Trong bệnh lý đái tháo đường, cơ thể của bạn gặp rắc rối trong việc vận chuyển glucose vào trong tế bào. Điều này dẫn đến tăng nồng độ glucose trong máu nhưng không đủ glucose cho tế bào. Glucose trong tế bào sẽ được chuyển hóa thành năng lượng. Vì vậy, không vận chuyển được glucose vào trong tế bào sẽ khiến tế bào bị “đói” mặc dù luôn có sẵn glucose ở xung quanh tế bào. Như chúng ta được biết, cơ thể kiểm soát nồng độ glucose trong máu nhờ lượng glucose được đưa vào tế bào thông qua hai hormone là insulin và glucagon. Insulin được cơ thể sử dụng để làm giảm nồng dộ glucose trong máu, trong khi glucagon được cơ thể sử dụng để làm gia tăng nồng độ glucose máu. Cả hai hormone này đều được tổng hợp bởi các tế bào trong tiểu đảo của tụy. Tiểu đảo này được gọi là tiểu đảo Langerhans. Insulin được tiết ra bởi tế bào β nằm ở trung tâm tiểu đảo. Còn glucagon được tiết bởi các tế bào nằm ở rìa tiểu đảo. Insulin làm giảm lượng đường trong máu bằng cách gắn các thụ thể insulin, các thụ thể này nằm xuyên qua màng tế bào của các mô đáp ứng với insulin như mô cơ, mô mỡ. Khi được hoạt hóa, các thụ thể insulin tạo ra các túi chứa chứa chất vận chuyển glucose ở trong tế bào. Các túi này sẽ hòa vào màng tế bào tạo thành các kênh vận chuyển cho phép glucose được phép vận chuyển vào trong tế bào. Glucagon hoạt động hoàn toàn trái ngược lại. Nó làm tăng lượng đường trong máu bằng cách đến gan và tạo ra các phân tử glucose mới đưa vào trong máu. Đái tháo đường là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người trưởng thành với ước tính khoảng 4 triệu ca tử vong trên toàn cầu vào năm 2017 và tiêu tốn 727 tỷ USD cho chi phí điều trị. Đái tháo đường gây ra các biến chứng nghiêm trọng như xơ cứng động mạch, điều này dẫn đến các cơn đau tim và nguy cơ đột quỵ. Ở mắt, đái tháo đường có thể dẫn đến các bệnh lý võng mạc. Ở thận, các tiểu động mạch, các cuộn mao mạch cầu thận có thể bị phá hủy dẫn đến tình trạng suy thận. Đái tháo đường cũng ảnh hưởng đến chức năng của các dây thần kinh, làm hư hỏng hệ thần kinh tự động. Có thể số biến chứng của đái tháo đường không được kiểm soát, vì vậy, việc hiểu rõ cơ chế gây bệnh là một việc rất quan trọng để có thể ngăn ngừa và kiểm soát đái tháo đường.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA SINH HỌC – CÔNG NGHỆ SINH HỌC TỔNG QUAN KIẾN THỨC ĐỀ TÀI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 MỤC LỤC MỤC LỤC MỞ ĐẦU GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2.1 Lịch sử bệnh đái tháo đường 2.2 Các cột mốc nghiên cứu bệnh đái tháo đường GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ INSULIN CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 12 4.1 Đái tháo đường type 13 4.2 Đái tháo đường type 16 4.3 Đái tháo đường thai kỳ 19 BIẾN CHỨNG 21 5.1 Giảm đường huyết – Hypoglycemia 21 5.2 Bệnh võng mạc đái tháo đường – Diabetes retinopathy .21 5.3 Bệnh thận đái tháo đường – Diabetes nephropathy 22 5.4 Bệnh thần kinh đái tháo đường – Diabetes neuropathy 23 5.5 Biến chứng máu ngoại vi .24 TÀI LIỆU THAM KHẢO .25 MỞ ĐẦU Trong bệnh lý đái tháo đường, thể bạn gặp rắc rối việc vận chuyển glucose vào tế bào Điều dẫn đến tăng nồng độ glucose máu không đủ glucose cho tế bào Glucose tế bào chuyển hóa thành lượng Vì vậy, khơng vận chuyển glucose vào tế bào khiến tế bào bị “đói” ln có sẵn glucose xung quanh tế bào Như biết, thể kiểm soát nồng độ glucose máu nhờ lượng glucose đưa vào tế bào thông qua hai hormone insulin glucagon Insulin thể sử dụng để làm giảm nồng dộ glucose máu, glucagon thể sử dụng để làm gia tăng nồng độ glucose máu Cả hai hormone tổng hợp tế bào tiểu đảo tụy Tiểu đảo gọi tiểu đảo Langerhans Insulin tiết tế bào β nằm trung tâm tiểu đảo Còn glucagon tiết tế bào nằm rìa tiểu đảo Insulin làm giảm lượng đường máu cách gắn thụ thể insulin, thụ thể nằm xuyên qua màng tế bào mô đáp ứng với insulin mô cơ, mô mỡ Khi hoạt hóa, thụ thể insulin tạo túi chứa chứa chất vận chuyển glucose tế bào Các túi hòa vào màng tế bào tạo thành kênh vận chuyển cho phép glucose phép vận chuyển vào tế bào Glucagon hoạt động hồn tồn trái ngược lại Nó làm tăng lượng đường máu cách đến gan tạo phân tử glucose đưa vào máu Đái tháo đường 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu người trưởng thành với ước tính khoảng triệu ca tử vong toàn cầu vào năm 2017 tiêu tốn 727 tỷ USD cho chi phí điều trị [7] Đái tháo đường gây biến chứng nghiêm trọng xơ cứng động mạch, điều dẫn đến đau tim nguy đột quỵ Ở mắt, đái tháo đường dẫn đến bệnh lý võng mạc Ở thận, tiểu động mạch, cuộn mao mạch cầu thận bị phá hủy dẫn đến tình trạng suy thận Đái tháo đường ảnh hưởng đến chức dây thần kinh, làm hư hỏng hệ thần kinh tự động Có thể số biến chứng đái tháo đường khơng kiểm sốt, vậy, việc hiểu rõ chế gây bệnh việc quan trọng để ngăn ngừa kiểm sốt đái tháo đường GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh đái tháo đường – diabetes mellistus (DM) bốn bệnh khơng truyền nhiễm có tỷ lệ tử vong cao, đứng sau bệnh tim mạch, ung thư bệnh hô hấp Đáo tháo đường bệnh mãn tính mà tuyến tụy khơng sản xuất đủ lượng insulin thể cần – đái tháo đường type thể xử lý không hiệu lượng insulin thể sản xuất – đái tháo đường type Một trường hợp khác đái tháo đường thai kỳ, tình trạng tạm thời giai đoạn mang thai người mẹ Đái tháo đường nguy hiểm khiến bệnh nhân gặp phải biến chứng nghiêm trọng Những rối loạn trình điều chỉnh lượng đường máu xảy bệnh nhân đái tháo đường, dẫn đến tăng đường huyết – hyperglycemia Theo thời gian, nhiều hệ thống quan thể bị tổn thương, có thận, hệ thần kinh, võng mạc mạch máu Bệnh võng mạc đái tháo đường nguyên nhân gây mù lòa tổn thương mãn tính với mạch máu nhỏ võng mạc Tỷ lệ mù tồn giới bệnh đái tháo đường 2,6% [2] Bệnh đái tháo đường nguyên nhân gây suy thận [9] Nguy đau tim đột quỵ tăng gấp 2-3 lần người mắc đái tháo đường [3] Trên tồn giới có 425 triệu người mắc bệnh đái tháo đường vào năm 2017 [7] số bệnh nhân mắc tăng nhanh quốc gia có thu nhập thấp đến trung bình Tuy nhiên, đái tháo đường type chiếm 90% tổng số ca mắc đái tháo đường nhận nhiều quan tâm ảnh hưởng nhiều yếu tố kiểm sốt lối sống, chế độ ăn uống, thể tạng,… Theo IDF Diabetes Atlas th Edition năm 2019, ước tính tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường nhóm 20-79 tuổi 151 triệu vào năm 2000 ước tính tăng gấp lần vào năm 2019 463 triệu, 578 triệu vào năm 2030, 2045 Do đó, hiểu chế gây bệnh đái tháo đường điều tiên quan trọng để đưa liệu pháp điều trị hiệu Đái tháo đường nhà khoa học nghiên cứu hiểu rõ suốt chiều dài lịch sử tín hiệu tích cực cho bệnh nhân mắc đái tháo đường LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2.1 Lịch sử bệnh đái tháo đường 1500TCN: Được người Ai Cập mô tả Bệnh mô tả: Polyuria (bài tiết nước tiểu nhiều tần suất cao ngày) nước tiểu người bệnh thu hút côn trùng ưa (ong, bướm, kiến) 250TCN: Có thuật ngữ định danh Diabetes với cách hiểu Nếu hiểu theo tiếng Hy Lạp diabetes= siphon: ống Hiểu cách khác diabetes nghĩa dịng nước chảy qua ống khơng có van ngăn lại Đến năm 1790 từ Mellitus= honey thêm cạnh diabetes để định danh bệnh đái tháo đường Năm 400-500: Các nhà khoa học Ấn Độ phân biệt đái tháo đường thành loại Năm 550: Phương pháp điều trị cổ đại: rạch tĩnh mạch (làm chảy máu), gây nơn,… Về sau nhận chế độ ăn tinh bột, đường (low-carb) giúp họ trì thời gian sống Năm 1910: Thuật ngữ “insulin” sử dụng Năm 1921: Frederick Banting CharlesBest tách insulin từ tuỵ chó Năm 1922: Bệnh nhân tiêm chế phẩm insulin từ động vật, giúp bệnh nhân điều hòa lượng đường máu Năm 1923: Insulin từ động vật thương mại Mỹ heo với bị dùng phổ biến Năm 1936: Insulin “longer-acting” sử dụng (PZI, protamine zinc insulin)- Sự bắt chước tốt hoạt động tuyến tụy Năm 1941: Thuốc kiểm tra glucose nước tiểu dạng viên sử dụng Thành phần thuốc chứa đồng nên bị khử gặp glucose khiến viên thuốc đổi màu Năm 1946: Insulin NPH (Neutral Protamine Hagedorn) sử dụng Năm 1949: Kim tiêm chuẩn cho tiêm insulin thương mại: kim tiêm insulin gắn chặt vào thân ống đầu kim nhỏ kim bình thường Năm 1958: Frederick Sanger đoạt giải Nobel nghiên cứu làm sáng tỏ cấu trúc protein, đặc biệt insulin Năm 1961: Glucagon đưa vào điều trị tình trạng hyppoglycemia (đường huyết thấp) nặng Năm 1971: Phương pháp đo glucose máu phát triển Năm 1972: Metformin cấp phép sử dụng Canada; 22 năm sau cấp phép sử dụng Mỹ Năm 1978: Insulin protein tổng hợp hóa học Lần BN tiêm xác insulin người Năm 1983: Insulin (người) tái tổ hợp sản xuất dựa vi khuẩn Năm 1983: Bơm (pump) insulin thương mại sử dụng Bơm insulin kỹ thuật mô phân cách insulin nội sinh (cơ thể tự nhận biết cần sản xuất) thể Khi bơm insulin ngoại sinh khơng biết xác nhu cầu thể muốn