(LUẬN án TIẾN sĩ) kết quả điều trị vi phẫu thuật vỡ túi phình động mạch thông sau

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG TRUNG KIÊN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VI PHẪU THUẬT VỠ TÚI PHÌNH ĐỘNG MẠCH THÔNG SAU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG TRUNG KIÊN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VI PHẪU THUẬT VỠ TÚI PHÌNH ĐỘNG MẠCH THÔNG SAU Chuyên ngành : Ngoại Thần kinh - Sọ não Mã số : 62720127 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN THẾ HÀO PGS.TS DƯƠNG ĐẠI HÀ HÀ NỘI - 2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CAM ĐOAN Tơi Dương Trung Kiên, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ngoại Thần kinh – Sọ não, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thế Hào PGS.TS Dương Đại Hà Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2022 Người viết cam đoan Dương Trung Kiên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALNS Áp lực nội sọ BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính CMDMN Chảy máu màng nhện CMNT Chảy máu não thất CTA Chụp cắt lớp vi tính đa dãy mạch máu não ĐM Động mạch DSA Chụp mạch máu não số hóa xóa DNT Dịch não tủy GNT Giãn não thất MIP Maximum Intensity Projection MPR Multi Planar Reconstruction VRT Volume Rendering Technique TP: Túi phình LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử phát triển vi phẫu thuật điều trị túi phình động mạch não 1.2 Giải phẫu ĐM thông sau 1.3 Đặc điểm bệnh lý vỡ túi phình động mạch thông sau 1.3.1 Nguyên nhân hình thành túi phình động mạch thơng sau 1.3.2 Nguyên nhân gây vỡ túi phình động mạch thông sau 10 1.3.3 Các yếu tố nguy gây vỡ túi phình động mạch thơng sau 11 1.4 Sinh lý bệnh vỡ túi phình động mạch thông sau 12 1.4.1 Những biến chứng sọ 12 1.4.2 Biến chứng sọ 16 1.5 Lâm sàng vỡ túi phình động mạch thơng sau 17 1.5.1 Chẩn đoán lâm sàng 17 1.5.2 Phân độ lâm sàng 18 1.6 Các chẩn đốn hình ảnh vỡ túi phình động mạch thơng sau 20 1.6.1 Chụp cắt lớp vi tính sọ não khơng tiêm thuốc 20 1.6.2 Phân độ CMDMN phim CLVT không tiêm thuốc 21 1.6.3 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy mạch máu não 22 1.6.4 Chụp động mạch não số hóa xóa 24 1.6.5 Chụp cộng hưởng từ mạch máu não 25 1.7 Điều trị vỡ túi phình động mạch thơng sau 26 1.7.1 Hồi sức điều trị nội khoa 26 1.7.2 Điều trị can thiệp nội mạch 27 1.7.3 Điều trị ngoại khoa 28 1.8 Các yếu tố liên quan đến kết điều trị vi phẫu vỡ túi phình động mạch não 32 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.8.1 Tuổi 32 1.8.2 Tình trạng lâm sàng nhập viện theo phân độ Hội Phẫu thuật Thần kinh Thế giới 33 1.8.3 Tình trạng lâm sàng trước phẫu thuật theo phân độ Hội Phẫu thuật Thần kinh Thế giới 34 1.8.4 Mức độ CMDMN theo phân độ Fisher 35 1.8.5 Thời điểm phẫu thuật 35 1.8.6 Vỡ túi phình mổ 36 1.8.7 Ảnh hưởng đặt clip tạm thời 37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 40 2.3 Nội dung nghiên cứu 41 2.3.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng chung nhóm đối tượng nghiên cứu 41 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh học TP ĐM thông sau vỡ 42 2.3.3 Xét nghiệm sinh hóa máu để xác định rối loạn điện giải 43 2.3.4 Nghiên cứu vi phẫu điều trị TP ĐM thông sau vỡ 44 2.3.5 Đánh giá kết điều trị 49 2.3.6 Theo dõi đánh giá kết điều trị 52 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 53 2.5 Các phương pháp thu thập xử lý số liệu 54 2.6 Đạo đức nghiên cứu 54 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 55 3.2 Đặc điểm túi phình động mạch thơng sau vỡ phim chụp CTA 62 3.3 Các yếu tố liên quan đến kết vi phẫu thuật vỡ TP ĐM thông sau 71 