Nghiên cứu tính đa hình gen MBL2, FCN2 và nồng độ protein MBL, ficolin 2 ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QN Y NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MBL2, FCN2 VÀ NỒNG ĐỘ PROTEIN MBL, FICOLIN-2 Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI, 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN MBL2, FCN2 VÀ NỒNG ĐỘ PROTEIN MBL, FICOLIN-2 Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên ngành: Khoa học Y Sinh Mã số: 72 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: HÀ NỘI, 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan là cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án là trung thực và công bố phần bài báo khoa học Luận án chưa công bố Nếu sai xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo Đảng ủy Ban Giám đốc Học viện Quân y đã tạo điều kiện và giúp đỡ tơi q trình thực nghiên cứu này Tơi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Sinh học-Di truyền Y học, Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, hỗ trợ, giúp đỡ tơi q trình học tập và thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Huyết học truyền máu, Bộ môn Khoa Truyền nhiễm thuộc Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tơi q trình thu thập sớ liệu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS.TS., PGS.TS., TS là cán hướng dẫn khoa học đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn thực nghiên cứu khoa học trình học tập và thực luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn nhà Khoa học Bộ môn và Hội đồng cấp đã đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu để hoàn thiện luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới bệnh nhân đã giúp có sớ liệu luận án này Ći cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Bớ, Mẹ, Vợ, Con, Gia đình và Bạn bè ln bên cạnh yêu thương, động viên, giúp đỡ sống, học tập và công tác Nghiên cứu sinh MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue 1.1.1 Tình hình sớt xuất huyết Dengue giới 1.1.2 Tình hình SXHD Việt Nam 1.2 Cơ chế bệnh sinh sốt xuất huyết Dengue 1.3 Hệ thống bổ thể 1.3.1 Hệ thống bổ thể 1.3.2 Con đường lectin hoạt hóa bổ thể 13 1.4 Protein MBL gen MBL2 14 1.4.1 Protein MBL 14 1.4.2 Gen MBL2 và tính đa hình gen MBL2 20 1.5 Protein Ficolin-2 gen FCN2 24 1.5.1 Protein Ficolin-2 24 1.5.2 Gen FCN2 và tính đa hình gen FCN2 27 1.6 Vai trị MBL, Ficolin-2 tính đa hình gen MBL2, FCN2 sốt xuất huyết Dengue 29 1.6.1 Vai trị MBL và đa hình gen MBL2 sớt xuất 29 huyết Dengue 1.6.2 Vai trị Ficolin-2 và đa hình gen FCN2 sớt xuất 30 huyết Dengue 1.7 Tình hình nghiên cứu vai trị protein MBL Ficolin- 31 tính đa hình gen MBL2 FCN2 bệnh sốt xuất huyết Dengue Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 33 33 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 33 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 33 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 35 2.2 Phương pháp nghiên cứu 36 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2.2 Cách chọn mẫu 37 2.2.3 Các phương tiện nghiên cứu 37 2.2.4 Các bước tiến hành 37 2.3 Nội dung nghiên cứu 39 2.3.1 Chỉ tiêu dịch tễ 39 2.3.2 Chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng 39 2.3.3 Xác định nồng độ Ficolins-2 và MBL huyết 41 2.4 Phân tích kết 48 2.5 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 49 2.6 Đạo đức nghiên cứu 49 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 50 50 50 3.1.2 Một số tiêu lâm sàng, cận lâm sàng 50 3.2 Tính đa hình gen MBL2, FCN2 nồng độ protein MBL, 53 Ficolin-2 nhóm đối tượng nghiên cứu 3.2.1 Tính đa hình gen MBL2 nhóm đới tượng nghiên cứu 53 3.2.2 Tính đa hình gen FCN2 ởcác nhóm đới tượng nghiên cứu 56 3.2.3 Đặc điểm nồng độ protein MBL, Ficolin-2 nhóm đới 60 tượng nghiên cứu 3.3 Mối liên quan tính đa hình gen MBL2, FCN2 nồng 61 độ MBL, Ficolin-2 với mức độ bệnh số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.1 