hay khơng dễ gây biến chứng (Hypoglycemia) Mục đích hướng tới lúc này: cần kết hợp thiết bị đo (marker) để biết thể cần insulin thiết bị tính lượng insulin tiêm vào Vì insulin hormone thể có nhiều insulin khiến glucagon điều động tới nhiều gây stress cho thể Năm 1996: Insulin hệ mới: Insulin analog (Insulin có số biến đổi để thay đổi mặt hoạt động) cấp phép: Humalog (Insulin Lispro) Năm 1999: Hệ thống đo glucose liên tục (continuous glucose monitoring system) cấp phép Năm 2000: Insulin analog (người) long-acting cấp phép (Lantus/Glargine) Năm 2014: Afrezza, insulin dạng hít, cấp phép sử dụng Exubera insulin hít thị trường năm 2006 bị thu hồi năm 2007 Các nhà nghiên cứu nghiên cứu việc phân phối insulin qua da, miệng đường mũi, với việc sử dụng phổi mang lại tiềm lớn Phá vỡ rào cản sinh lý, chẳng hạn peptidase đường tiêu hóa q trình trao đổi chất đầu tiên, phổi cung cấp lợi môi trường phế nang rộng lớn để hấp thụ insulin vào hệ tuần hoàn Công nghệ Technosphere sử dụng chất vận chuyển thuốc để cung cấp insulin qua phổi Phương pháp sử dụng tá dược fumaryl diketopiperazine, có đường kính trung bình khoảng từ 2,0 mcm đến 2,5 mcm, để bám vào vi bao bọc insulin tác dụng nhanh Insulin người sử dụng công nghệ có nguồn gốc từ Escherichia coli khơng gây bệnh công nghệ DNA tái tổ hợp loại bột thích hợp để hít sản xuất quy trình đơng khơ Khi hít vào, hạt Technosphere insulin (TI) hịa tan pH trung tính phổi vào lớp nhầy phế nang, nơi chúng hấp thu nhanh chóng vào hệ tuần hồn Cả bột TI hít thiết bị phân phối có tên thương mại Afrezza [8] Afrezza hệ thống ống hít/bột khơ để cung cấp insulin Technosphere cho bệnh nhân đái tháo đường type đái tháo đường type Nó cung cấp giải pháp thay đầy hứa hẹn, không xâm lấn cho chất tương tự insulin Một loại insulin hít tác dụng cực nhanh để cải thiện việc kiểm soát đường huyết sau ăn người lớn mắc bệnh đái tháo đường Đây insulin tác dụng cực nhanh thị trường có dược động học dược lực học nhanh chất tương tự insulin tác dụng nhanh có thị trường, insulin aspart, insulin glulisine insulin lispro [10] Năm 2016: Hệ thống vận chuyển insulin vịng kín hybrid cấp phép Năm 2018: CGM dạng cấy ghép cấp phép sử dụng Mỹ: Eversense 2.2 Các cột mốc nghiên cứu bệnh đái tháo đường Khoảng 1500 TCN: Ebers Papyrus: Tài liệu tham khảo bệnh tiểu đường thầy thuốc Ai Cập cổ đại 230TCN: Apollonius of Memphis: Tên bệnh tiểu đường (từ tiếng Hy Lạp có nghĩa “dịng chảy") đặt cho bệnh Thế kỷ thứ sau Công nguyên: Aulus Cornelius Celsus: Mô tả lâm sàng bệnh tiểu đường Thế kỷ thứ năm sau Công nguyên: Susruta Charaka, Ấn Độ: Sự phân biệt bệnh đái tháo đường type type Năm 1776, Mathew Dobson, Anh: Xác định chất có vị nước tiểu người mắc bệnh tiểu đường đường Năm 1788, Thomas Cowley, Anh: Mối liên hệ bệnh tiểu đường tuyến tụy Năm 1869, Paul Langerhans, Đức: Khám phá cụm tế bào nhỏ tuyến tụy, không dẫn lưu ống tụy Các cụm tế bào sau đặt tên "Tiểu đảo Langerhans" Năm 1889 Oscar Minkowski, Joseph von Mehring, Đức: Cắt bỏ tuyến tụy chó gây bệnh tiểu đường Năm 1893, Edouard Laguesse, Pháp: Tiểu đảo Langerhans nguồn cung cấp chất chống tiểu đường Năm 1907, Georg Zuelzer, Đức: Chiết xuất tuyến tụy "acomatol," sản xuất Zuelzer, giảm glucose niệu tăng pH máu chó bị tiểu đường Năm 1921-1922, Frederick Banting, Charles Best, James Collip John J.R Macleod, Canada: Chất chiết xuất từ tuyến tụy chó cho thấy làm giảm glucose niệu Lần sử dụng thành công lâm sàng chiết xuất tinh chế tuyến tụy cho bệnh nhân đái tháo đường Công ty Eli Lilly bắt đầu công việc phát triển thương mại insulin Năm 1928, Đức: Synthalin-một dẫn xuất guanidine dùng đường uống để điều trị bệnh tiểu đường 10 đoán bệnh nhân mắc đái tháo đường lượng glucose huyết tương đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) dung nạp glucose huyết tương sau việc uống ly dung dịch gồm nước 75g glucose có kết ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL) lượng HbA1c ≥ 48 mmol/mol (khoảng 6,5%) glucose huyết tương ngẫu nhiên > 11,1 mmol/mol (200mg/dL) Chỉ số HbA1c chất glucose cạnh tranh với oxy để gắn với hồng cầu – hemoglobin, gắn ổn định vào HbA1c hồng cầu bị phân hủy So với đánh giá lượng glucose máu toàn phần, đánh giá lượng glucose huyết tương cho kết đánh tin cậy máu tồn phần có thành phần khác hồng cầu,… Đái tháo đường khơng đơn giản có hay không phụ thuộc insulin