Thông tin tài liệu
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực, chưa công bố công trình Tác giả Nguyễn Cao Thắng LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS Trịnh Văn Lẩu người Thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tôi xin cảm ơn quan tâm đặc biệt, hướng dẫn góp ý quý báu GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng ThS Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn ban giám đốc Cơng ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar) giúp đỡ tơi q trình cơng tác, học tập thực luận án Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Trường Cảm ơn em sinh viên thực số nội dung luận án Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt năm qua Nguyễn Cao Thắng M Ụ LỜI CẢM ƠN C L Ụ C L Ờ I C A M Đ O A N D A N H M Ụ C N G C Á C C H Ữ DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 MESALAMIN 1.1.1 Công thức hóa học V I Ế T T 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Các phương pháp định lượng mesalamin 1.1.4 Dược lý chế tác dụng Ắ T 1.1.5 Chỉ định D A N H M Ụ 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Tương tác thuốc 1.1.9 Dạng thuốc hàm lượng C 1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG C 1.2.1 Mục đích dạng thuốc giải Á C B Ả phóng đại tràng 1.2.2 Đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng hấp thu thuốc 1.2.2.1 Đặc điểm sinh lý đại tràng 1.2.2.2 Đặc điểm sinh lý đại tràng ảnh hưởng tới giải phóng dược chất 10 1.2.2.3 Sự hấp thu thuốc đại tràng 12 1.2.3 Các phương pháp sử dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 13 1.2.3.1 Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa 13 1.2.3.2 Hệ phụ thuộc thời gian 15 1.2.3.3 Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng 16 1.3 ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 17 1.3.1 Đánh giá giải phóng in vitro 17 1.3.2 Đánh giá in vivo 20 1.3.2.1 Đánh giá in vivo thuốc đường tiêu hóa phương pháp hình ảnh 20 1.3.2.2 Đánh giá hấp thu dược chất in vivo 20 1.4 PELLET 26 1.4.1 Khái niệm 26 1.4.2 Thành phần pellet 26 1.4.3 Phương pháp bào chế pellet 29 1.4.4 Thiết bị bào chế pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu 30 1.4.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu 30 1.4.6 Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng đại tràng 31 1.4.7 Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng đại tràng 34 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.1.1 Nguyên liệu 37 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 39 2.1.2.1 Thiết bị bào chế 39 2.1.2.2 Thiết bị dụng cụ đánh giá 40 2.1.3 Động vật thí nghiệm 41 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 41 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 41 2.2.1.1 Nghiên cứu tính chất dược chất 41 2.2.1.2 Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 2.2.2 Phương pháp bào chế 43 43 2.2.2.1 Bào chế pellet nhân mesalamin 43 2.2.2.2 Bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng 44 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao pellet giải phóng đại tràng 45 2.2.4 Phương pháp đánh giá 46 2.2.4.1 Thẩm định phương pháp định lượng mesalamin 46 2.2.4.2 Đánh giá nghiên cứu tiền công thức 57 2.2.4.3 Đánh giá pellet nhân 58 2.2.4.4 Đánh giá pellet bao 60 2.2.4.5 Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao 62 2.2.5 Phương pháp đánh giá in vivo chó 63 2.2.5.1 Đánh giá dịch chuyển pellet in vivo chó phương pháp hình ảnh X-quang 63 2.2.5.2 Đánh giá hấp thu in vivo chó 2.2.6 Xử lý số liệu 63 64 2.2.7 Dự đoán hấp thu mesalamin đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao phần mềm GastroPlusTM 65 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN 66 3.1.1 Kết thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS 66 3.1.2 Kết thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 69 