Mối liên quan tính đa hình gen MBL2 và mức độ 61 bệnh, số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.2 Mối liên quan tính đa hình gen FCN2 với mức độ 72 bệnh và số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.3 Mối liên quan nồng độ protein MBL với mức độ 80 bệnh và số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.4 Mối liên quan nồng độ Ficolin-2 với mức độ bệnh và 84 số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.5 Mối liên quan tính đa hình gen MBL2 và nồng độ 87 MBL huyết bệnh sốt xuất huyết Dengue 3.3.6 Mối liên quan tính đa hình gen FCN2 và nồng độ 90 protein Ficolin-2 bệnh sốt xuất huyết Dengue Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 95 95 4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 96 4.1.2 Một số tiêu lâm sàng và cận lâm sàng 96 4.2 Về tính đa hình gen MBL2, FCN2 nồng độ protein MBL, 100 Ficolin-2 nhóm đối tượng nghiên cứu 4.2.1 Về tính đa hình gen MBL2 nhóm đới tượng nghiên 100 cứu 4.2.2 Về tính đa hình gen FCN2 nhóm đới tượng nghiên 102 cứu 4.2.3 Đặc điểm nồng độ protein MBL, Ficolin-2 nhóm đối 104 tượng nghiên cứu 4.3 Về mối liên quan tính đa hình gen MBL2, FCN2 105 nồng độ MBL, Ficolin-2 với mức độ bệnh số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.1 Mới liên quan tính đa hình gen MBL2 và mức độ 105 bệnh, sớ biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.2 Mới liên quan tính đa hình gen FCN2 với mức độ 110 bệnh và số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.3 Mối liên quan nồng độ protein MBL với mức độ 114 bệnh và số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.4 Về mối liên quan nồng độ Ficolin-2 với mức độ bệnh 115 và số biểu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.5 Về mối liên quan tính đa hình gen MBL2 và nồng độ 119 MBL huyết bệnh sốt xuất huyết Dengue 4.3.6 Về mới liên quan tính đa hình gen FCN2 và nồng độ 122 protein Ficolin-2 bệnh sốt xuất huyết Dengue KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần Phần viết đầy đủ (tiếng Anh) viết tắt Phần viết đầy đủ (tiếng Việt) GPT Glutamate Pyruvate transaminase Enzym chuyển amin Glutamat và Pyruvat APTT Activated -partial thromboplastin time Thời gian hoạt hoá thromboplastin phần GOT Glutamate Oxaloacetate Transaminase Enzym chuyển amin Glutamat và Oxaloacetat CR Complement receptor Thụ thể nhận diện bổ thể CRD Carbohydrate Recognition Domain Vùng nhận diện Carbohydrat CRP C-reactive protein Protein phản ứng C DENV-1 Dengue virus type Virus Dengue týp DHF Dengue hemorrhagic fever Sốt xuất huyết Dengue DNA Deoxyribonucleic Acid Acid Deoxyribonucleic 10 DSS Dengue shock syndrome Hội chứng sốc Dengue 11 DWS Dengue with warning signs Sớt Dengue có dấu hiệu cảnh báo 12 ELISA Enzym linked immuno sorbent assay Xét nghiệm miễn dịch gắn enzym 13 HCT Hematocrite Dung tích hồng cầu 14 HI Haemagglutination - inhibition Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu 15 IgA Immunoglobuline A Kháng thể lớp A 16 IgM Immunoglobuline M Kháng thể lớp M 17 IgG Immunoglobuline G Kháng thể lớp G 18 IL TT Phần Phần viết đầy đủ (tiếng Anh) viết tắt Phần viết đầy đủ (tiếng Việt) 19 KN-KT Kháng nguyên - kháng thể 20 LTA Lipoteichoic Acid Acid lipoteichoic 21 MACELISA IgM antibody capture Enzym Linked Immunosorbent Assays Xét nghiệm miễn dịch enzym tìm kháng thể IgM 22 MASP MBL Assosiated Serine Protease Serin Protease liên kết MBL 23 MBL Mannose Binding Lectin Lectin liên kết mannose 24 NS Non structural protein Protein không cấu trúc 25 OR Odd ratio Tỷ xuất chênh 26 PCR Polymerase chain reaction Phản ứng tổng hợp chuỗi 27 PLT Platelet Tiểu cầu 28 PT Prothrombin time Thời gian prothrombin 29 PRR Pattern Recognition Receptor Thụ thể nhận diện mầm bệnh 30 TLR Toll-Like Receptor Thụ thể Toll-Like 31 TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u 32 SD Severe Dengue Sốt Dengue nặng Interleukin 49 Lipscombe R., Sumiya