mà phức tạp nhiều Khi mà gen người khám phá đầy đủ, người ta nhận thấy xét mặt di truyền đái tháo đường chia nhóm tự miễn, khối lượng tế bào β, kháng insulin rối loạn tiết insulin Các nhóm chi phối hai yếu tố gene môi trường Hiện nay, để phân loại đái tháo đường, người ta phân loại rõ ràng sau: đái tháo đường type 1, đái tháo đường type 2, đái tháo đường type liên quan đến tự miễn người trưởng thành (dạng lai), dạng đái tháo đường khác (đơn gene, liên quan đến tụy ngoại tiết, bệnh nội tiết, thuốc, nhiễm khuẩn, liên quan đến miễn dịch,…) cao đường huyết giai đoạn mang thai (đái tháo đường giai đoạn thai kỳ, đái tháo đường thai kỳ) 4.1 Đái tháo đường type Đái tháo đường type tình trạng mà thể khơng tổng hợp đủ lượng insulin, liên quan đến tượng tự miễn Trong di truyền, đái tháo đường liên quan đến gene nhạy HLA, INS, CTL4, PTPN22,… Hay di truyền ngồi gene methyl hóa DNA, biến đổi histone, microRNA,… tạo kháng nguyên tự thân Hay nhận diện kháng nguyên tự thân thành kháng nguyên ngoại lai preproinsulin, GAD65, IA-2, ZnT8, ICAs, imogen 38, PDX1, CHGA, IGRP, hsp60, ICA69 15 Nguyên nhân q trình chọn lọc dương tính tế bào T tuyến ức xảy sai sót Khi kích thích tế bào trình diện kháng ngun, tế bào T CD4+ hoạt hóa tiết cytokine hoạt hóa tế bào B tiết tự kháng thể autoantibodies để tiêu diệt tế bào Bên cạnh đó, tế bào T CD8+ sau hoạt hóa nhận diện tế bào β trình diện insulin gây apoptosis Cụ thể, thể nhạy cảm di truyền bệnh nhân tác động yếu tố môi trường khiến cho tế bào β tụy sản xuất nhiều IFN-α bộc lộ MHC lớp I Điều để dẫn dụ tế bào T CD8+ đến tiêu diệt tế bào β đặc hiệu cho kháng ngun tụy Sau đó, tế bào trình diện kháng nguyên APC bắt lấy kháng nguyên tế bào β đưa đến hạch lympho tụy Trong đó, ngoại vi, tác động yếu tố môi trường gây biến đổi chuyển hóa, tạo mơi trường tiền viêm nhằm thúc đẩy hoạt động tế bào T 16 điều hòa Các kháng nguyên tế bào β diện môi trường tiền viêm với tế bào T CD4+ hỗ trợ tạo hoạt hóa tế bào B thành tương bào Lúc này, kháng thể tự thân kháng insulin hình thành Đồng thời, tế bào T CD8+ kích thích tăng sinh di chuyển vào tụy Đợt công tế bào β lần thứ hai diễn có hỗ trợ perforin, IFN-γ, TNF-α Sự công khiến cho nhiều tế bào β ngưng sản xuất insulin chết Tế bào β chết làm giải phóng nhiều kháng nguyên bắt giữ tế bào APC chuyển vào hạch lympho tụy Quá trình tạo tính đặc hiệu tế bào T CD4+, T CD8+ tế bào B – tượng gọi lan truyền epitope Vì vậy, đợt công hệ miễn dịch vào tế bào β trầm trọng dẫn đến suy giảm lớn chức khối tế bào β Thế nhưng, phản ứng viêm tự miễn kích thích lành thương tụy làm tăng sinh lượng nhỏ tế bào β, khối tế bào β phục hồi tạm thời Một phần tế bào Treg áp đảo ức chế phản ứng công Hiện tượng gọi giai đoạn “trăng mật” Lúc này, bệnh nhân tạm thời giảm nhu cầu không cần dùng insulin ngoại sinh Tuy nhiên, cuối cùng, công tế bào β lại tiếp tục chức tế bào β cịn 10 – 30% Hình 4.1.1 Hình ảnh chế đáp ứng miễn dịch đái tháo đường type [5] Khởi đầu trình bày peptide tế bào β tế bào trình diện kháng nguyên (APC) Các APC mang kháng nguyên tự thân di chuyển đến hạch lympho tụy, nơi chúng tương tác với tế bào lympho T CD4+, từ làm trung gian cho việc kích hoạt tế bào T CD8+ (A) Các tế bào T CD8+ hoạt hóa quay trở lại tiểu đảo Langerhans tế bào β biểu kháng nguyên tự thân phân tử bề mặt phức hợp tương hợp mô MHC I (B) Sự phá hủy tế bào β trở nên trầm trọng giải phóng cytokine tiền viêm loại oxy phản ứng từ tế bào miễn dịch bẩm sinh (đại thực bào, tế bào tiêu diệt tự nhiên bạch cầu trung tính) (C) Các tế bào lympho T điều hịa ức chế phản ứng cơng khơng ngăn chặn hoàn toàn khả tự miễn dịch (D) Các tế bào T kích hoạt hạch lympho tụy kích thích tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể chống lại protein tế bào β (E) Ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 1, glucose không insulin hỗ trợ để qua màng vào bên tế bào, gan tăng cường ly giải glycogen mô 17 mỡ tăng cường hoạt động, giảm hoạt động tổng hợp lipid dẫn đến hậu nghiêm trọng Đầu tiên, nồng độ glucose tăng cao máu, làm tăng áp lực thẩm thấu dẫn đến tượng khát nặng tình trạng ngưỡng thận - đa niệu thẩm thấu Một lượng lớn glucose theo nước tiểu, kết hợp với tăng cường hoạt động phân ly mô mỡ làm bệnh nhân trở nên gầy Bệnh nhân thường xuyên có cảm giác đói tế bào tình trạng thiếu lượng, khuếch tán thụ động glucose không