Bào chế gel nhũ tương chứa terbinafine HCl

Bài viết Bào chế gel nhũ tương chứa terbinafine HCl được thực hiện nhằm bào chế gel nhũ tương chứa terbinafine HCl điều trị các bệnh do nấm da gây ra. Sau khi khảo sát công thức bằng phương pháp giản đồ ba pha và các thử nghiệm về độ bền qua quá trình ly tâm và chu trình nhiệt, kết quả cho thấy công thức gel nhũ tương gồm: 1 % terbinafine HCl; 7.3 % isopropyl myristate; 5.5 % tween 20; 7.6 % span 20 và 1 % carbopol 934P cho chế phẩm đạt yêu cầu về thể chất, đáp ứng các chỉ tiêu kiểm nghiệm về độ dàn mỏng, độ đổng nhất và đạt độ bền cao.

BÀO CHẾ GEL NHŨ TƯƠNG CHỨA TERBINAFINE HCL Huỳnh Thị Tường Vi Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP Hồ Chí Minh GVHD: TS.DS Nguyễn Thùy Trang, TS.DS Dương Thị Minh Đào TÓM TẮT Nghiên cứu thực nhằm bào chế gel nhũ tương chứa terbinafine HCl điều trị bệnh nấm da gây Sau khảo sát công thức phương pháp giản đồ ba pha thử nghiệm độ bền qua trình ly tâm chu trình nhiệt, kết cho thấy công thức gel nhũ tương gồm: % terbinafine HCl; 7.3 % isopropyl myristate; 5.5 % tween 20; 7.6 % span 20 % carbopol 934P cho chế phẩm đạt yêu cầu thể chất, đáp ứng tiêu kiểm nghiệm độ dàn mỏng, độ đạt độ bền cao Từ khóa: độ bền, gel nhũ tương, giản đồ ba pha, nấm da, terbinafine HCl ĐẶT VẤN ĐỀ Nấm da bệnh da phổ biến Vùng da bị nhiễm nấm trở nên đỏ, nứt, dẫn đến kích ứng đau gây cảm giác khó chịu cho bệnh nhân Điều trị nấm thuốc đường uống gây tác dụng phụ toàn thân vấn đề sinh khả dụng chuyển hóa lần đầu qua gan [1] Sự phát triển dạng bào chế phân phối thuốc chỗ lĩnh vực thách thức nhà khoa học việc xây dựng công thức Gel nhũ tương terbinafine HCl chủ yếu nghiên cứu nước ngồi có vài sản phẩm thương mại, nước chưa có nghiên cứu gel nhũ tương terbinafine HCl chưa có chế phẩm sản xuất Việt Nam Các dạng bào chế thông thường kem, thuốc mỡ có hạn chế riêng (kem cho thấy đảo pha thuốc mỡ cho thấy ôi thiu chất dầu)[2] Terbinafine HCl điều chế dạng gel nhũ tương có nhiều ưu điểm bôi trực tiếp vào nơi cần điều trị, không gây tác dụng phụ so với thuốc dùng đường uống khắc phục khả tan nước terbinafine bào chế dạng nhũ tương [2] NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu Terbinafine HCl, span 20 (Macklin, Trung Quốc) , tween 20 (Xilong, Trung Quốc), isopropyl myristate (oleon, Malaysia), ethanol (cemaco, Việt Nam) , carbomer 934P (spactrum, USA), benzyl alcohol (Xilong, Trung Quốc), triethanolamine (Xilong, Trung Quốc) 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Khảo sát công thức nhũ tương 799 Sử dụng giản đồ ba pha để tìm công thức với pha dầu isopropyl myristate, chất diện hoạt hỗn hợp tween 20, span 20 (RHLB 12) pha nước nước cất theo tỷ lệ khác để tạo thành hỗn hợp nhũ tương có khối lượng 1g cho vào eppendorf 1,5 ml sau lắc rung máy vortex phút Giao điểm tạo từ tỉ lệ thành phần đại diện cho công thức nhũ tương cần khảo sát [3] Sau chọn cơng thức tiến hành thử độ bền vật lý để chọn công thức phù hợp 2.2.2 Kiểm tra độ bền để chọn công thức phù hợp Sau khảo sát giản đồ ba pha chọn sáu công thức, tiến hành thử độ bền qua phương pháp: Phương pháp 1: Thử độ bền cách ly tâm Các công thức nhũ tương sau pha chế cho vào ống ly tâm 15ml ly tâm với tốc độ 5000 vòng 10 phút Quan sát tách lớp nhũ tương Các công thức nhũ tương không tách lớp tiếp tục thử độ bền phương pháp Phương pháp 2: Thử độ bền qua chu trình