M., Summerfield J., et al (1995) Distinct physicochemical characteristics of human mannose binding protein expressed by individuals of differing genotype Immunology 85(4):660 50 Anders E.M., Hartley C.A., Jackson D.C (1990) Bovine and mouse serum beta inhibitors of influenza A viruses are mannose-binding lectins Proceedings of the National Academy of Sciences 87(12):4485-4489 51 Ip W., Takahashi K., Moore K.J., et al (2008) Mannose-binding lectin enhances Toll-like receptors and signaling from the phagosome Journal of Experimental Medicine 205(1):169-181 52 Jack D.L., Jarvis G.A., Booth C.L., et al (2001) Mannose-binding lectin accelerates complement activation and increases serum killing of Neisseria meningitidis serogroup C The Journal of Infectious diseases 184(7):836-845 53 Polotsky V.Y., Fischer W., Ezekowitz R., et al (1996) Interactions of human mannose-binding protein with lipoteichoic acids Infection and Immunity 64(1):380-383 54 Nadesalingam J., Dodds A.W., Reid K.B., et al (2005) Mannose-binding lectin recognizes peptidoglycan via the N-acetyl glucosamine moiety, and inhibits ligand-induced proinflammatory effect and promotes chemokine production by macrophages The Journal of Immunology 175(3):1785-1794 55 Polotsky V.Y., Belisle J.T., Mikusova K., et al (1997) Interaction of human mannose-binding protein with Mycobacterium avium Journal of Infectious Diseases 175(5):1159-1168 56 Nauta A.J., Raaschou‐Jensen N., Roos A., et al (2003) Mannose‐binding lectin engagement with late apoptotic and necrotic cells European Journal of Immunology 33(10):2853-2863 57 Ogden C.A., Cathelineau A., Hoffmann P.R., et al (2001) C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calreticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells Journal of Experimental Medicine 194(6):781-796 58 Stuart L.M., Takahashi K., Shi L., et al (2005) Mannose-binding lectindeficient mice display defective apoptotic cell clearance but no autoimmune phenotype The Journal of Immunology 174(6):3220-3226 59 Collard C.D., Montalto M.C., Reenstra W.R., et al (2001) Endothelial oxidative stress activates the lectin complement pathway: role of cytokeratin The American Journal of Pathology 159(3):1045-1054 60 Muto S., Sakuma K., Taniguchi A., et al (1999) Human mannosebinding lectin preferentially binds to human colon adenocarcinoma cell lines expressing high amount of Lewis A and Lewis B antigens Biological and Pharmaceutical Bulletin 22(4):347-352 61 Muto S., Takada T., Matsumoto K (2001) Biological activities of human mannose-binding lectin bound to two different ligand sugar structures, Lewis A and Lewis B antigens and high-mannose type oligosaccharides Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects 1527(1-2):3946 62 Kawasaki N., Lin C.-W., Inoue R., et al (2009) Highly fucosylated Nglycan ligands for mannan-binding protein expressed specifically on CD26 (DPPVI) isolated from a human colorectal carcinoma cell line, SW1116 Glycobiology 19(4):437-450 63 Malhotra R., Wormald M.R., Rudd P.M., et al (1995) Glycosylation changes of IgG associated with rheumatooid arthritis can activate complement via the mannose-binding protein Nature Medicine 1(3):237-243 64 Holmskov U., Thiel S., Jensenius J.C (2003) Collectins and ficolins: humoral lectins of the innate immune defense Annual review of Immunology 21(1):547-578 65 Hisano S., Matsushita M., Fujita T., et al (2001) Mesangial IgA2 deposits and lectin pathway-mediated complement activation in IgA glomerulonephritis American Journal of Kidney Diseases 38(5):10821088 66 Matsushita M., Thiel S., Jensenius J.C., et al (2000) Proteolytic activities of two types of mannose-binding lectin-associated serine protease The Journal of Immunology 165(5):2637-2642 67 Dahl M.R., Thiel S., Matsushita M., et al (2001) MASP-3 and its association with distinct complexes of the mannan-binding