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 75 4.1 Đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu 75 4.1.1 Tuổi 75 4.1.2 Giới 76 4.1.3 Tiền sử bệnh lý 77 4.1.4 Triệu chứng bệnh nhân 79 4.1.5 Phân độ WFNS bệnh nhân nhập viện 81 4.1.6 Thời điểm chụp CLVT sọ não không tiêm thuốc 82 4.1.7 Phân độ Fisher phim CLVT sọ não không tiêm thuốc 84 4.1.8 Kích thước túi phình động mạch thơng sau vỡ 85 4.1.9 Chỉ số đáy cổ túi phình động mạch thơng sau vỡ 86 4.1.10 Hướng túi phình động mạch thông sau 88 4.1.11 Phân độ WFNS trước phẫu thuật 89 4.1.12 Thời điểm điều trị phẫu thuật 89 4.1.13 Vỡ túi phình mổ 91 4.1.14 Đặt clip tạm thời phẫu thuật 93 4.1.15 Các kỹ thuật vi phẫu thuật vỡ túi phình động mạch thông sau 95 4.1.16 Các biến chứng sau vi phẫu thuật 97 4.2 Kết điều trị vi phẫu vỡ túi phình động mạch thông sau 98 4.3 Các yếu tố liên quan đến kết điều trị vi phẫu vỡ túi phình động mạch thơng sau 101 4.3.1 Tuổi bệnh nhân 101 4.3.2 Phân độ WFNS nhập viện 103 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4.3.3 Phân độ Fisher 105 4.3.4 Đặt clip tạm thời 106 4.3.5 Vỡ túi phình mổ 108 KẾT LUẬN 110 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân độ VASOGRADE 15 Bảng 1.2: Phân độ WFNS phân độ Hunt-Hess 19 Bảng 1.3: Mức độ CMDMN theo phân độ Fisher Fisher sửa đổi 21 Bảng 2.1: Phân độ Fisher 43 Bảng 2.2: Thang điểm Rankin sửa đổi 50 Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 55 Bảng 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử bệnh 56 Bảng 3.3 Cách thức khởi phát bệnh 57 Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng BN nhập viện 58 Bảng 3.5 Phân độ WFNS BN nhập viện 58 Bảng 3.6 Thời điểm chụp CLVT sọ não không tiêm thuốc sau khởi bệnh 59 Bảng 3.7 Tổn thương phim chụp CLVT sọ não không tiêm thuốc 59 Bảng 3.8 Mức độ CMDMD theo phân độ Fisher 60 Bảng 3.9: Vị trí CMDMN phim chụp CLVT sọ não không tiêm thuốc 61 Bảng 3.10 Đặc điểm TP ĐM thông sau 62 Bảng 3.11 Thời điểm phẫu thuật 63 Bảng 3.12 Phân độ WFNS trước phẫu thuật 64 Bảng 3.13 Kỹ thuật phẫu thuật 65 Bảng 3.14: Biến chứng vỡ túi phình mổ 65 Bảng 3.15 Kết vi phẫu kẹp túi phình 66 Bảng 3.16: Thời gian nằm viện 68 Bảng 3.17 Các biến chứng sau phẫu thuật 68 Bảng 3.18: Hình ảnh chụp CLVT sọ não sau mổ 69 Bảng 3.19: Hình ảnh chụp CTA sau mổ 70 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bảng 3.20 Liên quan yếu tố với kết điều trị thời điểm viện 71 Bảng 3.21 Liên quan yếu tố lâm sàng với kết điều trị thời điểm 12 tháng sau viện 73 Bảng 4.1: Phân biệt hội chứng tăng tiết hormon chống niệu hội chứng muối não 97 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 76 A J Molyneux, R S Kerr, L M Yu, et al (2005) International subarachnoid aneurysm trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion Lancet, 366(9488), 809-17 77 W He, C D Gandhi, J Quinn, et al (2011) True aneurysms of the posterior communicating artery: a systematic review and meta-analysis of individual patient data World Neurosurg, 75(1), 64-72; discussion 49 78 S Safavi-Abbasi, F Moron, H Sun, et al (2016) Techniques and Outcomes of Gore-Tex Clip-Wrapping of Ruptured and Unruptured Cerebral Aneurysms World Neurosurg, 90(281-290 79 M Teo, M R Guilfoyle, C Turner, et al (2017) What Factors Determine Treatment Outcome in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage in the Modern Era? A Post Hoc STASH Analysis World Neurosurg, 105(270-281 80 Z Jiang, Y Chen, C Zeng, et al (2020) Neurosurgical Clipping versus Endovascular Coiling for Patients with Intracranial Aneurysms: A Systematic Review and Meta-Analysis World Neurosurg, 138(e191-e222 81 F Ikawa, T Hidaka, M Yoshiyama, et al (2019) Characteristics of Cerebral Aneurysms in Japan Neurol Med Chir (Tokyo), 59(11), 399-406 82 V H Lee, B Ouyang, S John, et al (2014) Risk stratification for the in-hospital mortality in subarachnoid hemorrhage: the HAIR score Neurocrit Care, 21(1), 14-9 83 N S Naval, R G Kowalski, T R Chang, et al (2014) The SAH Score: a comprehensive communication tool J Stroke Cerebrovasc Dis, 23(5), 902-9 84 C E van Donkelaar, N A Bakker, J Birks, et al (2019) Prediction of Outcome After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Stroke, 50(4), 837-844 85 G A Maragkos, A Enriquez-Marulanda, M M Salem, et al (2019) Proposal of a Grading System for Predicting Discharge Mortality and Functional Outcome in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage World Neurosurg, 121(e500-e510 86 G de Jong, R Aquarius, B Sanaan, et al (2021) Prediction Models in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Forecasting Clinical Outcome With Artificial Intelligence Neurosurgery, 88(5), E427-E434 87 K Scholler, M Massmann, G Markl, et al (2013) Aneurysmal subarachnoid hemorrhage in elderly patients: long-term outcome and prognostic factors in an interdisciplinary treatment approach J Neurol, 260(4), 1052-60 88 J Goldberg, D Schoeni, P Mordasini, et al (2018) Survival and Outcome After PoorGrade Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage in Elderly Patients Stroke, 49(12), 2883-2889 89 M Ryttlefors, T Howells, E Ronne-Engstrom, et al (2010) Neurointensive care is justified in elderly patients with severe subarachnoid hemorrhage an outcome and secondary insults study Acta Neurochir (Wien), 152(2), 241-9; discussion 249 90 N Brawanski, F Kunze, M Bruder, et al (2017) Subarachnoid Hemorrhage in Advanced Age: Comparison of Patients Aged 70-79 Years and 80 Years and Older World Neurosurg, 106(139-144 91 M Bender, E Richter, F P Schwarm, et al (2020) Transcranial Doppler Sonography Defined Vasospasm, Ischemic Brain Lesions, and Delayed Ischemic Neurological Deficit in Younger and Elderly Patients after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage World Neurosurg, 138(e718e724 92 J Park, H Woo, D H Kang, et al (2014) Critical age affecting 1-year functional outcome in elderly patients aged >/= 70 years with aneurysmal subarachnoid hemorrhage Acta Neurochir (Wien), 156(9), 1655-61 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 93 T J Phillips, R J Dowling, B Yan, et al (2011) Does treatment of ruptured intracranial aneurysms within 24 hours improve clinical outcome? Stroke, 42(7), 1936-45 94 S Shirao, H Yoneda, I Kunitsugu, et al (2010) Preoperative prediction of outcome in 283 poor-grade patients with subarachnoid hemorrhage: a project of the Chugoku-Shikoku Division of the Japan Neurosurgical Society Cerebrovasc Dis, 30(2), 105-13 95 E A Giraldo, J N Mandrekar, M N Rubin, et al (2012) Timing of clinical grade assessment and poor outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage J Neurosurg, 117(1), 15-9 96 C E van Donkelaar, N A Bakker, N J Veeger, et al (2017) Prediction of outcome after subarachnoid hemorrhage: timing of clinical assessment J Neurosurg, 126(1), 52-59 97 R van den Berg, M Foumani, R D Schroder, et al (2011) Predictors of outcome in World Federation of Neurologic Surgeons grade V aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients Crit Care Med, 39(12), 2722-7 98 B N Jaja, H Lingsma, E W Steyerberg, et al (2016) Neuroimaging characteristics of ruptured aneurysm as predictors of outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: pooled analyses of the SAHIT cohort J Neurosurg, 