(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu tổng hợp nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành và biến tính chúng với PEG định hướng làm hệ mang thuốc điều trị ung thư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Lê Ngọc Thùy Trang NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NANOLIPOSOME TỪ LECITHIN CÓ NGUỒN GỐC ĐẬU NÀNH VÀ BIẾN TÍNH CHÚNG VỚI PEG ĐỊNH HƯỚNG LÀM HỆ MANG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU Thành phố Hồ Chí Minh – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Lê Ngọc Thùy Trang NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NANOLIPOSOME TỪ LECITHIN CÓ NGUỒN GỐC ĐẬU NÀNH VÀ BIẾN TÍNH CHÚNG VỚI PEG ĐỊNH HƯỚNG LÀM HỆ MANG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử tổ hợp Mã số : 9440125 LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS Nguyễn Cửu Khoa PGS TS Vũ Minh Thành Thành phố Hồ Chí Minh – 2022 iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết luận án trung thực, khách quan chưa dùng cho luận án cấp khác Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm có gian dối Nghiên cứu sinh Lê Ngọc Thùy Trang iv LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Học viện Khoa học Công nghệ tất thầy cô truyền đạt kiến thức quý báu, cảm hứng nghiên cứu, kỹ chuyên môn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập làm luận án Tiến sĩ Đặc biệt xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS TS Nguyễn Cửu Khoa PGS.TS Vũ Minh Thành tận tụy hướng dẫn, định hướng giúp đỡ suốt thời gian thực luận án Bên cạnh tơi xin gửi đến Viện Khoa học Vật liệu Ứng, Phòng Vật liệu y sinh lời cảm ơn chân thành tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ suốt thời gian qua Đồng thời tơi xin kính chúc q thầy, Học viện Khoa học Công nghệ mạnh khỏe để tiếp tục đường nghiệp “Trồng người” Chúc quý thầy, cô, anh, chị Viện Khoa học vật liệu ứng dụng anh chị nghiên cứu sinh Khóa 2017 dồi sức khỏe ln ln có nhiều niềm vui sống Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến ba mẹ anh, chị gia đình hết lịng giúp đỡ động viên gặp khó khăn trình học tập sống để có thành tựu ngày hơm Nghiên cứu sinh Lê Ngọc Thùy Trang v MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN iii LỜI CẢM ƠN iv MỤC LỤC v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC CÁC BẢNG x DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ xii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu liposome 1.1.1 Cơ chế hình thành liposome 1.1.2 Phân loại liposome 1.1.3 Nhược điểm ưu điểm liposome 1.1.4 Nguyên liệu tổng hợp liposome 1.1.5 Phương pháp tổng hợp liposome 10 1.2 Biến tính bề mặt nanoliposome 11 1.2.1 PEG hóa bề mặt vật liệu 11 1.2.2 Phương pháp biến tính PEG lên bề mặt liposome 11 1.3 Vật liệu biến tính bề mặt nanoliposome 15 1.3.1 Polyethylen glycol (PEG) 15 1.3.2 Chitosan 15 1.3.3 Gelatin 16 1.4 Thuốc chống ung thư paclitaxel 17 1.4.1 Tính chất hóa lý 17 1.4.2 Cơ chế tác động 18 1.4.3 Dược động học 19 1.4.4 Dược lực học 19 1.4.5 Tác dụng phụ [36] 19 1.4.6 Những thách thức sử dụng paclitaxel 20 1.5 Thuốc chống ung thư carboplatin 