đủ đáp ứng nhu cầu tế bào Sự huy động lipid khiến lượng lipid tăng máu tăng gia nhập gan Gan tăng cường tạo Acetyl-CoA nhằm tạo thể ceton phóng thích vào máu thiếu glucose để chuyển hóa chúng thành lượng tế bào không tiếp nhận Sự ứ đọng thể ceton máu khiến chúng xuất nước tiểu gây toan máu Acetyl CoA ứ đọng gan làm tăng cường tổng hợp cholesterol - yếu tố nguy lớn gây xơ vữa mạch bệnh nhân đái tháo đường type 1, chủ yếu tổn thương mạch nhỏ toàn thân (gây giảm thị lực võng mạc) Các rối loạn khác diễn thể bệnh nhân thiếu insulin, protein tổng hợp mà tăng thối hóa (cân nitơ âm tính), người bệnh suy kiệt đồng thời đường pentose ngưng trệ thiếu G6P khiến tổng hợp lipid diễn chậm Để điều trị đái tháo đường type 1, người ta sử dụng kháng thể đơn dịng Ví dụ thuốc Rituximab để ức chế CD20 tế bào B, ức chế hoạt động tế bào B Hay sử dụng thuốc Teplizumab, Otelixizumab để ức chế CD3 tế bào T Hay Enbrel ức chế TNF-α đại thực bào Một phương pháp khác sử dụng liệu pháp tế bào, ghép tạng, ghép tụy khối tiểu đảo Langerhans 4.2 Đái tháo đường type Đái tháo đường type liên quan đến hai nguyên nhân kháng insulin rối loạn chức tế bào β Trong rối loạn chức tế bào β chia thành loại tích lũy amyloid, độc tính glucose – glucotoxicity, độc tính lipid – lipotoxicity phản biệt hóa Diễn tiến đái tháo đường type 18 khái quát thông qua ba việc sau, giảm độ nhạy insulin dẫn đến kháng insulin, tiết insulin có tăng sau giảm mạnh, cân đường huyết rối loạn dẫn đến cao đường huyết Để đánh giá kháng insulin, người ta sử dụng số HOMA-IR = với glucose theo đơn vị mmol/L, insulin theo đơn vị mIU/L Sự kháng insulin diễn theo chế liên quan kháng insulin gây lipid, trình viêm nội bào tăng sinh mỡ - lipogenesis từ hoạt hóa UPR Sự kháng insulin lipid bật với hoạt hóa qua trung gian DAG PKC gây sai lệch trình dẫn truyền tín hiệu Đối với viêm nội bào, hoạt hóa phân tử IKK, làm ảnh hưởng đến tổng hợp ceramides hoạt hóa JNK, sau sai lệch chuỗi truyền tín hiệu Cuối cùng, hoạt hóa UPR kích thích hoạt hóa phân tử gây phản ứng miễn dịch thích nghi màng lưới nội chất hoạt hóa gen nhằm tạo enzyme liên quan đến tăng sinh mỡ làm tích lũy giọt mỡ ép nhân lên màng tế bào khiến tế bào dần thối hóa Kháng insulin gan giống cơ, thông qua chế kháng insulin gây lipid, trình viêm nội bào tăng sinh mỡ từ hoạt hóa UPR Đề kháng insulin mang đến nhiều hậu cho bệnh nhân Đầu tiên, đề kháng insulin gây rối loạn lipid máu, tăng TG LDL, giảm HDL làm tăng hội hình thành xơ vững động mạch gây tắt nghẽn mạch Gây rối loạn chức tế bào nội mạc, tượng viêm rối loạn tiêu sợi huyết Xơ vữa động mạch tăng huyết áp hai nguy cao dẫn đến đột quỵ bệnh nhân Bên cạnh đó, bệnh nhân mắc đái tháo đường type thường béo phần bụng Đái tháo đường type rối loạn chức tế bào β Với tích lũy sợi amyloid, sợi amyloid tiết đồng thời tế bào β tiết insulin amylin Việc dẫn đến hình thành đám rối amylin làm thay đổi hoạt động ty thể, gây stress lưới nội chất Nguyên nhân sâu xa thể bệnh nhân nạp nhiều dinh dưỡng đến mức dư thừa Ở ty thể, độc lipid làm tăng enzyme oxy hóa ví dụ CPT1, làm tăng nồng độ Acetyl-CoA hoạt hóa 19 pyruvate nhằm hoạt động chu trình pyruvate làm giảm q trình tiết insulin kích hoạt glucose Để giảm trình tiết insulin cần có thêm tăng cường tổng hợp insulin lưới nội chất Điều gây stress làm tăng sai hỏng trình sau dịch mã làm cho sợi amyloid khơng cịn giữ chức ban đầu gây rối loạn apoptosis để tế bào β Với rối loạn chức tế bào β độc tính lipid, độc tính lipid có nguồn từ mơ mỡ nội tạng, mô mỡ da Sự lưu trữ khơng hợp lí lipid mơ mỡ da dẫn đến tích tụ lipid sai vị trí mô mỡ nội tạng mô nhạy cảm với insulin gan, xương, nằm rải rác tuần hồn hay tĩnh mạch cửa gan kích thích tân tạo đường tăng độc tính mỡ tăng VLDL-TG Mô mỡ da giảm khả lưu trữ làm giảm chức tuần hoàn tồn thể, giảm oxy hóa mỡ, giảm hoạt động insulin, cuối đề kháng insulin Tại mơ cơ, giảm oxy hóa chất béo kích thích tích tụ lipid dạng triglycerides Một lượng lớn lipid suy giảm turnover triglyceride gây độc lipid - lipotoxicity, gây độc phản ánh tích tụ ceramides diglycerides nội bào Tín hiệu insulin bị giọt lipid làm hỏng nhiều cách: tăng phosphoryl hóa serine thụ thể IN insulin receptor substrate và/hoặc giảm phosphoryl hóa serine PKB/Akt Do gia tăng oxy hóa chất béo dẫn đến giảm hình thành ceramides diglycerides, cuối nhạy cảm insulin Vậy, khả