Tóm tắt những đóng góp mới của luận án: Kết quả nghiên cứu cho thấy : Ghép thận cùng huyết thống có tỷ lệ hòa hợp HLA cao hơn và tỷ lệ không hòa hợp HLA thấp hơn ghép không cùng huyết thống (p 4000 bệnh nhân MFI ≥ 5000) Chúng theo dõi bệnh nhân tháng đầu, chưa đánh giá hết tác động dnDSA lên chức thận ghép dài hạn chưa phát kịp thời biến cố thải ghép thể dịch không tiến hành sinh thiết thận ghép thời điểm phát dnDSA Thực tế số nghiên cứu xuất dnDSA người bệnh khơng gây biến đổi chức thận ghép mà tiến hành sinh thiết thận giúp chẩn đốn 40% có thải ghép thể dịch kết xét nghiệm mô bệnh học [12], [141] Trong trình theo dõi 51 bệnh nhân có giảm chức thận, tiến hành sinh thiết cho 10 trường hợp, kết quả: bệnh nhân thải ghép qua trung gian kháng thể (trong có bệnh nhân có HLA – DSA (+) với MFI: 11,121), bệnh nhân thải ghép qua trung gian tế bào, bệnh nhân không thấy tổn thương Các bệnh nhân thải ghép tiến hành điều trị theo phác đồ chống thải ghép, đáp ứng tốt với điều trị chức thận phục hồi dần, khơng có trường hợp chức thận ghép tử vong biến chứng liên quan Một số trường hợp có HLA – DSA (+) với MFI mức thấp < 3000, điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch với nồng độ đáy phù hợp cải thiện chức thận dần ổn định thời gian tháng theo dõi Những tác động lâu dài lên tạng ghép HLA – DSA chưa khảo sát nghiên cứu thời gian theo dõi tới tháng Khi so sánh số đặc điểm lâm sàng, CRP nhóm HLA - DSA (+) nhóm HLA - DSA (-) (bảng 3.41), kết rằng: chưa thấy mối liên quan tuổi, giới tính, tình trạng tăng huyết áp trước sau ghép, BMI, truyền máu tình trạng thiếu máu, CRP thời điểm trước ghép tháng sau ghép nhóm HLA - DSA (+) nhóm HLA - DSA (-) với p > 0,05 Tuy nhiên, kết cho thấy nồng độ CRP tháng thứ sau ghép 116 nhóm HLA - DSA (+) cao nhóm HLA - DSA (-), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tìm hiểu mối liên quan số đặc điểm miễn dịch trước ghép quan hệ huyết thống cặp cho - nhận thận nhóm bệnh nhân HLA - DSA (+) HLA - DSA (-), kết cho thấy: Ở mức độ hòa hợp HLA < 3/6, tỷ lệ HLA – DSA (+) 58,5% cao tỷ lệ HLA –DSA (-) với 26,5%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (bảng 3.42) Ngoài ra, chưa thấy khác biệt hai nhóm quan hệ huyết thống, nhóm máu cặp cho - nhận PRA trước ghép (p > 0,05) Tác giả Alagoz S cộng (2019) thấy rằng: Ở nhóm HLA - DSA (+) có số HLA khơng tương hợp cao nhóm HLA DSA (-) Khơng có khác biệt ghép khác huyết thống nhóm HLA DSA (+) HLA - DSA (-) [64] Có lẽ nghiên cứu nghiên cứu tác giả Alagoz S có tỷ lệ cặp ghép huyết thống thấp nên chưa thấy mối liên quan với xuất HLA - DSA (+) Ngoài ra, nghiên cứu ghép thận Thế giới chủ yếu liệu liên quan đến nguồn hiến tạng từ người cho chết não ngừng tim quan hệ cho - nhận huyết thống thấp Chính liệu quan hệ huyết thống liên quan với số yếu tố khác chưa đề cập nhiều nghiên cứu Bảng 3.43 phân tích mối liên quan xuất HLA – DSA (+) protein niệu bệnh nhân có giảm chức thận tháng đầu sau ghép thấy rằng: xuất protein niệu sau ghép thời điểm cụ thể (tháng thứ tháng thứ 6) nhóm HLA – DSA (+) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm HLA – DSA (-) với p < 0,05 Với việc khảo sát kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho sau ghép người bệnh có giảm chức thận ghép tháng đầu ghi nhận xuất kháng thể kháng HLA – DP HLA – DQ Trên thực tế kháng thể HLA – DP, DQ không khảo sát trước đối tượng người tác giả không khẳng định kháng thể kháng thể đặc hiệu người 117 hiến hay không Những kháng thể HLA – DSA, kháng thể có sẵn huyết người nhận thận nồng độ thấp nên không phát thời điểm trước ghép xuất sau truyền máu trình tuyển chọn ghép thận Ngưỡng phát kháng thể huyết với mức MFI < 500 MFI < 1000 tùy thuộc tiêu chuẩn Labo xét nghiệm Trên sở tiến tìm hiểu mối liên quan xuất HLA-DP,DQ protein niệu sau ghép bệnh nhân giảm chức thận tháng sau ghép Tuy nhiên, chưa thấy mối liên quan protein niệu xuất HLA – DP, DQ (bảng 3.44) Phân tích hồi quy logistic yếu tố liên quan tới xuất HLA-DSA (+) sau ghép (bảng 3.45) kết cho thấy: tình trạng xuất protein niệu sau ghép liên quan có ý nghĩa với xuất kháng thể đặc hiệu HLA người cho (OR = 22,25; p < 0,05) Kết tương tự tác giả Thế giới tìm hiểu mối liên quan protein niệu DSA người bệnh sau ghép thận Jame F cộng (2011) nghiên cứu 72 người bệnh sau ghép 38 bệnh nhân có HLA – DSA (+), 34 bệnh nhân có HLA – DSA (-) thấy: protein niệu có liên quan đến việc phát DSA có khả yếu tố quan trọng định suy giảm MLCT nhanh chóng sừ thất bại ghép sớm người bệnh phát triển de novo DSA [142] Rusai K cộng (2016) nghiên cứu đối tượng trẻ em thấy protein niệu dương tính nhóm DSA (+) cao đáng kể so với nhóm DSA (-) có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [143] Hiện nay, việc sàng lọc tìm kháng thể đặc hiệu người cho sau ghép (dnDSA) người ghép thận ổn định thực hành thường quy số trung tâm ghép tạng Thế giới Ở người bệnh có dnDSA tăng nguy mảnh ghép can thiệp điều trị sớm để cải thiện kết Tuy nhiên, lợi ích từ việc giảm tổn thất mảnh ghép bị loại bỏ tăng nguy tử 118 vong điều trị thêm Tầm soát thực tốt bệnh nhân có tỷ lệ tử vong thấp tỷ lệ xuất dnDSA cao [127] Vấn đề thiết kế thử nghiệm lâm sàng để ngăn ngừa điều trị dnDSA khó khăn Thực tế, số lượng phát triển dnDSA sau ghép không lớn Hơn nữa, tất bệnh nhân có dnDSA phát triển thải ghép qua trung gian kháng thể mảnh ghép nhiều bệnh nhân chức thận hoàn toàn ổn định nhiều năm Kiểm tra sinh thiết bệnh nhân xuất dnDSA để xác định khả tiến triển thành thất bại mảnh ghép việc làm cần thiết Bên cạnh đó, việc xác định yếu tố nguy thay đổi dnDSA ngồi việc không tuân thủ điều trị thuốc chống thải ghép, thải ghép cấp qua trung gian tế bào không phù hợp HLA quan trọng [144] Đối với người bệnh có dnDSA với chức thận ổn định, cần tiếp tục giám sát DSA, sinh thiết theo phác đồ điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch Với biện pháp này, việc cải thiện tỷ lệ sống sót mảnh ghép thời gian ngắn việc đáng khích lệ [132] 119 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI Chưa thực tầm soát tiền mẫn cảm sau ghép cho tất bệnh nhân nghiên cứu Chính vậy, chưa đánh giá hết biến đổi PRA sau ghép tần suất xuất HLA-DSA hình thành nguy tiềm ẩn yếu tố miễn dịch BN nghiên cứu Người bệnh ghép thận có HLA-DSA sau ghép chưa sinh thiết thận ghép thời điểm phát kháng thể để đánh giá tác động HLA-DSA với tạng ghép, từ áp dụng liệu pháp điều trị sớm để bảo vệ thận ghép trước nguy thải ghép Tầm soát kháng thể kháng HLA sau ghép thực thời điểm Vì chưa đánh giá diễn tiến HLA-DSA tuần hoàn theo thời gian (xuất hiện, đi, tăng giảm mức độ huỳnh quang MFI) Chưa đánh giá tổng thể yếu tố khác ảnh hưởng tới chức thận ghép ghép thận từ người cho sống như: thời gian thiếu máu nóng, thời gian thiếu máu lạnh, phương pháp phẫu thuật yếu tố từ người cho 120 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 152 BN ghép thận, rút kết luận sau: Đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ghép thận từ người cho sống - Số alen hịa hợp trung bình 2,9 ± 1,26 Hòa hợp 3/6 chiếm tỷ lệ cao với 32,9% - Số alen khơng hịa hợp trung