lectin complement activation pathway Immunity 15(1):127-135 68 Kurata H., Cheng H., Kozutsumi Y., et al (1993) Role of the collagenlike domain of the human serum mannan-binding protein in the 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 activation of complement and the secretion of this lectin Biochemical and biophysical research communications 191(3):1204-1210 Matsushita M., Fujita T (2001) Ficolins and the lectin complement pathway Immunological reviews 180(1):78-85 Endo Y., Matsushita M., Fujita T (2007) Role of ficolin in innate immunity and its molecular basis Immunobiology 212(4-5):371-379 Super M., Lu J., Thiel S., et al (1989) Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation The Lancet 334(8674):1236-1239 Sumiya M., Tabona P., Arai T., et al (1991) Molecular basis of opsonic defect in immunodeficient children The Lancet 337(8757):1569-1570 Garred P., Madsen H., Kurtzhals J., et al (1992) Diallelic polymorphism may explain variations of the blood concentration of mannan‐binding protein in Eskimos, but not in black Africans International Journal of Immunogenetics 19(6):403-412 Lipscombe R., Sumiya M., Hill A., et al (1992) High frequencies in African and non-African populations of independent mutations in the mannose binding protein gene Human Molecular Genetics 1(9):709715 Madsen H.O., Garred P., Kurtzhals J.A., et al (1994) A new frequent allele is the missing link in the structural polymorphism of the human mannan-binding protein Immunogenetics 40(1):37-44 Madsen H.O., Garred P., Thiel S., et al (1995) Interplay between promoter and structural gene variants control basal serum level of mannan-binding protein The Journal of Immunology 155(6):3013-3020 Madsen H.O., Satz M.L., Hogh B., et al (1998) Different molecular events result in low protein levels of mannan-binding lectin in populations from southeast Africa and South America The Journal of Immunology 161(6):3169-3175 Naito H., Ikeda A., Hasegawa K., et al (1999) Characterization of human serum mannan-binding protein promoter The Journal of Biochemistry 126(6):1004-1012 Bernig T., Breunis W., Brouwer N., et al (2005) An analysis of genetic variation across the MBL2 locus in Dutch Caucasians indicates that 3′ haplotypes could modify circulating levels of mannose-binding lectin Human genetics 118(3-4):404-415 80 Seyfarth J., Garred P., Madsen H.O (2005) The ‘involution’of mannosebinding lectin Human Molecular Genetics 14(19):2859-2869 81 Falzacappa M.V., Segat L., Puppini B., et al (2004) Evolution of the mannose-binding lectin gene in primates Genes & Immunity 5(8):653661 82 Endo Y., Liu Y., Fujita T Structure and function of ficolins Current Topics in Complement: Springer; 2006 p 265-279 83 Ohashi T., Erickson H.P (2004) The disulfide bonding pattern in ficolin multimers Journal of Biological Chemistry 279(8):6534-6539 84 Matsushita M., Endo Y., Taira S., et al (1996) A novel human serum lectin with collagen-and fibrinogen-like domains that functions as an opsonin Journal of Biological Chemistry 271(5):2448-2454 85 Doolittle R.F (1992) A detailed consideration of a principal domain of vertebrate fibrinogen and its relatives Protein Science 1(12):1563-1577 86 Lynch N.J., Roscher S., Hartung T., et al (2004) L-ficolin specifically binds to lipoteichoic acid, a cell wall constituent of Gram-positive bacteria, and activates the lectin pathway of complement The Journal of Immunology 172(2):1198-1202 87 Nahid A.M., Sugii S (2006) Binding of porcine ficolin-α to lipopolysaccharides from Gram-negative bacteria and lipoteichoic acids from Gram-positive bacteria Developmental & Comparative Immunology 30(3):335-343 88 Krarup A., Thiel S., Hansen A., et al (2004) L-ficolin is a pattern recognition molecule specific for acetyl groups Journal of Biological Chemistry 279(46):47513-47519 89 Matsushita M., Kuraya M., Hamasaki N., et al (2002) Activation of the lectin complement pathway by H-ficolin (Hakata antigen) The Journal of Immunology 168(7):3502-3506 90 Endo Y., Nonaka M., Saiga H., et al (2003) Origin of mannose-binding lectin-associated serine protease (MASP)-1 and MASP-3 involved in the lectin complement pathway traced back to the invertebrate, amphioxus The Journal of Immunology 170(9):4701-4707 91 Kuraya M., Ming Z., Liu X., et al (2005) Specific binding of L-ficolin and H-ficolin to apoptotic cells leads to complement activation Immunobiology 209(9):689-697 92 Hummelshøj T., Munthe-Fog L., Madsen H.O., et al (2008) Functional SNPs in the human ficolin (FCN) genes reveal distinct geographical patterns Molecular Immunology 45(9):2508-2520 93 Bidula S., Sexton D.W., Schelenz S (2019) Ficolins and the recognition of pathogenic microorganisms: an overview of the innate immune response and contribution of single nucleotide polymorphisms Journal of Immunology Research 94 Hummelshoj T., Munthe-Fog L., Madsen H.O., et al (2005) Polymorphisms in the FCN2 gene determine serum variation and function of Ficolin-2 Human molecular genetics 14(12):1651-1658 95 Munthe‐Fog L., Hummelshøj T., Hansen B., et al (2007) The impact of FCN2 polymorphisms and haplotypes on the Ficolin‐2 serum levels Scandinavian journal of immunology 65(4):383-392 96 Cedzynski M., Nuytinck L., Atkinson A., et al (2007) Extremes of L‐ ficolin concentration in children with recurrent infections are associated with single nucleotide polymorphisms in the FCN2 gene Clinical & Experimental Immunology 150(1):99-104 97 Garred P., Honoré C., Ma Y.J., et al (2009) MBL2, FCN1, FCN2 and FCN3—the genes behind the initiation of the lectin pathway of complement Molecular immunology 46(14):2737-2744 98 Le Y., Tan S., Lee S., et al (1997) Purification and binding properties of a human ficolin-like protein Journal of Immunological Methods 204(1):43-49 99 Chapman S.J., Vannberg F.O., Khor C.C., et al (2007) Functional polymorphisms in the FCN2 gene are not associated with invasive pneumococcal disease Molecular Immunology 44(12):3267-3270 100 Ruskamp J.M., Hoekstra M.O., Postma D.S., et al (2009) Exploring the role of polymorphisms in ficolin genes in respiratory tract infections in children Clinical & Experimental Immunology 155(3):433-440 101 Messias-Reason I., Kremsner P.G., Kun J.F (2009) Functional haplotypes that produce normal ficolin-2 levels protect against clinical leprosy The Journal of Infectious Diseases.801-804 102 Avirutnan P., Hauhart R.E., Marovich M.A., et al (2011) Complementmediated neutralization of dengue virus requires mannose-binding lectin mBio 2(6) 103 Shresta S (2012) Role of complement in dengue virus infection: protection or pathogenesis? mBio 3(1) 104 Figueiredo G.G., Cezar R.D., Freire N.M., et al (2016) Mannosebinding lectin gene (MBL2) polymorphisms related to the mannosebinding lectin low levels are associated to dengue disease severity Human Immunology 77(7):571-575 105 Bộ Y tế (2011) Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị sớt xuất huyết Dengue 458/QĐ-BYT 106 Đỗ Trung Phấn (2006) Các số huyết học người Việt Nam giai đoạn 1995 - 2000, Huyết học truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội 107 Nguyễn Thế Khanh và Phạm Tử Dương (2005) Xét Nghiệm Sử Dụng Trong Lâm Sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 108 Tong H V., Antony J.S., Ojurongbe O., et al (2013) Mannose-binding lectin and susceptibility to schistosomiasis The Journal of infectious diseases 207(11):1675-1683 109 Parkash O., Almas A., Jafri S.W., et al (2010) Severity of acute hepatitis and its outcome in patients with dengue fever in a tertiary care hospital Karachi, Pakistan (South Asia) BMC Gastroenterology 10(1):1-8 110 Trịnh Công Điển (2017) Nghiên cứu mối liên quan týp vi rút với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Học