thể, quan, mô tế bào việc điều chỉnh oxy hóa nhiên liệu thành nhiên liệu có sẵn gọi tính linh hoạt trao đổi chất - metabolic flexibility Như Kelley Mandarino định nghĩa “khả chuyển đổi từ oxy hóa lipid ưu tỷ lệ cao hấp thu FFA điều kiện nhịn ăn sang suy giảm oxy hóa lipid tăng hấp thu glucose, oxy hóa, dự trữ điều kiện kích thích insulin” Cơ chế tế bào thích ứng tế bào β kháng insulin diễn sau: glucose kích thích tiết insulin làm tăng lượng ATP/ADP, phân cực màng tăng Ca2+ Sự tăng nhu cầu insulin kích thích tăng biến dưỡng đường, tăng hoạt động glucokinase enzyme activity chu trình tricarboxylic acid cycle 20 Tăng lượng glucose chu trình Krebs kích thích tăng malonyl CoA làm ức chế carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT1), tăng diacylglycerol (DAG) tín hiệu thơng qua PKC FFA ảnh hưởng đến tiết insulin thơng qua tín hiệu G-proteincoupled receptor GPR40 biến dưỡng thành fatty acyl CoA nhằm kích thích xuất bào insulin trực tiếp thông qua PKC The incretin GLP-1 ảnh hưởng đến tiết insulin thụ thể G-protein-coupled receptor với chế kích thích PKA guanine nucleotide exchange factor EPAC2 Acetylcholine từ thần kinh đối giao cảm hoạt hóa M2 muscarinic receptor, insulin tiết theo cách thức DAG- PKC- Thần kinh giao cảm tác động lên α2-adrenergic agonists β-adrenergic agonists, mà α2-adrenergic agonists ức chế βadrenergic agonists kích thích tiết insulin, thơng qua adenylyl cyclase đến cAMP Số lượng tế bào điều hòa tăng theo đường tín hiệu insulin/thụ thể IGF-1, IRS-2 phosphoryl hóa, dẫn đến hoạt hóa phân tử truyền tin bao gồm PI(3)K, PKB/Akt Ras, làm tăng sức sống cho tế bào β Cuối cùng, tín hiệu từ thụ thể GLP-1 (GLP-1R) làm tăng sức sống ức chế trình chết theo chương trình – apoptosis tế bào β thông qua số đường, tăng biểu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF epidermal growth factor receptor) kích thích đường IRS-2 4.3 Đái tháo đường thai kỳ Đái tháo đường thai kì liên quan đến đến insulin receptor subtrate IRS Tín hiệu insulin vào gắn với IRS1/2 có yếu tố ví dụ phosphoryl hóa làm ảnh hưởng đến thụ thể vùng domain phía tế bào làm cho insulin khơng hoạt hóa, khơng có gắn kết insulin IRS, kéo theo chuỗi truyền tin phía sau khơng diễn Hoặc PKC không hoạt động, chuỗi truyền tin thứ hai PIP3 không diễn ra,… nguyên nhân dẫn đến đái tháo đường thai kỳ Có thể nói, chế đái tháo đường thai kỳ tương tự đái tháo đường type liên quan đến chuỗi truyền tin phía tế bào Từ insulin, đến IRS, đến PIP3, enzyme PKC, JNK, NFkB, 21 mTOR, điều khiến GLUT4 di chuyển lên màng để dẫn glucose vào tế bào Tại tế bào cơ, đường kích thích insulin thơng qua glucose liên quan đến hoạt hóa protein truyền tín hiệu insulin bên tế bào, IRS1/2 IRS1 gắn với tiểu phần p85 phân tử PI 3-kinase (p85-p110) dẫn đến phosphoryl hóa phân tử phospholipid màng tế bào vị trí phosphoinositol-3,4,5-phosphate [PIP3] PIP3 hoạt hóa Akt tạo tín hiệu giúp kênh GLUT4 chuyển vị đến màng tế bào để hấp thụ glucose Sự sai sót q trình phosphoryl hóa thụ thể insulin IRS-1 phát bệnh nhân mắc đái tháo đường thai kỳ có liên quan đến gia tăng phosphoryl hóa phân tử serin ức chế (inhibitory serine phosphorylation_pS) giảm biểu IRS-1 so với người bình thường Sự tăng phosphoryl hóa serin IR IRS-1 làm tăng hoạt hóa JNK PKC dẫn đến tăng viêm Gia tăng phosphoryl hóa serin IRS-1 làm tăng cường hoạt hóa đường mTORp70S6 mTOR, p70S6K1 AMPK phân tử cảm biến dinh dưỡng lượng tế bào Sự tăng phosphoryl hóa p70S6K1 thấy động vật mang bệnh so với đối chứng điều dẫn đến tăng phosphoryl hóa IRS-1 q mức làm thối hóa IRS-1 AMPK phân tử nhận tín hiệu adiponectin, phân tử điều hòa ức chế mTOR Ở động vật mang bệnh đái tháo đường thai kỳ, nồng độ adiponectin thấp bình thường làm tăng hoạt hóa đường mTOR Ở cá thể mang thai bình thường mang bệnh đái tháo đường thai kỳ, thấy tăng cao p85 lúc trước sinh trở mức bình thường sau sinh p85 dư thừa khóa gắn I 3-kinase (p85-p110) với IRS-1, làm giảm hoạt hóa PI 3-kinase thời gian mang thai làm giảm chuyển vị GLUT4, kết giảm hấp thu glucose insulin 22 BIẾN CHỨNG 5.1 Giảm đường huyết – Hypoglycemia Nguyên nhân dẫn đến triệu chứng bỏ bữa, tập thể thao mức tiết nhiều insulin Hạ đường huyết xuất bệnh đái tháo đường tuýp đái tháo đường tuýp Hạ đường huyết cản trở việc trì euglycemia (mức đường huyết bình thường máu) suốt đời bệnh tiểu đường