nhiệt Cân 10 g nhũ tương công thức đạt độ bền sau thử phương pháp cho vào ống nghiệm có nắp đậy Đặt ống nghiệm nhiệt độ ℃ 24 giờ, nhiệt độ 40 ℃ 24 giờ, sau đặt nhiệt độ phịng giờ, thực chu kì Mẫu nhũ tương kiểm tra cảm quan sau chu kì đạt độ ổn định khơng có thay đổi cảm quan sau chu kì [5] Cơng thức ổn định qua hai q trình chọn để điều chế gel nhũ tương 2.2.3 Khảo sát tỷ lệ tá dược tạo gel Khảo sát ảnh hưởng pH Bảng 1: Khảo sát ảnh hưởng pH Triethanolamine 0.2 % 0.3 % Carbomer 934 P 0.5 % Nước cất Vđ 50 ml Lựa chọn tỷ lệ Triethanolamine với pH khoảng 6- Khảo sát tỷ lệ tá dược tạo gel 800 0.4 % Bảng 2: Khảo sát tỷ lệ tá dược tạo gel Tỷ lệ thích hợp vừa khảo sát Triethanolamine Carbomer 934P 0.5 % 0.75 % Nước cất vđ 1% 50ml 2.2.4 Kiểm nghiệm tiêu hóa lý chế phẩm bào chế Cảm quan: Gel nhũ tương có màu trắng đục sữa, thể chất mềm mịn, không biến màu, không cứng lại tách lớp điều kiện thường, không chảy lỏng nhiệt độ 37 ℃, phải bắt dính da bôi [5] Độ đồng nhất: Gel phải đồng nhất, khơng vón cục, khơng có cấu tử lạ Lấy mẫu gel, mẫu khoảng 0,02 g - 0,03 g,trải phiến kính Đậy lên phiến kính phiến kính thứ hai ép mạnh tạo thành vết trịn có đường kính khoảng cm Quan sát vết thu mắt thường, tiêu không nhận thấy tiểu phân Nếu có tiểu phân nhìn thấy phần lớn số vết phải làm lại với mẫu gel Trong số tiêu này, tiểu phân cho phép nhận thấy không vượt tiêu [4] Độ dàn mỏng: Cân g gel cho vào kính thứ Đặt kính thứ hai lên, để yên phút, đo đường kính (d) gel tản (đo chiều vng góc, lấy giá trị trung bình) Lần lượt đặt lên kính cân theo thứ tự trọng lượng tăng dần từ (50, 100, 200, 500) g sau phút lại đọc đường kính tản thuốc Làm lần lấy kết trung bình [5] S= 𝒅𝟐 𝒙 𝝅 (cm2 ) Trong d: đường kính trung bình hai lần đo (cm), S: diện tích dàn mỏng gel nhũ tương (cm2 ) pH: Cân 10 g gel cho vào becher 100 ml, thêm 50 ml nước đun sôi để nguội Khuấy kĩ, lọc qua giấy lọc tiến hành đo pH dịch lọc Đo lần, lấy giá trị trung bình pH yêu cầu 6-7 phù hợp với pH da [5] 801 KẾT QUẢ 3.1 Khảo sát cơng thức nhũ tương Hình 1: Giản đồ pha công thức nhũ tương khảo sát Sau khảo sát giản đồ ba pha chọn công thức đạt thể chất mong muốn độ ổn định cao để tiếp tục thử nghiệm độ bền Bảng 3: Sáu công thức nhũ tương sau khảo sát giản đồ ba pha STT Isopropyl myristate Nước cất Tween 20 Span 20 (pha nước) (chất nhũ hóa) (pha dầu) Công % g Kết % g % Tween 20 Span 20 thức 10 75 37.5 15 (g) (g) 3.2 4.4 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 10 70 35 20 4.2 5.8 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 10 65 32.5 25 5.3 7.3 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 10 63 31.5 27 5.7 7.8 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 15 7.5 60 30 25 5.3 7.3 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 802 15 7.5 58 29 27 5.7 7.8 Nhũ tương tạo thành run lắc máy vortex, không tách lớp sau 24h 3.2 Kiểm tra độ bền để chọn công thức phù hợp Bảng 4: Kết thử độ bền qua phương pháp Phương pháp Công 1: Thử nghiệm thức Kết độ bền qua trình ly tâm tách lớp cm lắc khó trở trạng thái nhũ tương ban đầu tách lớp cm lắc khó trở trạng thái nhũ tương ban đầu tách lớp khoảng 0.5 cm trở trạng thái nhũ tương ban đầu lắc ly tâm không tách lớp tách lớp khoảng 0.5 cm trở trạng thái nhũ tương ban đầu lắc ly tâm không tách lớp Qua q trình ly tâm cơng thức 3, 4, 5, tiếp tục thử độ bền qua chu trình nhiệt