viện Quân y, Luận văn thạc sĩ Y học, Học viện Quân Y 111 Kassim F.M., Izati M.N., TgRogayah T., et al (2011) Use of dengue NS1 antigen for early diagnosis of dengue virus infection Southeast Asian J Trop Med Public Health 42(3):562-569 112 Diệp Thanh Hải, Đỗ Kiến Quốc, Nguyễn Thanh Vũ và cộng (2013) Đặc điểm dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue dựa vào hệ thống giám sát trọng điểm huyện Mang Thít, tỉnh Vĩnh Long năm 2012-2013 Tạp chí Y học Dự phịng 146(10):106-111 113 Pant S., Goel A., Gangwar P.K., et al (2019) Genetic association of MBL-2 gene polymorphisms with filarial chyluria Bioinformation 15(11):806 114 Singh H., Jadhav S., Chauware V (2021) Impact of MBL-2 coding region polymorphism on modulation of HAND and HIV-1 acquisition Microbial Pathogenesis 160:105163 115 Mwesigwa S., Moulds J.M., Chen A., et al (2018) Whole‐exome sequencing of sickle cell disease patients with hyperhemolysis syndrome suggests a role for rare variation in disease predisposition Transfusion 58(3):726-735 116 Pehlivan S., Köse M., Mese S., et al (2021) Investigation of MBL2 and NOS3 functional gene variants in suspected COVID-19 PCR (–) patients Pathogens and Global Health.1-7 117 Sena M.A., da Silva Castanha P.M., Guimarães A.B.G., et al (2022) Mannose-binding lectin levels and MBL2 gene polymorphisms are associated to dengue infection in Brazilian children at the early ages International Journal of Infectious Diseases 118 Kalia N., Singh J., Sharma S., et al (2019) SNPs in 3′-UTR region of MBL2 increases susceptibility to recurrent vulvovaginal infections by altering sMBL levels Immunobiology 224(1):42-49 119 Alves Pedroso M., Boldt A., Pereira‐Ferrari L., et al (2008) Mannan‐ binding lectin MBL2 gene polymorphism in chronic hepatitis C: association with the severity of liver fibrosis and response to interferon therapy Clinical & Experimental Immunology 152(2):258-264 120 Goeldner I., Skare T.L., Utiyama S.R., et al (2014) Mannose binding lectin and susceptibility to rheumatoid arthritis in Brazilian patients and their relatives PLoS One 9(4):e95519 121 Liu C., He T., Rong Y., et al (2016) Association of mannose-binding lectin polymorphisms with tuberculosis susceptibility among Chinese Scientific Reports 6(1):1-6 122 Mishra A., Antony J.S., Sundaravadivel P., et al (2015) Association of ficolin-2 serum levels and FCN2 genetic variants with Indian visceral leishmaniasis PloS one 10(5):e0125940 123 Faik I., Oyedeji S.I., Idris Z., et al (2011) Ficolin-2 levels and genetic polymorphisms of FCN2 in malaria Human Immunology 72(1):74-79 124 Osthoff M., Jaeger V.K., Heijnen I.A., et al (2019) Role of lectin pathway complement proteins and genetic variants in organ damage and disease severity of systemic sclerosis: a cross-sectional study Arthritis Research & Therapy 21(1):1-8 125 Tereshchenko S.Y., Smolnikova M.V., Zobova S (2020) Complement activation lectin pathway (mannose-binding lectin and ficolin) genes polymorphism as the risk factor of CagA positive chronic Helicobacter pylori infection in adolescents Russian Journal of Infection and Immunity 10(1):180-186 126 Ashmawy I., El-Lebedy D., Awadallah E., et al (2020) Association of FCN2 gene rs3124954 and STAT4 gene rs7582694 polymorphisms with juvenile onset systemic lupus erythematosus and lupus nephritis in a sample of Egyptian children Gene Reports 21:100968 127 Ambrosio A.R., Bavia L., Hiraiwa P.M., et al (2021) The lectin pathway of complement and the initial recognition of Leishmania infantum promastigotes Life Sciences 282:119793 128 Elkoumi M., Emam A., Allah M., et al (2019) Association of ficolin-2 gene polymorphisms and susceptibility to systemic lupus erythematosus in Egyptian children and adolescents: a multicenter study Lupus 28(8):995-1002 129 Kempen G., Meijvis S., Endeman H., et al (2017) Mannose‐binding lectin and l‐ficolin