Trong biểu lâm sàng thường đặc trưng nhịp tim nhanh, hồi hộp, đổ mồ hôi, buồn nôn nơn Có thể tiến triển đến rối loạn tâm thần, hôn mê bệnh nhân đái tháo đường lâu năm triệu chứng thường khơng rõ ràng Hạ đường huyết dư thừa insulin ngoại sinh nội sinh Tuy nhiên, hạ đường huyết từ bệnh nhân bệnh tiểu đường thường kết tác động lẫn dư thừa insulin phản điều hòa glucose bệnh tiểu đường tuýp tuýp tiến triển Sự sụt giảm insulin, tăng glucagon khơng có chất hỗ trợ kết hợp với gia tăng epinephrine (tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm) thường ngăn ngừa điều chỉnh nhanh chóng tình trạng hạ đường huyết Trong bệnh tiểu đường thiếu insulin (ngoại sinh), mức insulin không giảm lượng glucose giảm kết hợp đáp ứng glucagon epinephrine bị thiếu gây phản điều hòa glucose bị lỗi[4] Để điều trị triệu chứng này, bệnh nhân tiểu đường, điều trị Insulin, phải tiêm thuốc vào trước bữa ăn 1-2 Nếu sau tiêm insulin thấy người khó chịu, bủn rủn ăn đường 5.2 Bệnh võng mạc đái tháo đường – Diabetes retinopathy 23 Bệnh võng mạc đái tháo đường (DR) biến chứng bệnh đái tháo đường,và nguyên nhân hàng đầu gây thị lực người độ tuổi lao động Chẩn đoán DR thực biểu lâm sàng bất thường mạch máu võng mạc Về mặt lâm sàng, DR chia thành hai giai đoạn: bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh (NPDR) bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh (PDR) NPDR đại diện cho giai đoạn đầu DR, tăng tính thấm thành mạch tắc mao mạch hai quan sát hệ mạch võng mạc Trong giai đoạn NPDR, bệnh lý võng mạc bao gồm vi phình mạch võng mạc, xuất huyết dịch tiết cứng phát chụp ảnh (chụp phần sau mắt) bệnh nhân khơng có triệu chứng PDR giai đoạn tiến triển DR đặc trưng tăng sinh mạch Trong giai đoạn này, bệnh nhân bị suy giảm thị lực nghiêm trọng mạch bất thường chảy vào thủy tinh thể (xuất huyết thủy tinh thể) bong võng mạc hai chiều Nguyên nhân phổ biến gây thị lực bệnh nhân DR phù hoàng điểm tiểu đường (DME) DME đặc trưng sưng lên dày lên điểm vàng tích tụ chất lỏng võng mạc phá vỡ hàng rào máuvõng mạc DME xảy giai đoạn DR gây biến dạng hình ảnh thị giác giảm thị lực [13] Để điều trị cho bệnh này, người ta sử dụng thuốc kháng VEGF (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) phương pháp điều trị cho giai đoạn đầu giai đoạn tiến triển DR 5.3 Bệnh thận đái tháo đường – Diabetes nephropathy Tỷ lệ phát triển bệnh thận 30-40% bệnh nhân đái tháo đường tuýp 20 năm 15-20% bệnh nhân đái tháo đường tuýp 24 Bệnh thận đái tháo đường nguyên nhân gây bệnh thận giai đoạn cuối Tăng đường huyết gây q trình glycosyl hóa protein cầu thận, gây tăng sinh tế bào gian mạch tăng chất gian mạch kèm tổn thương tế bào nội mô mạch máu Màng đáy cầu thận thường dày lên Các tổn thương xơ hóa cầu thận lan tỏa dạng nốt mao mạch nhận biết mơ bệnh học; vùng xơ hóa cầu thận dạng nốt gọi tổn thương Kimmelstiel-Wilson Có dấu hiệu lắng đọng hyalin tiểu động mạch đến xơ vữa động mạch, xơ hóa khoảng kẽ teo ống thận xuất Chỉ có tăng chất gian mạch dường tương ứng với tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối Bệnh thận đái tháo đường khơng có triệu chứng giai đoạn đầu Tăng tiết qua nước tiểu protein (ví dụ collagen) cytokine (ví dụ TGF-β1) tìm thấy bệnh thận đái tháo đường giai đoạn sớm Ở giai đoạn muộn hơn, bệnh nhân có triệu chứng dấu hiệu hội chứng ure máu cao (buồn nôn, nôn mửa, chán ăn) Bên cạnh thông số đánh giá chức thận, việc đo lượng tiết albumin nước tiểu sử dụng rộng rãi để phát bệnh thận đái tháo đường[11] Để điều trị cho bệnh nhân, người ta trì glycosylated Hb (lượng glucose gắn với hemoglobin tế bào hồng cầu) HbA 1c ≤ 7.0 kiểm soát huyết áp, bắt đầu thuốc ức chế angiotensin 5.4 Bệnh thần kinh đái tháo đường – Diabetes neuropathy 25 Ở bệnh nhân tiểu đường, chấn thương dây thần kinh biến chứng phổ biến dẫn đến đau mãn tính, tê giảm chất lượng sống đáng kể Bệnh thần kinh đái tháo đường hậu thiếu máu thần kinh bệnh vi mạch, ảnh hưởng trực tiếp tăng đường huyết stress oxy hóa tế bào thần kinh bệnh nhân tiểu đường dẫn đến việc kích hoạt nhiều đường sinh hóa[6] Có nhiều dạng bao gồm bệnh đa dây thần kinh đối xứng (với biến đổi sợi nhỏ lớn), bệnh thần kinh tự động, bệnh rễ thần kinh, bệnh dây thần kinh sọ não Bệnh đa dây thần kinh đối xứng phổ biến ảnh hưởng đến phía xa bàn chân bàn tay (phân bố kiểu tất găng tay) với biểu bệnh dị cảm,rối