21 1.5.1 Tính chất hóa lý 21 vi 1.5.2 Cơ chế tác động 22 1.5.3 Dược động học 23 1.5.4 Dược lực học 23 1.5.5 Tác dụng phụ 23 1.5.6 Những thách thức sử dụng carboplatin 23 1.6 Các nghiên cứu hệ liposome mang thuốc chống ung thư 24 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Nội dung nghiên cứu 29 2.2 Hóa chất, thiết bị dụng cụ nghiên cứu 29 2.2.1 Hóa chất 29 2.2.2 Thiết bị dụng cụ 31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 32 2.3.1 Phương pháp khảo sát yếu tố lên trình tổng hợp nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành 32 2.3.2 Phương pháp tổng hợp mPEG-cholesterol, mPEG-chitosan mPEGgelatin 34 2.3.3 Phương pháp PEG hóa bề mặt nanoliposome mPEG-Chol, mPEGCS mPEG-Gel 39 2.3.4 Phương pháp nang hóa thuốc vào nanoliposome biến tính 40 2.3.5 Phương pháp đánh giá tính chất vật liệu 41 2.3.6 Phương pháp đánh giá độc tính vật liệu 45 2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 46 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47 3.1 Kết khảo sát yếu tố lên trình tổng hợp nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành 47 3.1.1 Kết khảo sát nhiệt độ chuyển pha lecithin có nguồn gốc đậu nành 47 3.1.2 Kết khảo sát phương pháp giảm kích thước hạt 47 3.1.3 Kết khảo sát tỷ lệ thành phần tạo liposome 48 3.2 Kết tổng hợp khảo sát nanoliposome mPEG-Chol 52 3.2.1 Kết tổng hợp mPEG-Chol 52 vii 3.2.2 Kết biến tính bề mặt nanoliposome mPEG-Chol đánh giá tính chất vật liệu 56 3.3 Kết tổng hợp khảo sát nanoliposome mPEG-CS 69 3.3.1 Kết tổng hợp mPEG-CS 69 3.3.2 Kết phủ mPEG-CS lên bề mặt nanoliposome đánh giá tính chất vật liệu 74 3.4 Kết tổng hợp khảo sát nanoliposome mPEG-Gel 85 3.4.1 Kết tổng hợp mPEG-Gel 85 3.4.2 Kết phủ mPEG-Gel lên bề mặt nanoliposome đánh giá tính chất vật liệu 89 3.5 Kết đánh giá độc tính vật liệu 100 3.5.1 Kết đánh giá độc tính vật liệu mPEG-Chol nanoliposome biến tính PEG mPEG-Chol 100 3.5.2 Kết đánh giá độc tính vật liệu mPEG-CS nanoliposome phủ bề mặt với mPEG-CS 105 3.5.3 Kết đánh giá độc tính vật liệu mPEG-Gel nanoliposome phủ bề mặt với mPEG-Gel 111 KẾT LUẬN 119 KIẾN NGHỊ 121 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 122 TÀI LIỆU THAM KHẢO 123 PHỤ LỤC 130 viii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Abs AIDS CAR CCF Chol CMC CS CTAB Da DLC DLE DLS DMEM Từ tiếng anh Absorption Acquired Immuno Deficiency Syndrom Carboplatin FBS FDA Cholesteryl chloroformate Cholesterol Critical micelle concentration Chitosan Cetyltrimethylamnonium bromide Dalton Drug loading content Drug loading efficiency Dynamic Light Scattering Dulbecco's Modified Eagle Medium Deoxyribonucleic acid Differential Scanning Calorimeter Ethylenediamine Enhanced Permeability and Retention Fetal Bovine Serum Food and Drug Administration FTIR Fourier Transform Infrared Gel Globocan Gelatin Global Cancer Observatory GUV HPLC Giant Unilamellar Vesicle High Performance Liquid Chromatography International Agency for Research on Cancer Inductively coupled plasma mass DNA DSC EDA EPR IARC ICP-MS Nghĩa tiếng Việt Độ hấp thu Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Nồng độ micelle tới hạn Khả mang thuốc Hiệu suất nang hóa Tán xạ ánh sáng động Phân tích nhiệt quét vi sai Hiệu ứng tăng cường tính thấm thời gian lưu giữ Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Báo cáo thực trạng ung thư giới Đơn lớp khổng lồ Sắc ký lỏng hiệu cao Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế ix LUV MLV mPEG mPEG-Chol mPEG-CS mPEG-Gel MTT Large unilamellar Multi-lamellar Methoxypolyethylene glycol mPEG-cholesterol mPEG-chitosan mPEG-gelatin MUV MVV Mw MWCO 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5diphenyl tetrazolium bromide Medium unilamellar Multi-vesicular Molecular weight Molecular weight cut off NCI NMR NPC OLV PBS PDI PEG PTX RES RSD SD SLP National Cancer Institute Nuclear magnetic resonance p-nitrophenyl chloroformate Oligo-lamellar Phosphate Buffered Saline Polydispersity index Polyethylene glycol Paclitaxel Reticuloendothelial system Relative Standards Deviation Standards Deviation Soy lecithin liposome SUV Small unilamellar T½ Đơn lớp loại vừa Liposome chứa liposome Trọng lượng phân tử Chọn lọc khối lượng phân tử Viện Ung thư Quốc gia Cộng hưởng từ hạt nhân Đa lớp Dung dịch đệm phosphat Hệ số đa phân tán Hệ thống lưới nội mô Độ lệch chuẩn tương đối Độ lệch chuẩn Liposome có nguồn gốc đậu nành Đơn lớp loại nhỏ Thời gian bán thải TEM Transmission Electron Microscope THF Tm USDA Tetrahydrofuran WHO Đơn lớp loại lớn Đa lớp United States Department of Agriculture World Health Organization Kính hiển vi điện tử truyền qua Nhiệt độ nóng chảy Bộ Nơng nghiệp Hoa Kỳ Tổ chức Y tế Thế giới x DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phân loại liposome dựa theo kích thước số lớp màng lipid kép [7] Bảng 2.1 Hóa chất sử dụng thực nghiệm 29 Bảng 2.2 Thiết bị dụng cụ sử dụng thực nghiệm 31 Bảng 3.1 Kết khảo sát phương pháp giảm kích thước hạt 47 Bảng 3.2 Kết khảo sát tỷ lệ lecithin:cholesterol 48 Bảng 3.3 Kết khảo sát tỷ lệ CTAB 49 Bảng 3.4 Kết khảo sát tỷ lệ tween 80 50 Bảng 3.5 Kết phổ FT-IR mPEG, mPEG-NPC, mPEG-NH2, CCF mPEG-Chol 53 Bảng 3.6 Kết phổ 1H-NMR mPEG-NPC, mPEG-NH2 mPEG-Chol 55 Bảng 3.7 Kết DLS zeta sản phẩm SLP@mPEG-Chol 56 Bảng 3.8 Kết phổ FT-IR SLP, mPEG-Chol, PTX/SLP@mPEG-Chol CAR/SLP@mPEG-Chol 59 Bảng 3.9 Hằng số tốc độ hệ số tương quan PTX nguyên liệu, PTX nang hóa SLP SLP@mPEG-Chol thu thơng qua mơ hình động học bậc khơng, mơ hình động học bậc một, mơ hình Higuchi mơ hình KorsmeyerPeppas 64 Bảng 3.10 Hằng số tốc độ hệ số tương quan CAR, CAR/SLP CAR/SLP@mPEG-Chol thu thơng qua mơ hình động học bậc khơng, mơ hình động học bậc một, mơ hình Higuchi mơ hình Korsmeyer-Peppas 67 Bảng 3.11 Kết phổ FT-IR mPEG, mPEG-NPC, chitosan mPEG-CS 71 Bảng 3.12 Kết 1H-NMR mPEG-NPC mPEG-CS 72 Bảng 3.13 Kết DLS zeta sản phẩm SLP@mPEG-CS sau tổng hợp sau tuần bảo quản nhiệt độ – 8oC 74 Bảng 3.14 Kết phổ FT-IR SLP, mPEG-CS, PTX/SLP@mPEG-CS CAR/SLP@mPEG-CS 75 Bảng 3.15 Hằng số tốc độ hệ số tương quan PTX nguyên liệu, PTX nang hóa SLP SLP@mPEG-CS thu thơng qua mơ hình động học bậc khơng, mơ hình động học bậc một, mơ hình Higuchi mơ hình Korsmeyer-Peppas80 130 39 Zheng, Y.; Deng, Z.; Tang, M.; Xiao, D.; Cai, P