polymorphisms in patients with community‐acquired pneumonia caused by intracellular pathogens Immunology 151(1):8188 130 Bąk-Romaniszyn L., Świerzko A.S., Sokołowska A., et al (2020) Mannose-binding lectin (MBL) in adult patients with inflammatory bowel disease Immunobiology 225(1):151859 131 Gomaa M.H., Ali S.S., Fattouh A.M., et al (2018) MBL2 gene polymorphism rs1800450 and rheumatic fever with and without rheumatic heart disease: an Egyptian pilot study Pediatric Rheumatology 16(1):24 132 Graudal N.A., Madsen H.O., Tarp U., et al (2000) The association of variant mannose‐binding lectin genotypes with radiographic outcome in rheumatoid arthritis Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology 43(3):515-521 133 Mullighan C.G., Heatley S., Doherty K., et al (2002) Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associated with major infection following allogeneic hemopoietic stem cell transplantation Blood, The Journal of the American Society of Hematology 99(10):3524-3529 134 Ornelas A.M., Xavier-de-Carvalho C., Alvarado-Arnez L.E., et al (2019) Association between MBL2 haplotypes and dengue severity in children from Rio de Janeiro, Brazil Memórias Instituto Oswaldo Cruz 114 135 Prommalikit O (2015) Association between mannose-binding lectin gene polymorphisms and susceptibility to dengue virus infection: a preliminary report Infectious Disease Association of Thailand 46:29 136 Ouf E.A., Ojurongbe O., Akindele A.A., et al (2012) Ficolin-2 levels and FCN2 genetic polymorphisms as a susceptibility factor in schistosomiasis The Journal of Infectious Diseases 206(4):562-570 137 Świerzko A.S., Jarych D., Gajek G., et al (2021) Polymorphisms of the FCN2 Gene 3’UTR Region and Their Clinical Associations in Preterm Newborns Frontiers in Immunology 12 138 Khor C.C., Chau T.N.B., Pang J., et al (2011) Genome-wide association study identifies susceptibility loci for dengue shock syndrome at MICB and PLCE1 Nature Genetics 43(11):1139 139 Elshamaa M.F., Hamza H., Abd El Rahman N., et al (2018) Association of ficolin-2 (FCN2) functional polymorphisms and protein levels with rheumatic fever and rheumatic heart disease: relationship with cardiac function Archives of Medical Sciences Atherosclerotic Diseases 3:e142 140 Erkan A.N., Oz I., Terzi Y.K., et al (2016) FCN2 c 772G> T polymorphism is associated with chronic adenoiditis and/or tonsillitis, but not− A> G and− 602 G> A International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 87:1-4 141 Marzetti V., Di Battista C., Ferrante R., et al., editors (2017) MBL2 and FCN2 gene polymorphisms in a cohort of Italian children with rheumatic fever: A case–control study Seminars in arthritis and rheumatism: Elsevier 142 Dabrowska-Zamojcin E., Czerewaty M., Malinowski D., et al (2018) Ficolin-2 gene rs7851696 polymorphism is associated with delayed graft function and acute rejection in kidney allograft recipients Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 66(1):65-72 143 Holdaway J., Deacock S., Williams P., et al (2016) Mannose-binding lectin deficiency and predisposition to recurrent infection in adults Journal of Clinical Pathology 69(8):731-736 144 Darmawan A.B., Soesatyo M.H., Restuti R.D., et al (2018) The role of mannose-binding lectin serum level in tubotympanic chronic suppurative otitis media International Journal of Otolaryngology 2018 145 Heng Y., Cong Y., Liang Y., et al (2018) Association study between mannose-binding lectin (MBL) polymorphisms and serum MBL protein levels after Mycoplasma ovipneumoniae infection in sheep 24(1) 146 Tereshchenko S., Smolnikova M., Gorbacheva N., et al (2019) Mannose-Binding Lectin Plasma Concentration and MBL Gene Rs1800450 Polymorphism in Asthmatics Children American Thoracic Society p A1289-A1289 147 Badarukhiya J.A., Tupperwar N., Nizamuddin S., et al (2021) Novel FCN2 Variants and Haplotypes are