3.1.2.1 Độ đặc hiệu 69 3.1.2.2 Tính phù hợp hệ thống 70 3.1.2.3 Tính tuyến tính 70 3.1.2.4 Độ 71 3.1.2.5 Khoảng xác định 3.1.2.6 Độ xác 71 72 3.1.3 Kết thẩm định phương pháp định lượng mesalamin huyết tương chó phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 72 3.1.3.1 Độ đặc hiệu – chọn lọc 72 3.1.3.2 Đường chuẩn khoảng tuyến tính 73 3.1.3.3 Giới hạn định lượng (LLOQ) 74 3.1.3.4 Độ độ xác phương pháp 75 3.1.3.5 Độ độ xác phương pháp pha loãng 76 3.1.3.6 Tỷ lệ thu hồi phương pháp 76 3.1.3.7 Nghiên cứu độ ổn định mẫu phân tích 78 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 79 3.2.1 Nghiên cứu tính chất dược chất 79 3.2.1.1 Kết nghiên cứu ổn định mesalamin điều kiện khác 79 3.2.1.2 Kết nghiên cứu ổn định mesalamin môi trường có tác nhân oxi tác nhân chống oxi hóa dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C 80 3.2.2 Kết nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 81 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 82 3.3.1 Xây dựng công thức pellet nhân phương pháp đùn - tạo cầu 82 3.3.2 Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng 83 3.3.2.1 Nghiên cứu màng bao chứa zein pellet bao giải phóng đại tràng 83 3.3.2.2 Nghiên cứu phối hợp zein với tá dược kiểm sốt giải phóng khác thành phần lớp bao 84 3.3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện thử hịa tan đến khả kiểm sốt giải phóng 88 Phụ lục 5.35 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.36 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.37 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.38 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm Phụ lục 5.39 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 10 Phụ lục 5.40 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 12 Phụ lục 5.41 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 15 Phụ lục 5.42 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 17 Phụ lục 5.43 Pic sắc ký lỏng khối phổ pellet nhân thời điểm 24 PGS.TS Trịnh Văn Lẩu LỜI CAM ĐOAN Tác giả LỜI CẢM ƠN Nguyễn Cao Thắng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 MESALAMIN 1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 1.4 PELLET 26 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 MESALAMIN 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Các phương pháp định lượng mesalamin 1.1.4 Dược lý chế tác dụng 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Tương tác thuốc 1.1.9 Dạng thuốc hàm lượng 1.2 THUỐC GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG 1.2.1 Mục đích dạng thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2 Đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng hấp thu thuốc 1.2.2.1 Đặc điểm sinh lý đại tràng 1.2.2.2 Đặc điểm sinh lý đại tràng ảnh hưởng tới giải phóng dược chất ● Nhu động co bóp đại tràng ● Thời gian lưu thuốc đoạn đường tiêu hóa ● Khối khí đại tràng ● pH đường tiêu hóa ● Hệ vi sinh đại tràng 1.2.2.3 Sự hấp thu thuốc đại tràng 1.2.3 Các phương pháp sử dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.3.1 Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa 1.2.3.2 Hệ phụ thuộc thời gian 1.2.3.3 Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng Mơ hình giải phóng in vitro 1.3.2.2 Đánh giá hấp thu dược chất in vivo ● Đối tượng thử thuốc ● Thiết kế nghiên cứu ● Thời điểm lấy mẫu ● Phương pháp định lượng mesalamin huyết tương ● Một số nghiên cứu in vivo viên mesalamin giải phóng đại tràng 1.4 PELLET 1.4.1 Khái niệm 1.4.2 Thành phần pellet ● Tá dược tạo cầu ● Tá dược độn ● Tá dược dính ● Tá dược rã ● Tá dược trơn ● Tá dược tăng khả giải phóng dược chất từ pellet ● Tá dược ổn định dược chất ● Tá dược bao màng ● Tá dược bao tan đại tràng 1.4.3 Phương pháp bào chế pellet 1.4.4 Thiết bị bào chế pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu 1.4.