bình 3,19 ± 1,22 Khơng hịa hợp 3/6 4/6 chiếm tỷ lệ cao 31,6% 28,9% - Ghép thận huyết thống có tỷ lệ hịa hợp HLA cao tỷ lệ khơng hịa hợp HLA thấp ghép không huyết thống (p 0,05) - Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng HLA dương tính trước ghép 31,6%, nồng độ < 10% chiếm 22,4% ≥ 10% 9,2% - Bệnh nhân nữ có % kháng thể kháng HLA trung bình tỷ lệ có kháng thể kháng HLA ≥ 10% cao bệnh nhân nam (p < 0,05) - Truyền máu, mang thai tăng huyết áp trước ghép liên quan đến xuất kháng thể kháng HLA Nguy xuất kháng thể kháng HLA nhóm có truyền máu cao nhóm không truyền máu (OR=2,793; p < 0,01) - Kháng thể kháng HLA trước ghép có liên quan tới xuất trì hỗn chức thận ghép: nguy xuất trì hỗn chức thận sau ghép nhóm kháng thể kháng HLA dương tính trước ghép cao nhóm khơng có kháng thể kháng HLA (OR=4,298, p < 0,01) - Chưa thấy mối liên quan kháng thể kháng HLA trước ghép với tuổi, phương pháp điều trị thay thận trước ghép, nguyên nhân bệnh thận mạn tính (p > 0,05) 121 Mối liên quan kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho bệnh nhân có suy giảm chức thận tháng đầu sau ghép với số yếu tố: - Trong số 51 BN có giảm chức thận tháng đầu sau ghép, tỷ lệ có kháng thể kháng HLA 78,4% (lớp I có 5,9%, lớp II 37,3% lớp I II 35,3%) - Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng HLA sau ghép cao so với trước ghép (p 5000 - Mức độ khơng hịa hợp HLA ≥ 3/6 liên quan tới hình thành kháng thể kháng HLA sau ghép (p < 0,05) Mức độ hịa hợp HLA < 3/6 có liên quan đến xuất kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho sau ghép(p < 0,05) - Protein niệu sau ghép có mối liên quan với xuất kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho sau ghép (OR=22,25, p < 0,05) 122 KIẾN NGHỊ Qua trình nghiên cứu, chúng tơi xin đề xuất kiến nghị sau: Nên thực xét nghiệm HLA người cho người nhận mở rộng với việc đánh giá 12 cặp điểm HLA: HLA-A; HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1; HLA-DP; HLA-DQ Thực tầm soát kháng thể kháng HLA sau ghép định kỳ thời điểm 1-3-6-12 tháng để đánh giá nguy hình thành kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho sau ghép có biện pháp can thiệp điều trị sớm trường hợp có dấu hiệu thải ghép đặc biệt thải ghép qua trung gian kháng thể Những trường hợp có kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho, đề xuất sinh thiết thận sớm để có chứng thải ghép qua trung gian kháng thể, làm sở điều trị sớm trước ảnh hưởng tới chức thận ghép 123 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Ha Nguyen Thi Thu, Manh Bui Van, Thang Le Viet et al (2020) Delayed Graft Function and Acute Rejection in Kidney Transplant Patients with Positive Panel-Reactive Antibody and Negative Donor-Specific Antibodies Nephro-Urol Mon, 12(4): e107969 Nguyen Thi Thu Ha, Bui Van Manh, Le Viet Thang et al (2021) Long Hemodialysis Duration Predicts Delayed Graft Function in Renal Transplant Recipients from Living Donor: A Single-Center Study Transplantation Proceedings, 53(5): 1477-1483 TÀI LIỆU THAM KHẢO MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Thông tin chung: Họ tên: SĐT: - Địa liên hệ: - Ngày vào viện: - Số vào viện: - Ngày viện: - Số lưu trữ bệnh án ghép: - Ngày ghép thận: Năm sinh: Tuổi lúc ghép: Giới tính: Nam 2.Nữ II Bệnh sử: Nguyên nhân suy thận mạn tính: Viêm cầu thận mạn tính Viêm thận bể thận mạn tính Đái tháo đường Tăng huyết áp Lupus ban đỏ hệ thống Thận đa nang Gút mạn tính Điều trị trước ghép Thận nhân tạo Lọc màng bụng Đã ghép thận Chưa điều trị thay Thời gian