Impact of genetic factors on platinum-induced gastrointestinal toxicity Mutation Research/Reviews in Mutation Research 2020, 108324 40 Szefler, B.; Czeleń, P.; Krawczyk, P The affinity of carboplatin to b-vitamins and nucleobases International Journal of Molecular Sciences 2021, 22, 3634 41 Fotopoulou, C Limitations to the use of carboplatin-based therapy in advanced ovarian cancer European Journal of Cancer Supplements 2014, 12, 13-16 42 Esfahani, M.K.M.; Alavi, S.E.; Akbarzadeh, A.; Ghassemi, S.; Saffari, Z.; Farahnak, M.; Chiani, M Pegylation of nanoliposomal paclitaxel enhances its efficacy in breast cancer Tropical Journal of Pharmaceutical Research 2014, 13, 1195-1198 43 Meng, J.; Guo, F.; Xu, H.; Liang, W.; Wang, C.; Yang, X.-D Combination therapy using co-encapsulated resveratrol and paclitaxel in liposomes for drug resistance reversal in breast cancer cells in vivo Scientific Reports 2016, 6, 22390 44 Zeng, C.; Yu, F.; Yang, Y.; Cheng, X.; Liu, Y.; Zhang, H.; Zhao, S.; Yang, Z.; Li, M.; Li, Z Preparation and evaluation of oxaliplatin thermosensitive liposomes with rapid release and high stability PLoS One 2016, 11, e0158517 45 Roudsari, M.H.; Saeidi, N.; Kabiri, N.; Ahmadi, A.; Tabrizi, M.M.; Far, M.E.; Shahmabadi, H.E.; Khiyavi, A.; Reghbati, B Investigation of Characteristics and Behavior of Loaded Carboplatin on the, Liposomes Nanoparticles, on the Lung and Ovarian Cancer: an In-Vitro Evaluation Asian Pac J Cancer Biol 2016, 1, 9-12 46 Li, M.; Shi, K.; Tang, X.; Wei, J.; Cun, X.; Chen, X.; Yu, Q.; Zhang, Z.; He, Q pH-sensitive folic acid and dNP2 peptide dual-modified liposome for enhanced targeted chemotherapy of glioma European Journal of Pharmaceutical Sciences 2018, 124, 240-248 47 Wang, W.-Y.; Cao, Y.-X.; Zhou, X.; Wei, B Delivery of folic acid-modified liposomal curcumin for targeted cervical carcinoma therapy Drug design, development and therapy 2019, 13, 2205 48 Deng, C.; Zhang, Q.; Jia, M.; Zhao, J.; Sun, X.; Gong, T.; Zhang, Z Tumors and their microenvironment dual‐targeting chemotherapy with local immune adjuvant therapy for effective antitumor immunity against breast cancer Advanced Science 2019, 6, 1801868 49 Jing-Jing, Z.; Xiao-Jie, C.; Wen-Dong, Y.; Ying-Hui, W.; Hang-Sheng, Z.; Hong-Yue, Z.; Zhi-Hong, Z.; Bin-Hui, W.; Fan-Zhu, L Fabrication of A Folic Acid-Modified Arsenic Trioxide Prodrug Liposome and Assessment of its AntiHepatocellular Carcinoma Activity Digital Chinese Medicine 2020, 3, 260-274 50 Lamprou, E.; Mourtas, S.; Mantzari, M.; Marazioti, A.; Gkartziou, F.; Antimisiaris, S.G Folic Acid—Targeted Doxorubicin Drug Delivery System for Triple-Negative Breast Cancer Treatment In Proceedings of Multidisciplinary Digital Publishing Institute Proceedings 2020, 78, 51 Liang, H.; Zou, F.; Liu, Q.; Wang, B.; Fu, L.; Liang, X.; Liu, J.; Liu, Q Nanocrystal-loaded liposome for targeted delivery of poorly water-soluble 131 antitumor drugs with high drug loading and stability towards efficient cancer therapy International Journal of Pharmaceutics 2021, 599, 120418 52 Nhi, K.T Nghiên cứu