124(6), 1703-11 99 T Kapapa, M Tjahjadi, R Konig, et al (2013) Which clinical variable influences healthrelated quality of life the most after spontaneous subarachnoid hemorrhage? Hunt and Hess scale, Fisher score, World Federation of Neurosurgeons score, Brussels coma score, and Glasgow coma score compared World Neurosurg, 80(6), 853-8 100 K B Mahaney, M M Todd, J C Torner, et al (2011) Variation of patient characteristics, management, and outcome with timing of surgery for aneurysmal subarachnoid hemorrhage J Neurosurg, 114(4), 1045-53 101 Z Yao, X Hu, L Ma, et al (2017) Timing of surgery for aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A systematic review and meta-analysis Int J Surg, 48(266-274 102 T J Leipzig, J Morgan, T G Horner, et al (2005) Analysis of intraoperative rupture in the surgical treatment of 1694 saccular aneurysms Neurosurgery, 56(3), 455-68; discussion 455-68 103 A J Schuette, D L Barrow and A A Cohen-Gadol (2015) Strategies to minimize complications during intraoperative aneurysmal hemorrhage: a personal experience World Neurosurg, 83(4), 620-6 104 M Darkwah Oppong, D Pierscianek, Y Ahmadipour, et al (2018) Intraoperative Aneurysm Rupture During Microsurgical Clipping: Risk Re-evaluation in the Post-International Subarachnoid Aneurysm Trial Era World Neurosurg, 119(e349-e356 105 C J Griessenauer, T L Poston, M M Shoja, et al (2014) The impact of temporary artery occlusion during intracranial aneurysm surgery on long-term clinical outcome: Part II The patient who undergoes elective clipping World Neurosurg, 82(3-4), 402-8 106 C J Griessenauer, T L Poston, M M Shoja, et al (2014) The impact of temporary artery occlusion during intracranial aneurysm surgery on long-term clinical outcome: part I Patients with subarachnoid hemorrhage World Neurosurg, 82(1-2), 140-8 107 V Malinova, B Schatlo, M Voit, et al (2018) The impact of temporary clipping during aneurysm surgery on the incidence of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage J Neurosurg, 129(1), 84-90 108 M.T Lawton (2011) Seven Aneurysms - Tenets and Techniques for Clipping, Thieme Medical Publishers, Inc, 109 A Molyneux, R Kerr, I Stratton, et al (2002) International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised trial Lancet, 360(9342), 1267-74 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 110 A Bruno, N Shah, C Lin, et al (2010) Improving modified Rankin Scale assessment with a simplified questionnaire Stroke, 41(5), 1048-50 111 N Etminan and G J Rinkel (2016) Unruptured intracranial aneurysms: development, rupture and preventive management Nat Rev Neurol, 12(12), 699-713 112 P Texakalidis, A Sweid, N Mouchtouris, et al (2019) Aneurysm Formation, Growth, and Rupture: The Biology and Physics of Cerebral Aneurysms World Neurosurg, 130(277-284 113 H Matsukawa, M Fujii, G Akaike, et al (2014) Morphological and clinical risk factors for posterior communicating artery aneurysm rupture J Neurosurg, 120(1), 104-10 114 Y Zhang, L Jing, J Liu, et al (2016) Clinical, morphological, and hemodynamic independent characteristic factors for rupture of posterior communicating artery aneurysms J Neurointerv Surg, 8(8), 808-12 115 S Rehman, R V Chandra, K Zhou, et al (2020) Sex differences in aneurysmal subarachnoid haemorrhage (aSAH): aneurysm characteristics, neurological complications, and outcome Acta Neurochir (Wien), 162(9), 2271-2282 116 A Hamdan, J Barnes and P Mitchell (2014) Subarachnoid hemorrhage and the female sex: analysis of risk factors, aneurysm characteristics, and outcomes J Neurosurg, 121(6), 136773 117 L Rinaldo, J D