thận nhân tạo: Thời gian lọc màng bụng: Tiền sử mẫn cảm: Đã truyền máu Mang thai (tháng) (tháng) Truyền máu + Sinh đẻ Khơng có tiền sử Ghép lại Tình trạng nhiễm virus Viêm gan Khơng nhiễm Có nhiễm Loại virus viêm gan nhiễm Không nhiễm Nhiễm viêm gan virus B Nhiễm viêm gan virus C Nhiễm virus viêm gan B + C III Thông tin liên quan cặp cho - nhận thận: Nhóm máu cặp cho - nhận thận Cùng nhóm máu Khơng nhóm máu Quan hệ cho - nhận thận ghép Cùng huyết thống Khác huyết thống Nguồn hiến tạng Người cho sống Người cho chết não Người cho ngừng tim BMI người nhận thận: (kg/m2) Tiền mẫn cảm trước ghép Âm tính Dương tính % Tiền mẫn cảm trước ghép: (%) Mức độ hòa hợp HLA: 0/6 - 1/6 - 2/6 - 3/6 - 4/6 - 5/6 - 6/6 Mức độ khơng hịa hợp HLA (Mismatch): 0/6 - 1/6 - 2/6 - 3/6 - 4/6 - 5/6 - 6/6 Mức độ hòa hợp HLA-A: - - Mức độ hòa hợp HLA-B: - - 10 Mức độ hòa hợp HLA-DR: - - 11 Mức độ khơng hịa hợp HLA-A: - - 12 Mức độ khơng hịa hợp HLA-B: - - 13 Mức độ khơng hịa hợp HLA-DR: - - 14 Tuổi người hiến: (tuổi) 15 Giới người hiến: Nam Nữ 16 BMI người hiến thận: (kg/m2) 17 Mức lọc cầu thận thận hiến: (ml/phút) 18 Bên thận hiến: Bên phải Bên trái 19 Số lượng mạch máu thận hiến 1 ĐM + TM > ĐM + TM 20 Số ĐM thận hiến: 21 Số TM thận hiến: IV Theo dõi lâm sàng tình trạng sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Tăng huyết áp trước ghép: Khơng tăng huyết áp Có tăng huyết áp Tăng huyết áp sau ghép: Không tăng huyết áp Có tăng huyết áp 3.Truyền máu trước - sau ghép: Khơng Có Trì hỗn chức thận ghép (DGF): Khơng Có Tình trạng thải ghép: Khơng Có Thải ghép qua trung gian tế bào: Không Có Thải ghép qua trung gian kháng thể: Khơng Có Thải ghép và/hoặc DGF: Khơng Có Thời điểm tăng creatinin sau ghép: Không tăng Ngày thứ Ngày thứ đến ngày thứ 30 Ngày thứ 31 đến ngày thứ 90 Ngày thứ 91 đến ngày thứ 180 10 Thuốc dẫn nhập: ATG Basiliximab 11 CNIs: Tacrolimus 12 Ức chế tăng sinh: Cellcept 13 Steroid: Khơng dùng Có dùng 14 mTOR: Khơng dùng Có dùng Neoral Myfortic V Theo dõi cận lâm sàng: e Ure (mmol/l) Creatinin (µmol/l) Protein (g/l) Albumin (g/l) CRP (mg/l) Glucose (mmol/l) Cholesterol (mmol/l) Triglycerit (mmol/l) HDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l) Acid uric (mmol/l) GOT (U/l) GPT (UI/l) Trước ghép Ngày thứ Tháng thứ Tháng thứ Tháng thứ GGT (UI/l) HC (T/L) HST (g/l) BC (G/L) TC (G/L) Tac (ng/ml) C0 (ng/ml) C2 (ng/ml) MLCT (ml/phút) Thiếu máu trước ghép: Khơng Có Thiếu máu tháng thứ nhất: Khơng Có Thiếu máu tháng thứ 3: Khơng Có Thiếu máu tháng thứ 6: Khơng Có Rối loạn lipid máu trước ghép: Khơng Có Tăng acid uric máu trước ghép: Khơng Có VI Xét nghiệm tiền mẫn cảm sau ghép: Khảo sát tiền mẫn cảm sau ghép: Khơng Có Tiền mẫn cảm sau ghép: Âm tính Dương tính - DSA (-) Dương tính - DSA (+) Tiền mẫn cảm dương tính theo lớp: Dương tính lớp I (HLA-A, B) Dương tính lớp II (HLA-DR, DP, DQ) Dương tính lớp I + II % Tiền mẫn cảm sau ghép: (%) Lớp DSA (+): DSA (+) lớp I DSA (+) lớp II DSA (+) lớp I + II MFI - DSA : Ngày tháng năm ... điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ghép thận? ?? với hai mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ghép thận từ... MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TỪ NGƯỜI CHO SỐNG 94 4.2.1 Đặc điểm hịa hợp, khơng hịa hợp HLA mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng người bệnh ghép. .. nhóm bệnh nhân nghiên cứu 60 3.2 ĐẶC ĐIỂM HLA, KHÁNG THỂ KHÁNG HLA (PRA) TRƯỚC GHÉP VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH GHÉP THẬN .61 3.2.1 Đặc điểm HLA, PRA trước ghép