bào chế liposome doxorubicin Y Dược học Quân 2012, 2, 1-5 53 Lập, N.T.; Minh, B.B Nghiên cứu phương pháp liposom hoá doxorubicin kỹ thuật chênh lệch nồng độ amoni sulfat Dược học 2013, 441, 34-37 54 Lập, N.T Nghiên cứu giảm kích thước đồng hóa tiểu phân liposom doxorubicin phương pháp đẩy qua màng Dược học 2014, 456, 16-20 55 Lâm, N.V.; Linh, L.P.; Huệ, P.T.M Nghiên cứu ảnh hưởng phương pháp đồng hóa đến kích thước hiệu suất liposom hóa liposom doxorubicin Dược học 2014, 10-13 56 Nguyen, D.H.; Choi, J.H.; Joung, Y.K.; Park, K.D Disulfide-crosslinked heparin-pluronic nanogels as a redox-sensitive nanocarrier for intracellular protein delivery Journal of Bioactive and Compatible Polymers 2011, 26, 287-300 57 Van, T.D.; Tran, N.Q.; Nguyen, D.H.; Nguyen, C.K.; Tran, D.L.; Nguyen, P.T Injectable hydrogel composite based gelatin-PEG and biphasic calcium phosphate nanoparticles for bone regeneration Journal of Electronic Materials 2016, 45, 2415-2422 58 Nguyen, T.L.; Nguyen, T.H.; Nguyen, D.H Development and in vitro evaluation of liposomes using soy lecithin to encapsulate paclitaxel International journal of biomaterials 2017, 2017 59 Tran, D.H.N.; Nguyen, T.H.; Vo, T.N.N.; Pham, L.P.T.; Vo, D.M.H.; Nguyen, C.K.; Bach, L.G.; Nguyen, D.H Self‐assembled poly (ethylene glycol) methyl ether‐grafted gelatin nanogels for efficient delivery of curcumin in cancer treatment Journal of Applied Polymer Science 2019, 136, 47544 60 Danaei, M.; Dehghankhold, M.; Ataei, S.; Hasanzadeh Davarani, F.; Javanmard, R.; Dokhani, A.; Khorasani, S.; Mozafari, M Impact of particle size and polydispersity index on the clinical applications of lipidic nanocarrier systems Pharmaceutics 2018, 10, 57 61 Raval, N.; Maheshwari, R.; Kalyane, D.; Youngren-Ortiz, S.R.; Chougule, M.B.; Tekade, R.K Importance of physicochemical characterization of nanoparticles in pharmaceutical product development Basic Fundamentals of Drug Delivery 2019, 369-400 62 Biswas, S.; Dodwadkar, N.S.; Deshpande, P.P.; Torchilin, V.P Liposomes loaded with paclitaxel and modified with novel triphenylphosphonium-PEG-PE conjugate possess low toxicity, target mitochondria and demonstrate enhanced antitumor effects in vitro and in vivo Journal of controlled release 2012, 159, 393402 63 Li, P.; Liu, D.; Miao, L.; Liu, C.; Sun, X.; Liu, Y.; Zhang, N A pH-sensitive multifunctional gene carrier assembled via layer-by-layer technique for efficient gene delivery International journal of nanomedicine 2012, 7, 925 132 64 Barzegar-Jalali, M.; Adibkia, K.; Valizadeh, H.; Shadbad, M.R.S.; Nokhodchi, A.; Omidi, Y.; Mohammadi, G.; Nezhadi, S.H.; Hasan, M Kinetic analysis of drug release from nanoparticles Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2008, 11, 167-177 65 England, C.G.; Miller, M.C.; Kuttan, A.; Trent, J.O.; Frieboes, H.B Release kinetics of paclitaxel and cisplatin from two and three layered gold nanoparticles European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015, 92, 120-129 66 Costa, P.; Lobo, J.M.S Modeling and comparison of dissolution profiles European journal of pharmaceutical