Phương pháp Công 2: thử độ bền thức Kết qua chu trình nhiệt Tách lớp cm chu kỳ Tách lớp khoảng 0.5 cm để điều kiện thường vào chu kỳ 803 Tách lớp cm chu kỳ Không tách lớp qua chu kỳ Qua phương pháp thử độ bền Cơng thức cho thể chất thích hợp độ bền cao công thức với 15% isopropyl myristate, 58% nước 27% chất nhũ hóa 3.3 Kết sau khảo sát ảnh hưởng pH tỷ lệ tá dược tạo gel Bảng 5: Kết khảo sát ảnh hưởng pH Triethanolamine 0.2% 0.3% 0.4% pH ± 0.5 ± 0.5 ± 0.5 Qua khảo sát triethanolamine tỷ lệ 0,3 % cho pH (6 ± 0.5 ) phù hợp khoảng pH yêu cầu 6-7 carbomer 934P tỷ lệ 1% với độ nhớt 19500 ± 104 cP Sau điều chế gel nhũ tương theo quy trình sau: Hình 2: Sơ đồ quy trình điều chế gel nhũ tương terbinafine HCl 3.4 Kết kiểm nghiệm tiêu hóa lý chế phẩm Cảm quan, pH : gel có màu trắng đục, thể chất mềm mịn, có mùi đặc trưng khơng biến màu, khơng cứng lại tách lớp điều kiện thường, không chảy lỏng nhiệt độ 37°C, bắt dính da bơi có pH ± 0.5 Độ đồng nhất: Sau kiểm tra với mẫu, không mẫu có tiểu phân quan sát mắt thường 804 Độ dàn mỏng: Kết đo độ dàn mỏng thể bảng Bảng 6: Kết độ dàn mỏng Kết sau phút Lần 1: 23.75 cm2 Lần 2: 28.27 cm2 đặt kính thứ Trung bình: 26.01 cm2 Kết đặt cân có khối lượng khác sau phút kiểm tra lại kết Khối lượng cân Trung bình 50 g 100 g 200 g Lần 1:33.18 cm2 Lần 1: 34.18 cm2 Lần 1:38.48 cm2 Lần 1: 47.7 cm2 Lần 2: 33.18 cm2 Lần 2:34.2 cm2 Lần 2:43 cm2 Lần 2: 49.01 cm2 Lần 3: 33.18 cm2 Lần 3:34.5 cm2 Lần 3:43 cm2 Lần 3:50.26 cm2 33.18 cm2 33.29 cm2 41.49 cm2 500 g 48.99 cm2 KẾT LUẬN Qua trình khảo sát, tỷ lệ thành phần công thức lựa chọn để bào chế gel nhũ tương terbinafine HCl gồm: Terbinafine HCl: % ; tween 20: 5.5 % ; span 20: 7.6 %; isopropyl myristate: 7.3 % ; carbomer 934P: % ; benzyl alcohol: 0.25 % ; nước cất vừa đủ 100 % Đề nghị: Nghiên cứu độ ổn định sơ chế phẩm, xây dựng tiêu chuẩn định lượng phương pháp HPLC 805 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Karri, V V S., Raman, S K., Kuppusamy, G., Mulukutla, S., Ramaswamy, S., & Malayandi, R (2015) Terbinafine hydrochloride loaded nanoemulsion based gel for topical application Journal of Pharmaceutical Investigation, 45(1), 79-89 [2] Sah, S K., Badola, A., & Nayak, B K (2017) Emulgel: Magnifying the application of topical drug delivery Indian Journal of Pharmaceutical and Biological Research, 5(01), 25-33 [3] Lê Quang Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010) Bào chế Sinh dược học – Tập 2, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, 96 -109 [4] Bộ Y tế (2018) Dược điển Việt Nam V, Phụ lục Thuốc mềm dùng da niêm mạc [5] Phạm Đình Duy, Đồn Duy Quốc, “Xây dựng cơng thức gel nhũ tương dầu dừa (coconut oil) ứng dụng mĩ phẩm”, Tạp chí Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, 2019, 61(7), 14-20 806 ... ± 104 cP Sau điều chế gel nhũ tương theo quy trình sau: Hình 2: Sơ đồ quy trình điều chế gel nhũ tương terbinafine HCl 3.4 Kết kiểm nghiệm tiêu hóa lý chế phẩm Cảm quan, pH : gel có màu trắng... KẾT LUẬN Qua trình khảo sát, tỷ lệ thành phần công thức lựa chọn để bào chế gel nhũ tương terbinafine HCl gồm: Terbinafine HCl: % ; tween 20: 5.5 % ; span 20: 7.6 %; isopropyl myristate: 7.3... độ bền cách ly tâm Các công thức nhũ tương sau pha chế cho vào ống ly tâm 15ml ly tâm với tốc độ 5000 vòng 10 phút Quan sát tách lớp nhũ tương Các công thức nhũ tương không tách lớp tiếp tục thử