(TIỂU LUẬN) THIẾT kế NGHIÊN cứu THỐNG kê y học

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU & THỐNG KÊ Y HỌC TS Nguyễn Ngọc Rạng www.bvag.com.vn Tieu luan Trí tưởng tượng quan trọng tri thức “Imagination is more important than knowledge” Albert Einstein THỐNG KÊ Y HỌC & THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU TS Nguyễn Ngọc Rạng www.bvag.com.vn Tieu luan CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH MỘT CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Nghiên cứu khoa học hoạt động tìm kiếm, xem xét, điều tra thử nghiệm để phát chất vật, giới tự nhiên xã hội,và để sáng tạo phương pháp phương tiện kỹ thuật cao hơn, giá trị Nghiên cứu y học (hoặc sinh y học) nghiên cứu ứng dụng tiến hành để hổ trợ kiến thức lĩnh vực y học Nghiên cứu y học chia làm loại chính: đánh giá tính an toàn hiệu phương pháp điều trị thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu khác góp phần vào phát triển phương pháp điều trị Tiến trình nghiên cứu khoa học tóm lược theo sơ đồ sau: Tieu luan Tổng quan tài liệu Ý tưởng NC Giả thuyết NC Kết luận Sosánh NC trước Thiết kế NC Diễn dịch kếtquả Thu thập số liệu Phân tích sốliệu Ý tưởng nghiên cứu: Việc muốn tiến hành nghiên cứu cần phải có ý tưởng Ý tưởng nghiên cứu thường hình thành tình sau: - Trong giải công việc hàng ngày thường có nhiều ý tưởng phát sinh để cải tiến cơng việc làm Những họat động thực tế đặt cho người nghiên cứu câu hỏi hay vấn đề cần nghiên cứu Ví dụ: Khi mổ bệnh nhân mắc bịnh trĩ theo phương pháp A hay bị tái phát, tơi khơng cải tiến phương pháp A áp dụng phương pháp B khác bị tái phát hơn? Trong điều trị nội khoa, không kết hợp thêm loại thuốc điều trị với loại thuốc dùng để tăng thêm hiệu điều trị cho bệnh nhân… Tieu luan - Ý tưởng nghiên cứu hình thành trình đọc sách báo Việc đọc sách báo thường xuyên giúp ta nẩy sinh ý tưởng ý tưởng bổ sung vào kiến thức có trước - Ý tưởng nghiên cứu cịn hình thành từ tranh luận hội nghị chuyên đề, báo cáo khoa học kỹ thuật…hoặc câu hỏi đặt từ đồng nghiệp - Cuối cùng, ý tưởng nghiên cứu xuất suy nghĩ qua tình cờ quan sát tượng tự nhiên qua hoạt động hàng ngày xã hội Tổng quan tài liệu: Sau có ý tưởng nghiên cứu, cần phải tiến hành tìm kiếm thơng tin vấn đề qua sách báo khoa học, luận án trường đại học đặc biệt truy cứu vào thư viện khổng lồ internet Ví dụ: vào trang web thư viện Y khoa quốc gia Hoa kỳ (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) gồm 18 triệu báo khoa học từ thập niên 1950 đến nay, liệu EMBASE gồm 7.000 tạp chí y sinh học với 20 triệu báo, thư viện Cochrane… Tuy nhiên khơng phải lúc ta tìm thông tin liên quan trực tiếp đến vấn đề nghiên cứu mà tìm thấy bệnh lý tương tự Ví dụ: nhiều năm trước ta khơng có nghiên cứu siêu âm dịch ổ bụng Sốt xuất huyết có nhiều nghiên cứu siêu âm dịch ổ bụng chấn thương bụng kín Giả thuyết nghiên cứu: Sau tham khảo tài liệu, đặc biệt nghiên cứu thực nghiệm trước phịng thí nghiệm thực nghiệm súc vật thực nghiệm người bệnh lý tương tự với bệnh lý nghiên cứu để hình thành giả thuyết nghiên cứu Ví dụ: có nhiều nghiên cứu dùng dung dịch muối ưu trương để điều trị chống sốc giảm thể tích máu, bỏng hồi sức mổ tim hở người, kết thực nghiệm súc vật cho thấy dung dịch muối ưu trương làm tăng nhanh thể tích lịng mạch, đặt giả thuyết dùng dung dịch muối ưu trương chống sốc Sốt xuất huyết làm tăng nhanh thể tích lòng mạch, giảm b ớt lượng dịch truyền vào, làm giảm nguy tải? Một ví dụ khác: Các chủng vi khuẩn thương hàn kháng thuốc thường nhạy cảm với kháng sinh thuộc nhóm Tieu luan fluoroquinolone Gatifloxacin lọai kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolone có khả điều trị bệnh Thương hàn kháng thuốc Thiết kế nghiên cứu: Mục đích để chứng minh giả thuyết nghiên cứu đặt ra, thiết kế nghiên cứu thực nghiệm có giá trị thiết kế nghiên cứu bán thực nghiệm (quasi-experiment)không thực nghiệm Trong thực hành lâm sàng, có thiết kế gọi thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled clinical trials) có giá trị để chứng minh giả thuyết đặt nói cách khác kết luận nghiên cứu tin tưởng Các thiết kế khác nghiên cứu đoàn hệ (cohort), nghiên cứu bệnh chứng (case-control), nghiên cứu cắt ngang, trình bày ca bệnh… thiết kế không thực nghiệm nên kết luận nghiên cứu có giá trị định Thu thập phân tích số liệu: Muốn thu thập biến phân tích sao, trước hết cần phải biết số kiến thức thống kê phần mềm thống kê thông dụng SPSS, Strata, phần mềm R… Tốt nên nhờ nhà khoa học rành thống kê xem lại khâu thiết kế nghiên cứu, định nghĩa thu thập biến Nói chung cần phải xác định biến kết cục (outcome) tiêu chí mục đích nghiên cứu, sau xác định biến tiên đốn (predictors) gọi thống kê biến độc lập Phân tích thống kê tìm liên quan biến “đầu vào” (biến tiên đoán) biến “đầu ra” (biến kết cục) Vì biến phải định nghĩa cách rõ ràng thu thập cách chuẩn xác kết phân tích tin cậy Diễn dịch kết quả: Diễn dịch kết cần phải cẩn trọng phân tích thống kê cho ta biết mối liên quan hai tượng hai việc mà chưa phải mối liên hệ nhân-quả Ví dụ: kết luận có mối liên hệ mẹ dùng thuốc động kinh dị tật kết luận mẹ dùng thuốc động kinh làm tăng nguy mức độ dị tật chưa phải thuốc động kinh nguyên nhân gây dị tật So sánh với nghiên cứu trước đây: Mặc dù nghiên cứu vấn đề giống tương tự điều kiện nghiên cứu (không gian, thời gian) đặt biệt Tieu luan mẫu nghiên cứu khác dẫn đến kết nghiên cứu không nhất, cịn cho kết trái ngược nhau, cần phải so sánh với nghiên cứu , báo cáo trước vấn đề để tìm sư tương đồng khác biệt Kết luận cơng trình nghiên cứu: câu trả lời cuối giả thuyết đề ra, nhiên nhà nghiên cứu chứng minh trực tiếp mà gián tiếp qua giả thuyết không, thực mẫu nghiên cứu suy diễn kết cho quần thể chưa đáng tin cậy Tuy cơng trình nghiên cứu tiến hành bản, trung thực khoa học đóng góp phần hiểu biết vào kho tàng tri thức nhân loại Tài liệu tham khảo: Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, Huntington KB, Khoshbin S, Hayes AM, Ryan LM The teratogenicity of anticonvulsant drugs N Engl J Med 2001 12; 344:1132-8 Angela Laflen 2001 Understanding the Sections of Your Report, website: http://owl.english.purdue.edu/ Walonick D.S 1993 The research process, website: http://www.statpac.com/ research-papers/research-process.htm Definition of medical research http:// dictionary.babylon.com/ , truy cập tháng 8/2008 CÁC LOẠI HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG BỆNH VIỆN Nghiên cứu khoa học (NCKH) đóng vai trị quan trọng việc nâng cao chất lượng điều trị bệnh viện Môi trường bệnh viện nơi thuận tiện để thực đề tài nghiên cứu số lượng bệnh nhân đơng, mặt bệnh đa dạng, kỹ thuật chẩn đoán-điều trị cập nhật thường xuyên kho lưu trữ hồ sơ bệnh án lớn Tieu luan Rất nhiều vấn đề sức khỏe cần nghiên cứu nghiên cứu hình thái bệnh tật tử vong, nghiên cứu nguyên nhân yếu tố nguy liên quan đến bệnh tật, nghiên cứu ứng dụng triển khai kỹ tht chẩn đóan-điều trị Ngồi nghiên cứu quản lý bệnh viện, kinh tế y tế, hệ thống tổ chức công tác đìều dưỡng quan trọng Thiết kế nghiên cứu khâu định để trả lời câu hỏi nghiên cứu Có nhiều cách phân loại nghiên cứu Cách phân loại đơn giản thực tiễn NCKH bệnh viện gồm lọai: (1) Nghiên cứu thực nghiệm (experiments) (2) Nghiên cứu khơng thực nghiệm (non-experiments) Chỉ có hình thức nghiên cứu thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (randomized clinical controlled trial; viết tắt RCT) có giá trị cao mặt y học chứng cớ Tất lọai hình nghiên cứu khác xếp vào nhóm bán thực nghiệm khơng thực nghiệm bao gồm: Nghiên cứu đoàn hệ, nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu cắt ngang tường trình ca bệnh Để có giá trị mặt khoa học, nên thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng Tuy nhiên thực tế lâm sàng lúc thực vấn đề đạo đức y học, người bệnh từ chối tham gia, khơng có điều kiện bào chế giả dược (placebo) “làm mù” (blinding) áp dụng kỹ thuật mổ mà người bệnh mong muốn điều trị thay kỹ thuật mổ cũ trước Thứ bậc mặt y học chứng xếp từ cao đến thấp mô tả sơ đồ sau: Tieu luan Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) THỰC NGHIỆM Nghiên cứu đồn hệ tương lai (Prospective cohort) KHÔNG THỰC NGHIỆM Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu (Retrospective cohort) Nghiên cứu bệnh-chứng (Case control) Nghiên cúu cắt ngang (Cross sectional) Tường trình ca bệnh (Case report) Tường trình ca bệnh thường dùng để báo cáo ca bệnh có diễn tiến bất thường so với trường hợp kinh điển mơ tả trước Ví dụ tường trình diễn biến lâm sàng điều trị ca ngộ độc rượu methanol bệnh viện An giang Nghiên cứu cắt ngang thường dùng để điều tra tình hình nhiễm khuẩn bệnh viện Nghiên cứu tiến hành thường 1-2 ngày, ghi nhận tất trường hợp nhiễm khuẩn tất khoa bệnh viện, từ tính tỷ lệ mắc (prevalence), kết hợp tìm yếu tố nguy gây nhiễm khuẩn bệnh Tieu luan viện từ nghiên cứu (ví dụ tuổi bệnh nhân, khoa, thời gian nằm viện, có sử dụng dụng cụ xâm nhập…) Nghiên cứu bệnh-chứng thường dùng để tìm yếu tố phơi nhiễm cho bệnh nhân ung thư Ví dụ: năm, khoa ung thư tiếp nhận điều trị 50 bệnh nhân bị ung thư gan có 30 người bị nhiễm viêm gan siêu vi B mạn Tiến hành chọn nhóm đối chứng (50 người nhiều hơn) có độ tuổi, để tiện lợi nên chọn bệnh nhân nhập viện khơng có bệnh bệnh nhân ngọai khoa (gãy xương…) nhân viên bệnh viện khỏe mạnh, tất nhiên không mắc ung thư gan Sau tiến hành làm xét nghiệm viêm gan B (ví dụ: AgHbs) Kết xét nghiệm cho thấy 50 người khỏe mạnh có 10 người bị nhiễm viêm gan B mạn Từ tỉ lệ tính tỉ số odds (30/20:10/40) Như odds ratio=6 kết luận người nhiễm viêm gan siêu vi B mạn có nguy bị ung thư gan gấp lần người không bị nhiễm Nghiên cứu đoàn hệ thường dùng nghiên cứu ngọai khoa so sánh phương pháp phẫu thuật mà không làm phân phối ngẫu nhiên (randomization) đối chứng với nhóm mổ năm trước, khơng thời gian với nhóm nghiên cứu Ví dụ so sánh lợi bất lợi mổ cắt túi mật nội soi mổ hở cắt túi mật trước Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng thường dùng để so sánh hiệu lọai can thiệp ngọai khoa loại thuốc điều trị khác Ví dụ so sánh hiệu điều trị thương hàn Ceftriaxone tiêm tĩnh mạch so với Gatifloxacine uống Tài liệu tham khào: Nguyễn Văn Tuấn Thiết kế thí nghiệm Phân tích số liệu tạo biểu đồ R Nhà xuất KHKT TPHCM 2007, trang:290-304 Kirsten Bibbins-Domingo Types of study designs: from descriptive studies to randomized controlled trials, Website: rds.epi- csf.org/ticr/syllabus/courses truy cập ngày 21/01/09 10 Tieu luan Trị số trung bình tiểu cầu (mean) độ lệch chuẩn (Std Deviation) nhóm: SD (1): N=10, trung bình= 140 (ĐLC 45); SXH (2): N=10, trung bình= 80 (ĐLC 40)và NSV (3): N=10, trung bình= 170 (ĐLC 56) Levene Statistic=0,084, Sig.= 0,920 cho biết sai biệt nhiều phương sai nhóm có tính đồng (homogeneity) nên dùng kiểm định ANOVA Tổng bình phương nhóm (Sum of squares- Between groups)=42000 df=2 (3 nhóm -1), bình phương trung bình (mean Square)=SSB/2= 21000 Tổng bình phương nội nhóm (Sum of squares- Within groups)=506000, df=30-3=27, bình phưong trung bình (mean Square)=50600/27=1874 F= 21000/1874=11,206, Ý nghĩa TK (Sig.) với p=0,000 Làm tiếp thủ tục Post Hoc để xác định khác trung bình cặp nhóm, thơng thường dùng kiểm định Bonferroni Post Hoc Nhắp Post Hoc  Nhắp dấu nháy  vào ô Bonfferoni  Nhắp Continue 80 Tieu luan Sai biệt trung bình nhóm (SD) nhóm (SXH); 60.0, có ý nghĩa thống kê với p=0.013 Sai biệt trung bình nhóm (SD) nhóm (NSV); -30.0, khơng có ý nghĩa thống kê với p=0.399 Sai biệt trung bình nhóm (SXH) nhóm (NSV); -90.0, có ý nghĩa thống kê với p=0.000 Tóm lại: trị tiểu cầu SXH thấp SD NSV có ý nghĩa thống kê, khơng có khác biệt trị tiểu cầu nhóm SD NSV Phân tích phương sai hai chiều (two-way analysis of variance-ANOVA) SPSS: Trong ví dụ trên, giả sử làm xét nghiệm tiểu cầu sớm ( ngày bệnh) mức độ giảm tiểu cầu nhóm SXH khơng khác biệt so với nhóm SD NSV, ngịai yếu tố nhóm bệnh, ta yếu tố (điều kiện) thứ hai xét nghiêm máu sớm “1” trễ “0” Như ta có nhóm bệnh (SD, SXH, NSV) điều kiện (xét nghiệm sớm trễ) 81 Tieu luan Điều kiện Sớm=1 SD=1 100, 120,140, Nhóm bệnh SXH=2 80, 100,120 , Trễ=0 140,240 90, 90, 150, 130, 130 20, 30, 40, 70, 220, 230 120, 140, 150, 160,170 80 170, 210 NSV=3 100, 160, 200, Nhập số liệu vào SPSS, gồm cột: Nhom “1” ( sốt dengue), “2” sốt xuất huyết, “3” Nhiễm siêu vi Tc (số lượng tiểu cầux 1000/mm3) Som; “1” xét nghiệm sớm “0” xét nghiệm trễ Vào menu> Analyze> General linear model> Univariate hình sau: 82 Tieu luan Nhắp TC vào ô Dependent Variable, nhắp nhom som vào ô Fixed Factor(s) Nhắp OK Kết qủa phân tích phương sai hai yếu tố SPSS sau: 83 Tieu luan Kết phân tích tóm tắt bảng sau: Nguồn biến thiên (Source) Tổng bình phương (type III) Bậc tự (df) Trung bình bình phương Khác biệt nhóm Sớm 42000 (3 nhóm -1) 42000/2=21000 21000/1595=13.16 0.000 9013.33 9013/1=9013 9013/1595=5.65 0.026 Tương tác Nhóm* sớm Phần dư (Error) 3306.66 (2 điều kiện-1) 3306.6/2=1653 1653/1595=1.03 0.370 Tổng cộng 38280,000 24 (Nđiều kiện (2)x nhóm (3) 599600,000 30 Kiểm định F Ý nghĩa TK 38280/24=1595 Kết luận: Có khác biệt tiểu cầu nhóm (SD, SXH, NSV) với p=0.000 Có khác biệt tiểu cầu điều kiện thử sớm trễ ( p=0.026) Không có tương tác nhóm bệnh điểu kiện thử sớm trễ (p=0.370) Để xem biểu đồ tương tác, nhắp Plots xuất hình sau 84 Tieu luan Nhắp nhom vào ô Horizontal Axis, som vào ô Separate Lines, nhắp Add thấy xuất nhom*SOM ô bên Và tương tự nhắp SOM vào ô Horizontal Axis nhom vào ô separate Lines, sau nhấn nút Add, thấy xuất SOM*nhom ô bên 85 Tieu luan Kết cho thấy đường gần song song, trị tiểu cầu trung bình thấp nhóm SXH trị tiểu cấu có khuynh hướng giảm nhóm làm xét nghiệm trễ, chứng tỏ khơng có tương tác nhóm bệnh điều kiện thử sớm trễ Nếu có tương tác, thường đường khơng song song mà bắt chéo (sẽ trình bày hiệu ứng tương tác) TS Nguyễn ngọc Rạng, bvag.com.vn 86 Tieu luan Phụ lục Bảng phân phối F (df1: bậc tự tử số df2: bậc tự mẫu số) 87 Tieu luan PHÂN TÍCH HỒI QUI TUYẾN TÍNH ĐƠN GIẢN (Simple Linear Regression Analysis) Phân tích hồi qui tuyến tích đơn giản tìm liên hệ biến số độc lập (biến dự đoán) trục hoành x với biến số phụ thuộc (biến kết cục) trục tung y Sau vẻ đường thẳng hồi qui từ phương trình đường thẳng ta dự đốn biến y (ví dụ: cân nặng) có x (ví dụ: tuổi) Ví dụ 1: Ta có mẫu gồm trẻ từ 1-6 tuổi, có cân nặng bảng sau: Tuổi Cân nặng (kg) 10 12 14 16 18 20 Nối cặp (x,y) ta thấy có dạng phương trình bậc nhất: y=2x+8 (trong độ dốc điểm cắt trục tung y x=0) Trong thống kê phương trình đường thẳng (bậc nhất) viết dạng: y= x +  [1] 88 Tieu luan Đây phương trình hối qui tuyến tính,  gọi slope (độ dốc)  intercept (điểm cắt trục tung) Thực phương trình hồi qui tuyến tính có lý thuyết, nghĩa trị số xi (i=1,2,3,4,5,6) yi tương ứng liên hệ 100% (hoặc hệ số tương quan R=1) Trong thực tế có sư liên hệ 100% mà thường có sai lệch trị số quan sát yi trị số yi’ ước đoán nằm đường hối qui Ví dụ 2: Ta có mẫu gồm trẻ em khác có cân nặng theo bảng sau: Tuổi Cân nặng (kg) 11 11 14 16 18 20 Khi vẽ đường thẳng hồi qui, ta thấy trị số quan sát y 3, y4, y5, y6 y1 y2 không nằm trên đường thẳng liên hệ x i yi khơng cịn 100% mà cịn 97% có sai lệch y y2 Sự sai lệch thống kê gọi phần dư (Residual) Errors Gọi y1, y2, y3, y4, y5, y6 trị số quan sát y’1, y’2, y’3, y’4, y’5, y’6 trị số ước đoán nằm đường hồi qui, 1, 2, 3, 4, 5, 6 phần dư Như 1= y1 –y’1 89 Tieu luan 2 = y2 –y’2 3 = y3 –y’3 4 = y4 –y’4 5 = y5 – y’5 6 = y6 –y’6 Khi phương trình hồi qui tuyến tính viết dạng tổng quát sau: y’= βxi + i+ i [2] Như phần dư i nhỏ liên hệ x,y lớn ngược lại Phần liên hệ đượi gọi phần hồi qui Mơ hình hồi qui tuyến tích mơ tả: Dữ liệu= Hồi qui (Regression) + Phần dư (Residual) Ví dụ 3: Nếu chọn mẫu thực tế gồm 30 em từ 1-6 tuổi kết cân nặng tương ứng 30 em vẻ biểu đồ sau: Lúc ta nối 30 điểm biểu đồ mà phải vẽ đường thẳng gần với tất điểm tốt Như đường thẳng biểu đồ ta chọn đường thẳng nào? Nguyên tắc chọn đường thẳng gần 30 điểm, có nghĩa để tổng phần dư i nhỏ nhất:  i=  (yi- βx – α) tổng bình phương phần dư: 90 Tieu luan  (i)2=  (yi- βx – α)2 Đây phương trình bậc theo x Trong tốn học, muốn tìm trị cực tiểu phương trình bậc 2, người ta lấy đạo hàm cho đạo hàm triệt tiêu (bằng 0) tím trị cực tiểu x Giải phương trình này, ta tính thơng số   từ thông số ta vẽ đường thẳng hồi qui Phương pháp toán học gọi phương pháp bình phương nhỏ (least square method) Giải phương trình ta có: = r (r hệ số tương quan; Sy độ lệch chuẩn y Sx độ lệch chuẩn x) r= ( )( ) = y - x phương trình hồi qui tuyến tính y theo x (bình phương nhỏ nhất) là: y’ = βxi +  Dùng phần mềm SPSS để vẻ đường hồi qui đồng thời tính phần hồi qui phần dư mơ hình Nhập số liệu tuổi cân nặng cân 30 trẻ 1-6 tuổi vào SPSS: Nhập số liệu vào SPSS 91 Tieu luan Vào menu >Analyze> Regression> Linear 92 Tieu luan Bảng Tóm tắt mơ hình Hệ số tương quan R=0,918 R2=0,843 Bảng Phân tích ANOVA với biến phụ thuộc cân nặng Tổng bình phương phần hồi qui (Regression)=336,14 Tổng bình phương phần dư (Residual)=62,8 Trung bình bình phương hồi qui: 336,14/ (bậc tự do)=336,14 Trung bình bình phương phần dư: 62,8/ 28(bậc tự do=n-2)=2,24 F= = 149,8 p