loạn cảm giác, không đau, cảm giác Bệnh thần kinh tự động với biểu hạ huyết áp đứng, tiêu chảy đái tháo đường, rối loạn cương dương khó tiểu Điều trị cho bệnh nhân việc kiểm sốt đường huyết tốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh thần kinh đái tháo đường, nửa số bệnh nhân đái tháo đường phát triển biến chứng Khơng có phương pháp điều trị chấp thuận để ngăn ngừa ngăn chặn bệnh thần kinh tiểu đường, có liệu pháp giảm đau theo triệu chứng, với hiệu khác [12] 5.5 Biến chứng máu ngoại vi 26 Bệnh động mạch ngoại biên (PAD) tình trạng đặc trưng bệnh lý tắc nghẽn xơ vữa động mạch chi Trong PAD yếu tố nguy cắt cụt chi dưới, kèm với khả cao mắc bệnh tim mạch mạch máu não có triệu chứng PAD yếu tố nguy cắt cụt chi dưới, đặc biệt bệnh nhân tiểu đường Hầu hết bệnh nhân tiểu đường, bao gồm người bị PAD, có biểu bất thường chức nội mô điều hòa mạch máu Các chất trung gian gây rối loạn chức tế bào nội mô bệnh tiểu đường nhiều, đường chung quan trọng cuối làm khả dụng sinh học NO NO chất kích thích mạnh để giãn mạch hạn chế tình trạng viêm thơng qua việc điều chỉnh tương tác bạch cầu thành mạch Hơn nữa, NO ức chế di chuyển tăng sinh tế bào trơn mạch máu (VSMC) hạn chế hoạt hóa tiểu cầu Do đó, cân nội mơi NO bình thường dẫn đến loạt biến cố hệ mạch dẫn đến xơ vữa động mạch biến chứng hậu Một số chế góp phần làm cân nội môi NO, bao gồm tăng đường huyết, kháng insulin sản xuất axit béo tự (FFA) Cách điều trị hiệu kiểm sốt glucose máu tích cực, đạt ổn định Ngồi cần thực hiện: kiểm soát huyết áp, ngưng hút thuốc, ăn uống điều độ, luyện tập thể lực phù hợp, ngưng uống rượu trì cân nặng Và thơng qua điều trị giảm đau phục hồi chức diễn biến nặng [1] 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] A D Association, "Peripheral arterial disease in people with diabetes," Diabetes care, vol 26, no 12, pp 3333-3341, 2003 [2] R R Bourne et al., "Causes of vision loss worldwide, 1990–2010: a systematic analysis," The lancet global health, vol 1, no 6, pp e339-e349, 2013 [3] E R F Collaboration, "Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies," The Lancet, vol 375, no 9733, pp 2215-2222, 2010 [4] P E Cryer, S N Davis, and H Shamoon, "Hypoglycemia in diabetes," Diabetes care, vol 26, no 6, pp 1902-1912, 2003 [5] L A DiMeglio, C Evans-Molina, and R A Oram, "Type diabetes," The Lancet, vol 391, no 10138, pp 2449-2462, 2018 [6] J L Edwards, A M Vincent, H T Cheng, and E L Feldman, "Diabetic neuropathy: mechanisms to management," Pharmacology & therapeutics, vol 120, no 1, pp 1-34, 2008 [7] I D Federation, "IDF diabetes atlas 8th edition," International Diabetes Federation, pp 905-911, 2017 [8] T Goldberg and E Wong, "Afrezza (insulin human) inhalation powder: A new inhaled insulin for the management of type-1 or type-2 diabetes mellitus," Pharmacy and Therapeutics, vol 40, no 11, p 735, 2015 [9] K L Johansen et al., "US renal data system 2020 annual data report: epidemiology of kidney disease in the United States," American Journal of Kidney Diseases, vol 77, no 4, pp A7-A8, 2021 [10] D C Klonoff, "Afrezza inhaled insulin: the fastest-acting FDA-approved insulin on the market has favorable properties," ed: SAGE Publications Sage CA: Los Angeles, CA, 2014 28 [11] F P Schena and L Gesualdo, "Pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy," Journal of the American society of nephrology, vol 16, no suppl 1, pp S30-S33, 2005 [12] A M Vincent, B C Callaghan, A L Smith, and E L Feldman, "Diabetic neuropathy: cellular mechanisms as therapeutic targets," Nature Reviews Neurology, vol 7, no 10, pp 573-583, 2011 [13] W Wang and A C Lo, "Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments," International journal of molecular sciences, vol 19, no 6, p 1816, 2018 29 ... GIỚI THIỆU TỔNG QUÁT VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2.1 Lịch sử bệnh đái tháo đường 2.2 Các cột mốc nghiên cứu bệnh đái tháo đường GIỚI THIỆU... CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 12 4.1 Đái tháo đường type 13 4.2 Đái tháo đường type 16 4.3 Đái tháo đường thai kỳ 19 BIẾN CHỨNG 21 5.1 Giảm đường. .. hiệu Đái tháo đường nhà khoa học nghiên cứu hiểu rõ suốt chiều dài lịch sử tín hiệu tích cực cho bệnh nhân mắc đái tháo đường LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2.1 Lịch sử bệnh đái tháo đường