêm da sau xạ trị ngồi khơng thấy bệnh nhân có biến chứng khác (bảng 3.35) Biến chứng thấy nghiên cứu tác giả Yao, E., sau xạ trị tháng tác giả thấy có bệnh nhân suy gan mức độ 3,4, có bệnh nhân hồi phục sau điều trị Thời điểm tháng có bệnh nhân suy gan mức độ 1, bệnh nhân suy gan mức độ 4.5.2 Biến chứng lâu dài Nghiên cứu ghi nhận số biến chứng xảy muộn sau điều trị khối u SBRT viêm gan đợt cấp, tràn dịch màng phổi viêm da Viêm gan đợt cấp xảy 2,4% số bệnh nhân bệnh nhân sau xạ 12 tháng (bảng 3.36) Nghiên cứu Yao, E điều trị SBRT cho 63 khối u 33 bệnh nhân, thời điểm tháng khơng có trường hợp suy gan Đến tháng xuất bệnh nhân suy gan mức độ 3,4 Đến tháng có bệnh nhân suy gan độ 1,2 bệnh nhân suy gan độ 3,4 Một biến chứng mà gặp bệnh nhân sau xạ trị tràn dịch màng phổi, biến chứng xuất bệnh nhân sau xạ tháng, bệnh nhân sau xạ tháng, nhóm II có bệnh nhân tràn dịch màng phổi sau TACE tháng Một số nghiên cứu giới tác giả Jacob, R., Yao, E khơng thấy có bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi sau điều trị UTBG SBRT 23 KẾT LUẬN Sau nghiên cứu áp dụng phương pháp SBRT điều trị cho 42 bệnh nhân UTBG tồn dư sau TACE, đối chiếu với 38 bệnh nhân điều trị TACE nhắc lại BVTƯQĐ 108, rút số kết luận sau: I Kết phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đới chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại - Đáp ứng lâm sàng tốt nhóm I 26/42 (61,9%) cao có ý nghĩa so với nhóm II 9/38 (23,7%), p < 0,05 - Đáp ứng khối u thời điểm tháng nhóm I (đáp ứng hồn toàn 19/37 (51,4%), đáp ứng phần 3/37 (8,1%)) cao có ý nghĩa so với nhóm II (7/32 (21,9%) 1/32 (3,1%)), p < 0,05 - Đáp ứng khối u thời điểm tháng nhóm I (đáp ứng hoàn toàn 19/29 (65,5%), đáp ứng phần 1/29 (3,4%)) cao có ý nghĩa so với nhóm II (5/23 (21,7%) 3/23 (13,0%)), p < 0,05 - Thời gian sống tồn trung bình nhóm I (27,67 tháng) dài có ý nghĩa so với nhóm II (18,86 tháng), p < 0,05 - Thời gian sống không tiến triển bệnh nhóm I (14,95 tháng) dài có ý nghĩa so với nhóm II (6,50 tháng), p < 0,05 - Xác suất sống toàn thời điểm 12, 24, 30 tháng nhóm I (84,1%, 74,1%, 68,8%) cao có ý nghĩa so với nhóm II (69,4%, 37,9%, 37,9%), p < 0,05 - Giai đoạn Kinki B2, nhóm kích thước u gan ≥ cm yếu tố dự báo sống thêm toàn nhóm I dài có ý nghĩa so với nhóm II, p < 0,05 24 II Độ an toàn phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đới chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại - Tác dụng phụ bệnh nhân nhóm I đau vùng gan (21,4%) thấp có ý nghĩa so với nhóm II (47,4%), p < 0,05 - Biến chứng sớm (viêm gan đợt cấp, viêm da) nhóm I khác biệt khơng có ý nghĩa so với nhóm II, p > 0,05 - Biến chứng lâu dài (viêm gan đợt cấp, tràn dịch màng phổi, viêm da) nhóm I khác biệt khơng có ý nghĩa so với nhóm II, p > 0,05 - Khơng có tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp nhóm KIẾN NGHỊ Bệnh nhân UTBG giai đoạn trung gian sau điều trị TACE mà khối u tồn dư, bệnh nhân phân loại giai đoạn Kinki B2 kích thước khối u gan ≥ cm nên tư vấn cho bệnh nhân điều trị tiếp phương pháp SBRT, thời gian sống thêm toàn kéo dài điều trị tiếp TACE nhắc lại DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Đồng Đức Hồng, Mai Hồng Bàng, Thái Dỗn Kỳ, Nguyễn Tiến Thịnh, Bùi Quang Biểu, Nguyễn Đình Châu (2022), “Kết sớm phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 17, số 03, tr 8-13 Đồng Đức Hồng, Mai Hồng Bàng, Thái Dỗn Kỳ, Nguyễn Tiến Thịnh, Bùi Quang Biểu, Nguyễn Đình Châu (2022), “Kết sống thêm lâu dài bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất điều trị xạ trị lập thể định vị thân”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 17, số 03, tr 20-25 Đồng Đức Hồng, Mai Hồng Bàng, Thái Dỗn Kỳ, Nguyễn Tiến Thịnh, Bùi Quang Biểu, Nguyễn Đình Châu (2022), “Tác dụng không mong muốn biến chứng kỹ thuật xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 17, số 04, tr 1-5 ... với tắc mạch hóa chất nhắc lại Đánh giá độ an toàn phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất. .. GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Đây nghiên cứu điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất phương pháp xạ trị lập thể định vị thân lần tiến hành Việt Nam - Kết nghiên cứu cho thấy... BVTƯQĐ 108, rút số kết luận sau: I Kết phương pháp xạ trị lập thể định vị thân điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cịn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đới chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại - Đáp