Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Celecoxib.pdf

NTTU-NCKH-05 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Đơn vị chủ trì: Trường Đại học Nguyễn Tất Thành BÁO CÁO TỔNG KÉT ĐÈ TÀI NCKH DÀNH CHO CÁN Bộ - GIẢNG VIÊN 2016 - 2017 TÊN ĐÈ TÀI: NGHIÊN cứu HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA CELECOXIB số hợp đồng: 2017.01.20 Chủ nhiệm đề tài: ThS Chế Quang Minh Đơn vị công tác: Khoa Dược Thời gian thực hiện: 04/2017 - 01/2018 TP Hồ Chỉ Minh, ngày 15 tháng Olnăm 2018 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Đon vị chủ trì: Trường Đại học Nguyễn Tất Thành BÁO CÁO TÔNG KẾT ĐÈ TÀI NCKH DÀNH CHO CÁN Bộ - GIẢNG VIÊN 2016 -2017 TÊN ĐÈ TÀI: NGHIÊN cứu HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA CELECOXIB số họp đồng: 2017.01.20 Chủ nhiệm đề tài: ThS Chế Quang Minh Đơn vị công tác: Khoa Dược Thời gian thực hiện: 04/2017 -01/2018 Các thành viên phối họp cộng tác: STT Họ tên Chuyên ngành Cơ quan công tác Ký tên MỤC LỤC ĐẶT VÁN ĐỀ Chương TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan celecoxib 1.2 Tổng quan hệ phân tán rắn 1.3 Tổng quan cyclodextrin 11 1.4 Hệ phân tán rắn dược chất - cyclodextrin 15 1.5 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn celecoxib 19 Chương NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ 21 2.1 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị 21 2.2 Thẩm định quy trình định lượng hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 22 2.3 Pha hòa tan xác định tì lệ hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 23 2.4 Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn 23 2.5 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 24 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Thấm định quy trình định lượng hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 26 3.2 Pha hòa tan xác định tỉ lệ hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 29 3.3 Nghiên cứu đánh giá hệ phân tán rắn 30 Chương KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 4.1 Kết luận 37 4.2 Kiến nghị 37 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TAT CD cyclodextrin CEL celecoxib CEL-CD hệ phân tán ran celecoxib cyclodextrin HEpCD hydroxylethyl-(3-cyclodextrin HPTR hệ phân tán ran HPpCD hydroxylpropyl-p-cyclodextrin UV-Vis Ultraviolet and Visible DANH MỤC CÁC BẢNG BIÉU, so ĐỎ, HÌNH ẢNH DANH MỤC BẢNG • Bảng 1.1 Một số đặc tính dần chất cyclodextrin 12 Bảng 1.2 Các thông số đặc trưng cùa số loại cyclodextrin tự nhiên 14 Bảng 2.1 Danh sách thiết bị dùng bào chế kiểm nghiệm 21 Bảng 2.2 Danh sách nguyên liệu hóa chất 21 Bảng 2.3 Cách pha mẫu đo tuyến tính 22 Bảng 3.1 Ket thâm định tính tuyến tính quy trình định lượng celecoxib 27 Bảng 3.2 Ket tham định độ xác quy trình định lượng celecoxib CEL-CD 28 Bảng 3.3 Ket thâm định độ quy trình định lưọng celecoxib CEL-CD 28 Bảng 3.4 Giá trị số Ks CEL-CD 29 Bảng 3.5 Ket độ hòa tan HPTR tạo từ phương pháp nghiền ướt 30 Bảng 3.6 Ket phép thử t-Test HPTR tạo từ phương pháp nghiền ướt so với celecoxib nguyên liệu 31 Bảng 3.7 Ket phép thử t-Test so sánh HPTR tạo từ phương pháp nghiền ướt 31 Bảng 3.8 Ket độ hòa tan HPTR tạo từ phương pháp nghiền khô 31 Bảng 3.9 Ket phép thử t-Test HPTR tạo từ phương pháp nghiền khô so với celecoxib nguyên liệu 32 Bảng 3.10 Ket độ hòa tan HPTR tạo từ phương pháp đồng dung môi 33 Bảng 3.11 Ket độ hòa tan cùa HPTR HPpCD tạo từ phương pháp khác 34 Bảng 3.12 Ket xử lý thong kê t-test CEL-CD tạo từ phương pháp khác 34 Bảng 3.13 Ket độ tan celecoxib CEL-CD 35 DANH MỤC HÌNH • Hình 1.1 Mơ hình cấu trúc khơng gian cyclodextrin tự nhiên 14 Hình 3.1 Phổ mẫu thử 26 Hình 3.2 Phố mầu chuẩn 26 Hình 3.3 Phổ mầu thử thêm chuẩn 26 Hình 3.4 Phổ mẫu giả duợc 26 Hình 3.5 Đồ thị biếu diễn tương quan độ hấp thu nong độ celecoxib 27 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn pha hòa tan 29 Hình 3.7 Độ hòa tan HPTR tạo từ phương pháp nghiền ướt 30 Hình 3.8 Độ hịa tan HPTR tạo từ phương pháp nghiền khô 32 Hình 3.9 Độ hịa tan HPTR tạo từ phương pháp đong dung môi 33 Hình 3.10 Kết thử độ tan 35 TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN cứu Sản phẩm thực đạt • Quy trình cần thấm định Sản phẩm đăng ký thuyết minh • Quy trình định lượng hệ phân đạt yêu cầu, ổn định phù hợp với điều kiện sở vật tán rắn celecoxib • Hệ phân tán rắn celecoxib chất • Hệ phân tán rắn celecoxib đạt độ hòa tan Thời gian đăng ký : từ ngày 15/03/2017 đến ngày 15/01/2018 Thời gian nộp báo cáo: ngày 18/01/2018 ĐẶT VẤN ĐÈ Celecoxib nhừng thuốc kháng viêm có ưu điểm khơng có tác dụng phụ tim mạch nhoi máu tim, tai biến mạch máu thường gặp nhiều thuốc thuộc nhóm chống viêm khơng steroid Mặt khác, celecoxib có tác dụng tốt điều trị viêm khớp, thối hóa khớp ; đồng thời giảm tác động có hại đường tiêu hóa so với thuốc nhóm nên thuốc sử dụng rat biến Tuy nhiên, celecoxib thuốc chủ yếu dùng theo đường uống lại có nhược điểm khó tan nước dịch sinh lý nên sinh khả dụng đường uống celecoxib nằm khoảng 22-40% [13] Vì nhà bào chế giới nước vần tìm cách cải thiện độ tan độ hòa tan của hoạt chất nhằm tăng sinh khả dụng đường uống celecoxib Trong giải pháp đế cải thiện độ hòa tan celecoxib như: làm giảm kích thước phân tử, phân tán thuốc chất mang, tạo phức phương pháp tạo hệ phân tán celecoxib với cyclodextrin dần xuất có nhiều ưu điểm so với phương pháp khác Khái niệm hệ phân tán rắn hai tác giả Nhật Sekiguchi Obi xây dựng từ năm 1961 [18] Từ tới có hàng trăm cơng trình nghiên cứu hệ phân tán rắn khoảng 100 dược chất tan 30 chất mang thân nước Hiện kỳ thuật bào chế hệ phân tán rắn quan tâm có nhiều ưu điểm trội có nhiều ứng dụng thực tế Trong số chất mang hệ phân tán rắn, cyclodextrin dần xuất biết đến với nhiều ưu diem cải thiện độ tan, độ hòa tan dược chất tan nước Ngoài ra, cyclodextrin chứng minh khơng có độc tính sử dụng đường uống nên có nhiều cơng trinh nghiên cứu khả sử dụng cyclodextrin chế phẩm thuốc với nhiều mục đích khác nhau, có hệ phân tán rắn Do đó, với mục đích cải thiện độ tan nhằm tăng sinh khả dụng celecoxib, thực đề tài “Nghiên cứu hệ phân tán rắn celecoxib” với mục tiêu : Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn celecoxib dần chất khác cyclodextrin nhằm cải thiện độ hòa tan celecoxib CHƯƠNG TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TÓNG QUAN VỀ CELECOXIB 1.1.1 Cấu trúc hóa học Celecoxib chất thuộc nhóm kháng viêm không steroid (NSAIDs), với chế ức chế chuyên biệt cyclooxygenase-2 (COX-2) Công thức phân tử: Phân tử lượng: 381,38 g/mol [16] C17H14F3N3O2S Tên khoa học: 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-l-yl] benzenesulfonamide 1.1.2 Tính chất lý hóa Tinh thể hình kim, có tính dính, khả chịu nén thấp Nhiệt độ nóng chảy: 157-159 °C [16] log Kow = 3,47 Khả hịa tan nước: thấp 3-7 pg/mL mơi trường pH 7, nhiệt độ 40 °C [15] 1.1.3 Dược động học Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 90% Phân bố: liên kết với protein huyết tương khoảng 97% Chuyến hóa: thuốc chuyến hóa gan Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu dạng chuyển hóa Thời gian bán thải khoảng 11 ... 1.2 Tổng quan hệ phân tán rắn 1.3 Tổng quan cyclodextrin 11 1.4 Hệ phân tán rắn dược chất - cyclodextrin 15 1.5 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn celecoxib ... trình định lượng hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 26 3.2 Pha hòa tan xác định tỉ lệ hệ phân tán rắn celecoxib - cyclodextrin 29 3.3 Nghiên cứu đánh giá hệ phân tán rắn 30 Chương... thuốc Hệ phân tán rắn kỳ thuật có từ lâu, gần vần áp dụng phổ biến nhằm làm tăng mức độ tốc độ hòa tan dược chất tan 1.2.1 Định nghĩa Hệ phân tán rắn coi hệ pha rắn có hay nhiều dược chất phân tán