Associated with Rheumatic Heart Disease DNA and Cell Biology 40(10):1338-1348 148 Chen T., Hu Y., Ding Q., et al (2015) Serum ficolin-2 concentrations are significantly changed in patients with hepatitis B virus infection and liver diseases Virologica Sinica 30(4):249-260 149 Luo F., Chen T., Liu J., et al (2016) Ficolin-2 binds to HIV-1 gp120 and blocks viral infection Virologica Sinica 31(5):406-414 150 Carbone F., Valente A., Perego C., et al (2021) Ficolin-2 serum levels predict the occurrence of acute coronary syndrome in patients with severe carotid artery stenosis Pharmacological Research 166:105462 151 Colliard S., Jourde‐Chiche N., Clavarino G., et al (2018) Autoantibodies targeting ficolin‐2 in systemic lupus erythematosus patients with active nephritis Arthritis Care & Research 70(8):12631268 152 Jalal P.J., King B.J., Saeed A., et al (2019) Elevated serum activity of MBL and ficolin-2 as biomarkers for progression to hepatocellular carcinoma in chronic HCV infection Virology 530:99-106 153 Giraudi P.J., Salvoza N., Bonazza D., et al (2022) Ficolin-2 Plasma Levels Assesses Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease 154 Carr J.M., Cabezas‐Falcon S., Dubowsky J.G., et al (2020) Dengue virus and the complement alternative pathway FEBS Letters 594(16):2543-2555 155 Cabezas-Falcon S., Norbury A.J., Hulme-Jones J., et al (2021) Changes in complement alternative pathway components, factor B and factor H during dengue virus infection in the AG129 mouse Journal of General Virology.001547 156 Liu J., Ali M.A., Shi Y., et al (2009) Specifically binding of L-ficolin to N-glycans of HCV envelope glycoproteins E1 and E2 leads to complement activation Cellular &Molecular Immunology 6(4):235-244 157 Hamed M.R., Brown R.J., Zothner C., et al (2014) Recombinant human L-ficolin directly neutralizes hepatitis C virus entry Journal of Innate Immunity 6(5):676-684 158 Rantala A., Lajunen T., Juvonen R., et al (2008) Mannose-binding lectin concentrations, MBL2 polymorphisms, and susceptibility to respiratory tract infections in young men Journal of Infectious Diseases 198(8):1247-1253 159 Eisen D.P., Minchinton R.M (2003) Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases Clinical Infectious Diseases 37(11):1496-1505 160 Minchinton R., Dean M., Clark T., et al (2002) Analysis of the relationship between mannose‐binding lectin (MBL) genotype, MBL levels and function in an Australian blood donor population Scandinavian Journal of Immunology 56(6):630-641 161 Lee S.-G., Yum J.-S., Moon H.M., et al (2005) Analysis of mannosebinding lectin (MBL2) genotype and the serum protein levels in the Korean population Molecular Immunology 42(8):969-977 162 Adamek M., Heyder J., Heinold A., et al (2013) Characterization of mannose‐binding lectin (MBL) variants by allele‐specific sequencing of MBL2 and determination of serum MBL protein levels Tissue Antigens 82(6):410-415 PHỤ LỤC Hình ảnh phân tích kết giải trình tự xác định tính đa hình gen MBL2 FCN2 I Hình ảnh phân tích kết giải trình tự xác định tính đa hình gen MBL2 -550C/G -221G/C 5’UTR +4G/A Codon52 Codon54 Codon57 I Hình ảnh phân tích kết giải trình tự xác định tính đa hình gen FCN2 -986G/A -902C/A -602G/A -64A/C -4G/A +6031A/G +6220T/G +6359C/T +6424A/T ... 1.4 Protein MBL gen MBL2 14 1.4.1 Protein MBL 14 1.4 .2 Gen MBL2 và tính đa hình gen MBL2 20 1.5 Protein Ficolin- 2 gen FCN2 24 1.5.1 Protein Ficolin- 2 24 1.5 .2 Gen FCN2 và tính đa hình gen FCN2. .. FCN2 27 1.6 Vai trị MBL, Ficolin- 2 tính đa hình gen MBL2, FCN2 sốt xuất huyết Dengue 29 1.6.1 Vai trị MBL và đa hình gen MBL2 sớt xuất 29 huyết Dengue 1.6 .2 Vai trò Ficolin- 2 và đa hình gen FCN2. .. hình gen MBL2, FCN2 nồng độ protein MBL, 100 Ficolin- 2 nhóm đối tượng nghiên cứu 4 .2. 1 Về tính đa hình gen MBL2 nhóm đới tượng nghiên 100 cứu 4 .2. 2 Về tính đa hình gen FCN2 nhóm đới tượng nghiên