Hughes, A A Rabinstein, et al (2018) Effect of body mass index on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated with clipping versus coiling J Neurosurg, 129(3), 658-669 118 A E Lindgren, M I Kurki, A Riihinen, et al (2014) Hypertension predisposes to the formation of saccular intracranial aneurysms in 467 unruptured and 1053 ruptured patients in Eastern Finland Ann Med, 46(3), 169-76 119 M S Sandvei, P R Romundstad, T B Muller, et al (2009) Risk factors for aneurysmal subarachnoid hemorrhage in a prospective population study: the HUNT study in Norway Stroke, 40(6), 1958-62 120 N Ota, K Noda, Y Hatano, et al (2019) Preoperative Predictors and Prognosticators After Microsurgical Clipping of Poor-Grade Subarachnoid Hemorrhage: A Retrospective Study World Neurosurg 121 Z Qian, H Kang, K Tang, et al (2016) Assessment of Risk of Aneurysmal Rupture in Patients with Normotensives, Controlled Hypertension, and Uncontrolled Hypertension J Stroke Cerebrovasc Dis, 25(7), 1746-1752 122 L F Figueredo, M Camila Pedraza-Ciro, J Sebastian Lopez-McCormick, et al (2019) Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Associated with Small Aneurysms in Smokers and Women: A Retrospective Analysis World Neurosurg X, 4(100038 123 H Slettebo, T Karic and A Sorteberg (2020) Impact of smoking on course and outcome of aneurysmal subarachnoid hemorrhage Acta Neurochir (Wien), 162(12), 3117-3128 124 B G Thompson, R D Brown, Jr., S Amin-Hanjani, et al (2015) Guidelines for the Management of Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke, 46(8), 2368-400 125 J J Perry, I G Stiell, M L Sivilotti, et al (2013) Clinical decision rules to rule out subarachnoid hemorrhage for acute headache JAMA, 310(12), 1248-55 126 J J Perry, M L A Sivilotti, M Emond, et al (2020) Prospective Implementation of the Ottawa Subarachnoid Hemorrhage Rule and 6-Hour Computed Tomography Rule Stroke, 51(2), 424-430 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 127 J Huhtakangas, M Lehecka, H Lehto, et al (2017) CTA analysis and assessment of morphological factors related to rupture in 413 posterior communicating artery aneurysms Acta Neurochir (Wien) 128 P Hendrix, P M Foreman, S Senger, et al (2020) Loss of consciousness at onset of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in good-grade patients Neurosurg Rev, 43(4), 1173-1178 129 P Lindvall, M Runnerstam, R Birgander, et al (2009) The Fisher grading correlated to outcome in patients with subarachnoid haemorrhage Br J Neurosurg, 23(2), 188-92 130 A H Kramer, M Hehir, B Nathan, et al (2008) A comparison of radiographic scales for the prediction of delayed ischemia and prognosis following subarachnoid hemorrhage J Neurosurg, 109(2), 199-207 131 G M Paisan, D Ding, R M Starke, et al (2017) Shunt-Dependent Hydrocephalus After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Predictors and Long-Term Functional Outcomes Neurosurgery 132 H D Boogaarts, J H van Lieshout, M J van Amerongen, et al (2015) Aneurysm diameter as a risk factor for pretreatment rebleeding: a meta-analysis J Neurosurg, 122(4), 921-8 133 H Fukuda, K Hayashi, K Yoshino, et al (2016) Impact of Aneurysm Projection on Intraoperative Complications During Surgical Clipping of Ruptured Posterior Communicating Artery Aneurysms Neurosurgery, 78(3), 381-90; discussion 390 134 S M Dorhout Mees, A J Molyneux, R S Kerr, et al (2012) Timing of aneurysm treatment after subarachnoid hemorrhage: relationship with delayed cerebral ischemia and poor outcome Stroke, 43(8), 2126-9 135 S C Oudshoorn, G J Rinkel, A J Molyneux, et al (2014) Aneurysm treatment