sciences 2001, 13, 123-133 67 Meerloo, J.V.; Kaspers, G.J.; Cloos, J Cell sensitivity assays: the MTT assay Cancer cell culture 2011, 237-245 68 Ong, S.G.M.; Chitneni, M.; Lee, K.S.; Ming, L.C.; Yuen, K.H Evaluation of extrusion technique for nanosizing liposomes Pharmaceutics 2016, 8, 36 69 Liu, W.; Wei, F.; Ye, A.; Tian, M.; Han, J Kinetic stability and membrane structure of liposomes during in vitro infant intestinal digestion: Effect of cholesterol and lactoferrin Food chemistry 2017, 230, 6-13 70 Purushothaman, M.; Viswanath, V.; Rao, B.N.; Begum, S.I Preparation and evaluation of decitabine liposome Pharmaceutical sciences 2015, 2, 2349-7750 71 Haq, Z.U.; Rehman, N.; Ali, F.; Khan, N.M.; Ullah, H Physico-chemical properties of cationic surfactant cetyltrimethylammonium bromide in the presence of electrolyte J Mater Environ Sci 2017, 8, 1029-1038 72 Bide, Y.; Fashapoyeh, M.A.; Shokrollahzadeh, S Structural investigation and application of Tween 80-choline chloride self-assemblies as osmotic agent for water desalination Scientific reports 2021, 11, 1-11 73 Takekoshi, S.; Takano, K.; Matoba, Y.; Sato, M.; Tachibana, A Investigation of OECD 301F ready biodegradability test to evaluate chemical fate in a realistic environment Journal of pesticide science 2020, D20-050 74 Jannah, M.; Lestari, M.L.A.D.; Yanti, E.I.; Ningsih, Z Emulsion formulation of curcumin in soybean oil with a combination surfactant of Tween-80 and lecithin using wet ball milling method In Proceedings of AIP Conference Proceedings 2021, 2360, 050005 75 Chen, Y.; Wu, Q.; Zhang, Z.; Yuan, L.; Liu, X.; Zhou, L Preparation of curcumin-loaded liposomes and evaluation of their skin permeation and pharmacodynamics Molecules 2012, 17, 5972-5987 76 Fu, C.; Liu, T.; Li, L.; Liu, H.; Chen, D.; Tang, F The absorption, distribution, excretion and toxicity of mesoporous silica nanoparticles in mice following different exposure routes Biomaterials 2013, 34, 2565-2575 77 Yu, Y.; He, Y.; Xu, B.; He, Z.; Zhang, Y.; Chen, Y.; Yang, Y.; Xie, Y.; Zheng, Y.; He, G Self-assembled methoxy poly (ethylene glycol)-cholesterol micelles for hydrophobic drug delivery Journal of pharmaceutical sciences 2013, 102, 10541062 133 78 Hoang Thi, T.T.; Pilkington, E.H.; Nguyen, D.H.; Lee, J.S.; Park, K.D.; Truong, N.P The Importance of Poly (ethylene glycol) Alternatives for Overcoming PEG Immunogenicity in Drug Delivery and Bioconjugation Polymers 2020, 12, 298 79 Fajardo, A.R.; Lopes, L.C.; Pereira, A.G.; Rubira, A.F.; Muniz, E.C Polyelectrolyte complexes based on pectin–NH2 and chondroitin sulfate Carbohydrate polymers 2012, 87, 1950-1955 80 Biswas, A.K.; Islam, M.R.; Choudhury, Z.S.; Mostafa, A.; Kadir, M.F Nanotechnology based approaches in cancer therapeutics Advances in Natural Sciences: Nanoscience and Nanotechnology 2014, 5, 043001 81 Poy, D.; Ebrahimi Shahemabadi, H.; Akbarzadeh, A.; Moradi-Sardareh, H.; Ebrahimifar, M Carboplatin liposomal nanoparticles: Preparation, characterization, and cytotoxicity effects on lung cancer in vitro environment International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials 2018, 67, 367-370 82 Siepmann, J.; Peppas, N.a.A Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Advanced drug delivery reviews 2012, 64, 163-174 83 Teame, T.; Zhang, Z.; Ran, C.; Zhang, H.; Yang, Y.; Ding, Q.; Xie, M.; Gao, C.; Ye, Y.; Duan, M The use of zebrafish (Danio rerio) as biomedical models Animal Frontiers 2019, 9, 68-77 84 Mahendra, A.; James, H.P.; Jadhav, S PEG-grafted phospholipids in vesicles: Effect of PEG chain length and concentration on mechanical properties Chemistry and physics of lipids 2019, 218, 47-56 85 Faizi, H.A.; Steinkühler, J.; Frey, S.L.; Dimova, R.; Vlahovska, P.M Lipid Charge Increases the Bending Rigidity of Bilayer Membranes Biophysical Journal 2019, 116, 507a 86 Zeng, S.; Wu, F.; Li, B.; Song, X.; Zheng, Y.; He, G.; Peng, C.; Huang, W Synthesis, characterization, and evaluation of a novel amphiphilic polymer RGDPEG-Chol for target drug delivery system The Scientific World Journal 2014, 2014 87 Huang, Y.; Yang, T.; Zhang, W.; Lu, Y.; Ye, P.; Yang, G.; Li, B.; Qi, S.; Liu, Y.; He, X A novel hydrolysis-resistant lipophilic folate derivative enables stable delivery of targeted liposomes in vivo International journal of nanomedicine 2014, 9, 4581 88 Justine, R.Y.; Janssen, M.; Liang, B.J.; Huang, H.-C.; Fisher, J.P A liposome/gelatin methacrylate nanocomposite hydrogel system for delivery of stromal cell-derived factor-1α and stimulation of cell migration Acta biomaterialia 2020, 108, 67-76 89 Seong, J.S.; Yun, M.E.; Park, S.N Surfactant-stable and pH-sensitive liposomes coated with N-succinyl-chitosan and chitooligosaccharide for delivery of quercetin Carbohydrate polymers 2018, 181, 659-667 134 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Giản đồ phân tích nhiệt mẫu lecithin đậu nành thiết bị quét nhiệt vi sai DSC Mettler Toledo 135 Phụ lục 2: Phổ FT-IR mPEG550-Chol, mPEG1100-Chol, mPEG5000-Chol, mPEG10000-Chol, mPEG20000-Chol, mPEG-NH2 CCF Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR mPEG-NPC 136 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR mPEG-NH2 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR mPEG550-Chol 137 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR mPEG1100-Chol Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR mPEG10000-Chol 138 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR mPEG20000-Chol 139 Phụ lục 9: Kết kích thước hạt, hệ số đa phân tán zeta SLP@mPEG550-Chol (a,a’), SLP@mPEG1100-Chol (b,b’), SLP@mPEG5000Chol (c,c’), SLP@mPEG10000-Chol (d,d’) SLP@mPEG20000-Chol (e,e’) 140 Phụ lục 10: Kết kích thước hạt, hệ số đa phân tán sau tổng hợp (a) sau tuần bảo quản (a’); zeta sau tổng hợp (b) sau tuần bảo quản (b’) SLP@mPEG-CS 141 Phụ lục 11: Kết kích thước hạt, hệ số đa phân tán sau tổng hợp (a) sau tuần bảo quản (a’); zeta sau tổng hợp (b) sau tuần bảo quản (b’) SLP@mPEG-Gel 142 Phụ lục 12: Số liệu phóng thích thuốc nanoliposome biến tính PEG mPEG-Chol Paclitaxel Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình PTX/SLP@ PTX PTX/SLP mPEG-Chol 0 26,88 10,10 8,53 9,72 40,65 18,23 48,99 20,54 