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính pellet kỹ thuật đùn – tạo cầu Yếu tố công thức: 1.4.6 Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng đại tràng ● Thiết bị tầng sơi ● Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình bao pellet 1.4.7 Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng đại tràng CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 2.1.2.1 Thiết bị bào chế 2.1.2.2 Thiết bị dụng cụ đánh giá 2.1.3 Động vật thí nghiệm 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu tiền cơng thức 2.2.1.1 Nghiên cứu tính chất dược chất ● Nghiên cứu độ ổn định mesalamin mơi trường có tác nhân oxi hóa tác nhân chống oxi hóa dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C 2.2.1.2 Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 2.2.2 Phương pháp bào chế 2.2.2.1 Bào chế pellet nhân mesalamin ● Bào chế pellet nhân chứa chất cản quang 2.2.2.2 Bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao pellet giải phóng đại tràng 2.2.4 Phương pháp đánh giá 2.2.4.1 Thẩm định phương pháp định lượng mesalamin ● Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) ● Phương pháp sắc ký lỏng khối phổ LC-MS/MS 2.2.4.2 Đánh giá nghiên cứu tiền công thức ● Hàm lượng mesalamin 2.2.4.3 Đánh giá pellet nhân ● Hiệu suất bào chế pellet nhân ● Độ trơn chảy ● Mất khối lượng làm khô ● Định lượng mesalamin pellet nhân Đánh giá độ hòa tan in vitro pellet nhân 2.2.4.4 Đánh giá pellet bao ● Bề dày màng bao ● Định lượng mesalamin pellet bao ● Đánh giá độ hòa tan in vitro pellet bao ● Đánh giá hình ảnh bề mặt mặt cắt ngang lớp bao 2.2.4.5 Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao ● Định lượng mesalamin viên nang cứng chứa pellet bao ● Đánh giá độ hòa tan in vitro viên nang cứng chứa pellet bao ● Đánh giá độ ổn định 2.2.5.1 Đánh giá dịch chuyển pellet in vivo chó phương pháp hình ảnh X-quang ● Cách cho chó uống thuốc 2.2.5.2 Đánh giá hấp thu in vivo chó ● Cách cho chó uống thuốc ● Lấy máu xử lý mẫu ● Định lượng mesalamin huyết tương 2.2.6 Xử lý số liệu 2.2.7 Dự đoán hấp thu mesalamin đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao phần mềm GastroPlusTM CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN 3.1.1 Kết thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS 3.1.2 Kết thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 3.1.2.1 Độ đặc hiệu 3.1.2.2 Tính phù hợp hệ thống 3.1.2.3 Tính tuyến tính 3.1.2.4 Độ 3.1.2.5 Khoảng xác định 3.1.2.6 Độ xác 3.1.3 Kết thẩm định phương pháp định lượng mesalamin huyết tương 3.1.3.1 Độ đặc hiệu – chọn lọc 3.1.3.2 Đường chuẩn khoảng tuyến tính 3.1.3.3 Giới hạn định lượng (LLOQ) 3.1.3.4 Độ độ xác phương pháp 3.1.3.5 Độ độ xác phương pháp pha loãng 3.1.3.6 Tỷ lệ thu hồi phương pháp 3.1.3.6 Xác định ảnh hưởng mẫu 3.1.3.7 Xác định độ nhiễm chéo 3.1.3.7 Nghiên cứu độ ổn định mẫu phân tích 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 3.2.1.1 Kết nghiên cứu ổn định mesalamin điều kiện khác 3.2.1.2 Kết nghiên cứu ổn định mesalamin môi trường có tác nhân oxi tác nhân chống oxi hóa dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C 3.2.2 Kết nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3.3.2 Xây dựng cơng thức pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng 3.3.2.1 Nghiên cứu màng bao chứa zein pellet bao giải phóng đại tràng 3.3.2.2 Nghiên cứu phối hợp zein với tá dược kiểm sốt giải phóng khác thành phần lớp bao ● Nghiên cứu ảnh hưởng loại tá dược kiểm sốt giải phóng kết hợp với zein ● Nghiên cứu loại chất hóa dẻo cơng thức bào chế 3.3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện thử hịa tan đến khả kiểm sốt giải phóng 3.3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ bao film ● Nghiên cứu cải tiến tăng tốc độ hòa tan mesalamin từ pellet nhân ● Nghiên cứu kết hợp EC với zein Eudragit S100 thành phần màng bao ● Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất hoá dẻo đến khả kiểm soát giải ● Nghiên cứu ảnh hưởng bề dày màng bao đến khả kiểm sốt giải 3.4 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3.4.2 Xác định công thức màng bao pellet tối ưu 3.5 NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MƠ KG PELLET NHÂN / MẺ BAO 3.5.1 Mơ tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng 3.5.1.1 Cơng thức 3.5.1.2 Tóm tắt quy trình bào chế ● Sơ đồ quy trình pha chế ● Bào chế pellet nhân mesalamin ● Bào chế pellet bao mesalamin giải phóng đại tràng ● Đóng nang, đóng lọ 3.5.2 Kiểm sốt quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng đại tràng 3.5.2.1 Đánh giá nguy gây ổn định quy trình bào chế 3.5.2.2 Lựa chọn thơng số kiểm sốt 3.5.2.3 Q trình lấy mẫu 3.5.2.4 Kết thẩm định 3.5.2.5 Kiểm sốt tính lặp lại quy trình sản xuất dựa kết kiểm nghiệm thành phẩm 3.5.2.6 Đánh giá kết quả: 3.6 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3.6.2 Đánh giá độ ổn định 3.6.2.1 Theo dõi tính chất 3.6.2.2 Theo dõi hàm lượng 3.6.2.3 Theo dõi độ hịa tan 3.6.2.4 Tuổi thọ dự đốn phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17 3.7 SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG 3.8 NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHĨ THÍ NGHIỆM ● Mơ hấp thu mesalamin đường tiêu hóa chó mơ hình - Pellet mesalamin nhân - Pellet mesalamin giải phóng đại tràng CHƯƠNG BÀN LUẬN ĐẠI TRÀNG 4.1.2 Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin 4.1.2.1 Phương pháp bào chế pellet nhân 4.1.2.2 Biện pháp tăng tốc độ hòa tan mesalamin sau thời gian Tlag 4.1.3 Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng đại tràng 4.1.3.1 Phương pháp bao pellet mesalamin 4.1.3.2 Công thức màng bao ● Polyme kiểm sốt giải phóng ● Chất hóa dẻo ● Chất chống dính ● Bề dày lớp bao 4.1.3.3 Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao 4.2 NÂNG CẤP QUY MÔ 4.3 TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH 4.3.2 Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng đại tràng ● Đánh giá độ ổn định 4.4.2 Đánh giá dịch chuyển thuốc in vivo đường tiêu hóa chó 4.4.3 Đánh giá hấp thu thuốc in vivo chó ● Thiết kế nghiên cứu ● Số lượng động vật thí nghiệm ● Chất phân tích ● Phương pháp định lượng mesalamin huyết tương ● Nghiên cứu hấp thu mesalamin in vivo mơ hình chó thí nghiệm NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ĐỀ XUẤT DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng anh DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN ● Một số liệu phổ UV Phụ lục 1.2 Định lượng mesalamin phương pháp HPLC ● Một số hình ảnh pic sắc ký HPLC mesalamin Phụ lục 1.3 Thẩm định phương pháp định mesalamin dịch sinh học ● Một số liệu thẩm định phương pháp sắc ký lỏng khối phổ PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ PHỤ LỤC DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PHỤ LỤC 4.2 DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET BAO MESALAMIN PHỤ LỤC 4.3 DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NANG CỨNG CHỨA PELLET MESALAMIN 125MG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO ● Một số liệu định lượng mesalamin huyết tương chó ● Một số pic sắc ký lỏng khối phổ định lượng mesalamin huyết tương ... trình nghiên cứu dạng thuốc mesalamin giải phóng đại tràng Vì thế, luận án ? ?Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng? ?? thực với mục tiêu: Xây dựng công thức quy trình bào chế pellet. .. 99 3.5 NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ KG PELLET NHÂN / MẺ BAO 101 3.5.1 Mơ tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng. .. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng đại tràng 31 1.4.7 Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng đại tràng 34 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1
Ngày đăng: 10/12/2022, 06:10
Xem thêm:
