Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở và máu với độ nặng của ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẶNG THỊ MAI KHUÊ NGHIÊN CỨU MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ NITƠ MONOXIT TRONG HƠI THỞ VÀ MÁU VỚI ĐỘ NẶNG CỦA NGƯNG THỞ TẮC NGHẼN KHI NGỦ Ngành: Nội Hơ Hấp Mã số: 62720144 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y/DƯỢC HỌC TP Hồ Chí Minh, năm 2021 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH DƯƠNG QUÝ SỸ Phản biện 1: GS.TS NGÔ QUÝ CHÂU Phản biện 2: GS.TS NGUYỄN ĐỨC CÔNG Phản biện 3: TS.BS LÊ KHẮC BẢO Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi 13 30 ngày 17 tháng 12 năm 2021 Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ Khue Dang-Thi-Mai, Nhat-Nam Le-Dong, Vu Le-Thuong, Ngoc Tran-Van, Sy Duong-Quy (2021) Exhaled Nitric Oxide as a Surrogate Marker for Obstructive Sleep Apnea Severity Grading: An In-Hospital Population Study Nature and Science of Sleep 2021(13), pp 763–773 K.Dang Thi Mai, T.Dang Vu, N.Tran Van, V.Le Thuong, H.Vu, S.Duong-Quy (2020) Study on the correlation between excessive daytime sleepiness and obstructive sleep apnea Journal of Functional Ventilation and Pulmonology 11(34), pp 14-19 K.Dang Thi Mai, T.Dang Vu, N.Tran Van, A.Nguyen Thi Hong, S.Duong-Quy (2020) Metabolic Syndrome (MetS) and Obstructive sleep apnea (OSA) Journal of Functional Ventilation and Pulmonology 11(33), pp 36-41 K.Dang Thi Mai, V.Le Thuong, S.Duong-Quy (2021) Correlation between serum nitric oxide and severe OSA Journal of Functional Ventilation and Pulmonology.37(12), pp 7-12 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngưng thở tắc nghẽn ngủ (OSA) rối loạn hô hấp ngủ thường gặp Tỷ lệ mắc OSA giới từ 9-38% Việt Nam 8,5% OSA biết đến yếu tố nguy độc lập bệnh lý tim mạch, đặc biệt tăng huyết áp OSA nặng làm tăng nguy tử vong bệnh tim mạch giảm tỷ lệ sống khơng điều trị thích hợp Hiện tượng giảm oxy máu ngắt quãng ngủ hậu trực tiếp OSA chế gây stress oxy hóa nội sinh Stress oxy hóa nguyên nhân gây tăng gốc oxy hóa tự từ gây rối loạn chức nội mạch bệnh lý tim mạch lâu dài Nitơ monoxit (NO) phân tử nội tế bào có nhiều vai trị sinh lý quan trọng: dãn mạch, tăng kết tập tiểu cầu …Nhiều giả thiết cho NO tham gia vào chu trình stress oxy hóa rối loạn chức nội mạch chế sinh lý bệnh OSA Ngồi tình trạng viêm chỗ ngáy giả thiết liên quan đến tượng tăng NO hô hấp bệnh nhân OSA Như đánh giá NO giúp gián tiếp đánh giá tình trạng viêm OSA giải thích chế sinh lý bệnh liên quan đến bệnh lý tim mạch OSA Dựa sở áp dựng để sàng lọc OSA nặng lâm sàng giúp xếp đo đa ký giấc ngủ nhanh chóng Trên giới có nhiều nghiên cứu bệnh chứng nhỏ lẻ thực đề tài Việt Nam chưa có nghiên cứu thực Vì câu hỏi nghiên cứu là: tương quan NO với độ nặng OSA người Việt Nam ứng dụng thực tế tương quan này? Chúng tơi có mục tiêu nghiên cứu sau: Khảo sát tương quan Nitơ monoxit độ nặng OSA 1.1 Khảo sát tương quan Nitơ monoxit thở bao gồm FENO đa lưu lượng (50-100-150-350 ml/giây), J’awNO, CANO độ nặng OSA 1.2 Khảo sát tương quan Nitơ monoxit máu (Nitrate, Nitrite) với độ nặng OSA Ứng dụng thực tế mối quan hệ NO OSA nặng Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI Chứng minh mối tương quan NO thở máu - với độ nặng OSA Xây dựng mơ hình sàng lọc bệnh nhân OSA nặng trước - đo đa ký hơ hấp/đa ký giấc ngủ bao gồm mơ hình hồi quy đa biến mơ hình CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án có 129 trang, đó: Mở đầu: trang; Tổng quan tài liệu: 39 trang; Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 28 trang; Kết nghiên cứu: 32 trang; Bàn luận: 34 trang; Kết luận kiến nghị: trang Phần tài liệu tham khảo gồm: 155 tài liệu (6 tiếng Việt, 146 tiếng Anh, tiếng Pháp) Luận án có phụ lục, 16 bảng, sơ đồ 44 hình Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Ngưng thở tắc nghẽn ngủ (OSA) 1.2.1 Dịch tễ học OSA OSA rối loạn hơ hấp ngủ mạn tính thường gặp có khuynh hướng gia tăng Năm 1993, nghiên cứu đoàn hệ thực Hoa Kỳ nhóm người từ 30-60 tuổi kèm theo buồn ngủ ngày mức có 4% nam 2% nữ có AHI ≥ lần/giờ Nhiều nghiên cứu gần cho thấy tỷ lệ mắc OSA thể dao động từ 9-38% Tỷ lệ mắc OSA người trưởng thành Việt Nam 8,5% 1.2.2 Sinh lý bệnh OSA Nhìn chung chế sinh bệnh OSA tình trạng xẹp vùng hầu họng ngủ Sau vi thức giấc có có tình trạng tăng thơng khí, hậu giảm thán khí Tình trạng giảm thán khí gây dãn vùng hầu họng nhiều dễ gây xẹp vùng Ngồi tình trạng giảm thể tích phổi góp phần vào chế sinh bệnh OSA Dịch hồi lưu từ chân cổ ngủ chế sinh bệnh Hầu hết bệnh nhân OSA khơng có vấn đề hơ hấp hay mở đường thở thức Tuy nhiên có nhiều phản xạ thức khơng cịn ngủ NREM (Non-REM – khơng cử động mắt nhanh) REM (Rapid Eyes Movement – Cử động mắt nhanh) 1.2.3 Hậu OSA Những hậu OSA thường mô tả y văn tai nạn giao thông giảm chất lượng sống Hậu lên hệ tim mạch bao gồm bệnh đồng mắc tim mạch tăng huyết áp, rối loạn nhịp, suy tim, bệnh mạch vành hay đột quỵ gần trầm cảm chứng minh liên quan đến OSA nặng không điều trị OSA nặng liên quan đến đái tháo đường Ngoài ảnh hưởng khác lên hệ thần kinh: giảm trí nhớ, giảm khả học tập, tập trung, thay đổi tính khí, tai nạn giao thơng làm giảm chất lượng sống nguyên nhân trầm cảm 1.2.4 Tầm soát, chẩn đốn dự phịng OSA Yếu tố nguy cơ: tuổi, giới tính, béo phì, hẹp đường hầu họng Phương tiện tầm soát OSA: Bộ câu hỏi STOPBANG, BERLIN, EPWORTH Phương tiện chẩn đốn: đa ký hơ hấp hay đa ký giấc ngủ Dự phòng OSA: ngăn ngừa thừa cân, béo phì chế độ ăn hay phẫu thuật (dạ dày) giảm (độ nặng của) OSA 1.2.5 Hậu giảm oxy ngắt quãng ngủ OSA OSA đặc trưng ngưng thở ngắn lặp lặp lại nhiều lần ngủ gây vi thức giấc (micro-arousal) giảm oxy máu ngắt quãng Giảm oxy đợt giải thích tổn thương thiếu máu tái tưới máu quan đích Stress oxy hóa, tăng hoạt động giao cảm viêm chế góp phần gây bệnh lý tim mạch, mạch máu não bệnh đồng mắc khác 1.2.5 Quản lý điều trị OSA Cho đến có nhiều phương pháp điều trị OSA CPAP, dụng cụ đẩy hàm trước, phẫu thuật chỉnh hình cái, phẫu thuật chỉnh hình dày, giảm cân, điều trị tư thế, van áp lực âm, kích thích dây thần kinh hạ thiệt … 1.2 Nitơ monoxit 1.2.1 Sinh tổng hợp vai trò Nitơ monoxit (NO: Nitric oxide) thể Nitric Oxide synthases (NOS) : NOS men (protein) có tính oxy hoá tiền chất L-arginine thành NO L-citrulline Nitric Oxide synthases (NOS) gồm đơn dạng nNOS (neuronal NOS): NOS thần kinh, eNOS (endothelium NOS): NOS nội mô, iNOS (inducible NOS): NOS cảm ứng Cơ chế sinh học NO Tác động lên phổi NO: NO có số tác động có lợi cho phổi bao gồm giúp trì áp lực động mạch phổi thấp trì tính thấm thành mạch bình thường Tác động lên đông máu NO: NO tác động lên chức tiểu cầu, bạch cầu tổn thương tái tưới máu hay xơ, gây giảm kết tập tiểu cầu Tác động viêm NO: NO tác động đến dịch mã NF-ҠB ức chế yếu tố hoại tử u (tumour necrosis factor (TNF-α)) 1.2.2 Rối loạn chức nội mơ vai trị Nitơ monoxit (NO) máu OSA với hậu giảm oxy máu đợt, gây stress oxy hóa, từ gây tổn thương viêm tế bào nội mạc đường hô hấp chủ yếu nội mạc phế nang giảm sản xuất NOS NO NO tham gia vào sinh lý bệnh trương lực mạch máu, cân nội môi, huyết áp viêm 1.2.3 Lịch sử phát triển ứng dụng Nitơ monoxit thở Từ thập niên 1990, Nitơ monoxit thở đo đạc đo đạc cách dễ dàng máy cầm tay, nhỏ gọn đơn giản Đến 1997, quy luật biến thiên FENO tùy thuộc vào lưu lượng khí thở báo cáo khởi đầu cho nghiên cứu FENO Mơ hình tốn học “khảo sát NO hai ngăn” cho phép khảo sát riêng biệt đặc tính khí động học NO phận khác hệ thống đường dẫn khí, thí dụ phế quản phế nang 1.3 Các nghiên cứu giới nước NO OSA Các nghiên cứu NO OSA nghiên cứu bệnh chứng với cỡ mẫu nhỏ, không đại diện cho bệnh nhân thực Các nghiên cứu cho thấy có tương quan NO thở AHI Các nghiên cứu cho thấy có giảm FENO sau điều trị CAPP ngày Tuy nhiên có nghiên cứu FENO đa lưu lượng hạn chế vai trị tương quan thực FENO, NO phế quản NO phế nang với AHI Mặt khác nghiên cứu chưa nêu vấn đề ứng dụng NO thở bênh lý OSA Trong OSA, NO máu nghiên cứu có liên quan đến tình trạng stress oxy hóa tình trạng rối loạn giấc ngủ Trên giới có nhiều nghiên cứu NO máu OSA Đa số nghiên cứu nghiên cứu bệnh chứng với cỡ mẫu nhỏ (30 bệnh nhân), chưa đánh giá tương quan NO máu với độ nặng OSA Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu NO thở máu với OSA Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang mơ tả có phân tích 2.2 Đối tượng nghiên cứu BN chẩn đốn OSA khoa hơ hấp bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày tháng năm 2017 đến ngày 31 tháng 12 năm 2019 Tiêu chuẩn chọn bệnh: - Bệnh nhân người lớn ≥ 18 tuổi - Có triệu chứng bao gồm: ngáy to buồn ngủ ngày hay mệt mỏi ban ngày khơng giải thích có đo đa ký hơ hấp - Kết đa ký hơ hấp có số ngưng – giảm thở ≥ lần/giờ tổng số ngưng thở trung ương < 50% - Chưa điều trị Tiêu chuẩn loại trừ: - Bệnh nhân ngừng hút thuốc trước đo Nitơ monoxit thở - Bệnh nhân hen hay COPD vào cấp viêm hơ hấp cấp - Khơng có tiền mắc bệnh dãn phế quản, bệnh phổi mô kẽ - Những bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch nặng: - Suy tim độ theo hiệp hội tim mạch New York - Nhồi máu tim tháng - Suy mạch vành cấp có đau thắt ngực không ổn định - Bệnh nhân dùng thuốc steroids dạng uống (≥ 10 mg/ngày) vòng tuần trước nghiên cứu - Bệnh nhân mang thai - Bệnh nhân đo không Nitơ monoxit thở 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu Để ước tính cỡ mẫu chúng tơi sử dụng cơng thức: - cơng thức tính cỡ mẫu sánh trung bình phân nhóm độc lập A, B với A phân nhóm OSA nhẹ/trung bình B OSA nặng 𝑛𝐴 = 𝜅 𝑛𝐵 𝑛𝐵 = (1 + 𝜅) (𝜎 𝑍1 − 𝛼/2 + 𝑍1 − 𝛽 𝜇𝐴 − 𝜇𝐵 ) (𝑍1 − 𝛼/2 =1,96; 𝑍1 − 𝛽 = 1,28) ; 𝛼 sai lầm loại I, giá trị mặc định = 0,05 ; 𝛽 sai lầm loại II, giá trị kì vọng 0,1, tương ứng với lực thống kê (statistical power) = 1– β = 0,9; giả định 𝜇𝐴 = 22,5 lần/giờ OSA nặng (B) có 𝜇𝐵 = 35 lần/giờ; Hệ số 𝜅 = 0,5 - Công thức kiểm định giá trị hệ số tương quan r NO độ nặng OSA, áp dụng công thức: 𝑛 = ( 𝑍1 − 𝛼/2 + 𝑍1 − 𝛽 0,5 × 𝑙𝑛( 1+𝑟 ) 1−𝑟 ) + 𝛼 sai lầm loại I, giá trị kỳ vọng = 0,05; 𝛽 sai lầm loại II, giá trị kì vọng 0,2, tương ứng với lực thống kê (statistical power) = – β = 0,8 Cỡ mẫu N = 120 mà ta ước tính phần đảm bảo giá trị kỳ vọng sai lầm loại I = 0,05 lực thống kê β = 0,8 kiểm định giá trị r khoảng từ 0,25 đến 0,8 10 hồn cảnh, thói quen sống hút thuốc lá, uống rượu, nghề nghiệp nơi cư ngụ hai phân nhóm độ nặng Bảng 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh đồng mắc phân nhóm độ nặng OSA Đặc điểm OSA nhẹ/trung bình (n=40) Xét nghiệm thường quy Đường huyết đói, 94,5 (72,7-203,0) mg% HDL-c, mg% 42,5 (28,0-64,6) LDL-c, mg% 143,3 (82,0214,2) Triglyceride, mg% 145,5 (69,7410,3) FEV1, % dự đoán 78,5 (36,7-106) FEV1/FVC, % 81(52,3-91,2) FVC, % dự đoán 81 (42,7-109) Bệnh đồng mắc Tăng huyết áp Đái tháo đường Bệnh tim thiếu máu cục COPD Rối loạn chuyển hóa mỡ OSA nặng (n=83) p 97,5 (76,0182,0) 41,0 (28,167,8) 110,3 (53,2181,8) 178,5 (89,2547,7) 78,0 (46,2 – 98,8) 82,0 (57,3 93,9) 80,0 (50,0 – 101,9) 0,204(1) 0,439(1)