10,72 59,76 25,97 12,88 66,82 31,23 16,70 17,26 69,07 34,85 69,17 37,04 17,60 70,16 38,06 18,11 Độ lệch chuẩn PTX PTX/SLP 4,44 4,32 4,01 3,05 2,47 1,44 1,48 1,03 5,05 4,08 3,02 3,02 3,11 1,05 1,14 1,09 PTX/SLP@ mPEG-Chol 3,15 3,19 3,63 2,68 2,52 2,39 2,31 2,34 Carboplatin Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình CAR/SLP@ CAR CAR/SLP mPEG-Chol 0 70,37 42,00 26,19 75,50 52,00 27,73 78,24 56,00 28,98 85,44 61,11 30,47 88,69 64,57 30,71 92,46 68,70 31,17 95,89 69,81 31,42 98,14 71,22 31,43 Độ lệch chuẩn CAR CAR/SLP 5,09 3,11 3,16 2,06 2,10 1,08 1,52 2,07 6,18 4,09 3,07 2,23 1,51 1,55 1,08 1,05 CAR/SLP@ mPEG-Chol 3,08 3,23 3,54 2,45 2,51 2,33 2,37 2,40 143 Phụ lục 13: Số liệu phóng thích thuốc nanoliposome biến tính PEG mPEG-CS Paclitaxel Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình PTX/SLP@ PTX PTX/SLP mPEG-CS 0 26,88 10,10 10,53 40,65 18,23 12,82 48,99 20,54 14,32 59,76 25,97 18,88 66,82 31,23 21,87 69,07 34,85 23,26 69,17 37,04 24,60 70,16 38,06 26,01 Độ lệch chuẩn PTX PTX/SLP 4,44 4,32 4,01 3,05 2,47 1,44 1,48 1,03 5,05 4,08 3,02 3,02 3,11 1,05 1,14 1,09 PTX/SLP@ mPEG-CS 4,09 4,55 3,04 2,01 1,01 1,11 1,15 1,06 Carboplatin Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình CAR/SLP@ CAR CAR/SLP mPEG-CS 0 70,37 42,00 30,00 75,50 52,00 35,00 78,24 56,00 38,00 85,44 61,11 44,00 88,69 64,57 47,00 92,46 68,70 49,00 95,89 69,81 50,00 98,14 71,22 51,02 Độ lệch chuẩn CAR CAR/SLP 5,09 3,11 3,16 2,06 2,10 1,08 1,52 2,07 6,18 4,09 3,07 2,23 1,51 1,55 1,08 1,05 CAR/SLP@ mPEG-CS 6,01 5,11 3,09 2,01 2,06 1,51 1,56 1,82 144 Phụ lục 14: Số liệu phóng thích thuốc nanoliposome biến tính PEG mPEG-Gel Paclitaxel Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình PTX/SLP@ PTX PTX/SLP mPEG-Gel 0 26,88 10,10 8,53 40,65 18,23 15,72 48,99 20,54 16,72 59,76 25,97 23,88 66,82 31,23 31,70 69,07 34,85 38,26 69,17 37,04 40,60 70,16 38,06 42,11 Độ lệch chuẩn PTX PTX/SLP 4,44 4,32 4,01 3,05 2,47 1,44 1,48 1,03 5,05 4,08 3,02 3,02 3,11 1,05 1,14 1,09 PTX/SLP@ mPEG-Gel 4,23 4,01 4,14 3,22 2,09 2,12 3,11 2,22 Carboplatin Thời gian (giờ) 12 24 36 48 Phần trăm phóng thích thuốc trung bình CAR/SLP@ CAR CAR/SLP mPEG-Gel 0 70,37 42,00 30,01 75,50 52,00 35,11 78,24 56,00 40,09 85,44 61,11 47,25 88,69 64,57 55,00 92,46 68,70 62,00 95,89 69,81 65,00 98,14 71,22 69,11 Độ lệch chuẩn CAR CAR/SLP 5,09 3,11 3,16 2,06 2,10 1,08 1,52 2,07 6,18 4,09 3,07 2,23 1,51 1,55 1,08 1,05 CAR/SLP@ mPEG-Gel 5,22 5,10 4,12 4,03 3,01 3,12 2,54 2,34 ... cận với sản phẩm Trên sở đó, chúng tơi chọn thực đề tài ? ?Nghiên cứu tổng hợp nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành biến tính chúng với PEG định hướng làm hệ mang thuốc điều trị ung thư? ??... tiêu luận án: Nghiên cứu tổng hợp, đánh giá tính ổn định hiệu mang thuốc paclitaxel/carboplatin vật liệu nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành biến tính bề mặt PEG Nội dung luận án: - Khảo... q trình tổng hợp nanoliposome từ lecithin có nguồn gốc đậu nành - Tổng hợp mPEG-cholesterol, biến tính bề mặt nanoliposome với mPEGcholesterol đánh giá tính chất vật liệu - Tổng hợp mPEG-chitosan,