Bài viết Áp dụng hóa mô miễn dịch trong phân loại carcinôm buồng trứng trên mẫu sinh thiết nhỏ phân loại mô học các carcinôm buồng trứng trên mẫu sinh thiết lấy từ mô di căn đến mạc treo, mạc nối và phúc mạc dựa trên đặc điểm mô bệnh học và đặc điểm biểu hiện của các dấu ấn hóa mô miễn dịch.
GIẢI PHẪU BỆNH ÁP DỤNG HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG PHÂN LOẠI CARCINÔM BUỒNG TRỨNG TRÊN MẪU SINH THIẾT NHỎ NGUYỄN VĂN THÀNH1, LƯ BẠCH KIM2 TÓM TẮT Mục tiêu: Phân loại mô học các carcinôm buồng trứng mẫu sinh thiết lấy từ mô di đến mạc treo, mạc nối và phúc mạc dựa đặc điểm mô bệnh học và đặc điểm biểu hiện của các dấu ấn hóa mô miễn dịch Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang, mô tả loạt ca Gồm 31 trường hợp sinh thiết mô di đến mạc treo, mạc nối và phúc mạc của carcinôm buồng trứng Phân loại mô học dựa tiêu chuẩn hình thái theo WHO 2014 và dựa biểu hiện của các dấu ấn hóa mô miễn dịch ER, WT-1, p53 p16 Kết quả: Phân loại dựa hình thái giải phẫu bệnh: carcinôm dịch grad cao 8/31 TH (25,8%); carcinôm dạng nội mạc 6/31 TH (19,4%); carcinôm dịch grad thấp 1/31 TH (3,2%); carcinôm kém biệt hóa 16/31 TH (51,6%) Phân loại dựa hóa mô miễn dịch: 28/31 TH là carcinôm dịch grad cao; TH không thể phân loại chỉ dựa dấu ấn Đối chiếu kết quả phân loại mô học dựa hình thái giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch: tất cả các TH carcinôm dịch grad cao, carcinôm dạng nội mạc, carcinôm dịch grad thấp và 13/16 TH carcinôm kém biệt hóa được phân loại lại thành carcinôm dịch grad cao kết hợp giữa đặc điểm hình thái và biểu hiện dấu ấn hóa mô miễn dịch TH không phân loại được là các carcinôm kém biệt hóa, cần thêm các dấu ấn hóa mô miễn dịch để có chẩn đoán xác định Kết luận: Chẩn đoán loại mô học các carcinôm buồng trứng mẫu sinh thiết nhỏ khá khó khăn Nên kết hợp với nhuộm hóa mô miễn dịch để có được chẩn đoán chính xác ABSTRACT Classification of ovarian epithelial carcinoma on small biopsy, the role of immunohistochemistry Objectives: To evaluate histopathology-immunohistochemistry characteristics and classify ovarian epithelial carcinoma on metastastic small biopsy from the omentum, the mesentery and the peritonium specimen Methods and Subjects: 31 metastatic ovarian epithelial carcinomas on omentum, mesentery and peritonium biopsy specimens are classified according to histopathology criteria (WHO classification of tumours of the female reproductive organs 2014) and ER, WT-1, p53, p16 immunohistochemistry interpretation Results: Based on histopathology, there are four groups of classification: high-grade serous carcinoma (8/31, 25,8%); Endometriod carcinoma (6/31, 19,4%); Low-grade serous carcinoma (1/31, 3,2%); and Poorly differentiated carcinoma (16/31, 51,6%), respectively Comparable to the immunohistochemistry interpretation of four markers, we have 28/31 cases of high-grade serous carcinoma The three remaining are unclassified which are poorly differentiated carcinoma and require more immunohistochemistry staining Conclusions: Immunohistochemistry staining plays a vital role in the classification of metastatic ovarian epithelial carcinoma on small biopsy ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô buồng trứng hay carcinôm buồng trứng chiếm 90% ung thư buồng trứng nói chung, nhóm gồm nhiều loại mô học khác Điều trị carcinôm buồng trứng chủ yếu dựa vào grad mô học giai đoạn bệnh Nhưng hiểu biết bệnh sinh carcinôm buồng ThS.BS Trưởng Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM BS Khoa Giải phẫu bệnh cộng - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM 148 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM GIẢI PHẪU BỆNH trứng cho thấy việc chẩn đốn xác loại mơ học không mang ý nghĩa học thuật nghiên cứu mà trở nên cần thiết lâm sàng khuynh hướng điều trị ung thư buồng trứng ngày dần hướng đến điều trị đặc hiệu theo từng loại mô học Theo phân loại WHO 2014, ung thư biểu mơ buồng trứng có năm nhóm thường gặp gồm: carcinôm dịch grad thấp, carcinôm dịch grad cao, carcinôm dạng nội mạc, carcinôm dịch nhầy carcinơm tế bào sáng Có tỉ lệ nhỏ carcinơm buồng trứng biệt hóa khơng thể chẩn đốn xác loại mơ học dựa đơn hình thái Nhiều nghiên cứu cho biết, áp dụng hóa mơ miễn dịch giúp nâng cao độ xác chẩn đoán giải phẫu bệnh, đặc biệt tình bướu biệt hóa trường hợp mẫu thử mảnh sinh thiết nhỏ lấy từ nốt di mạc nối Chẩn đoán giải phẫu bệnh trường hợp carcinôm buồng trứng giai đoạn trễ lan tràn ổ bụng mẫu sinh thiết nhỏ tình khơng gặp Với mục đích đạt tính xác cao phân loại mô học carcinôm buồng trứng, thực đề tài nghiên cứu với mục tiêu sau: Phân loại mô học carcinôm buồng trứng dựa đặc điểm hình thái mẫu sinh thiết nhỏ và/hoặc đặc điểm hóa mơ miễn dịch Các trường hợp carcinơm buồng trứng điều trị tái phát Chúng thu thập 31 trường hợp Phương pháp tiến hành - Phân loại mô học theo tiêu chuẩn WHO 2014 ung thư biểu mô buồng trứng - Phân loại mô học dựa đặc điểm biểu hóa mơ miễn dịch dấu ấn WT-1, p53, p16, ER WT-1 dương tính ≥1% tế bào bướu có nhân nhuộm màu; p53 bất thường ≥70% tế bào bướu có nhân nhuộm màu hồn tồn khơng có tế bào nhuộm màu; p16 dương tính ≥90% tế bào bướu nhuộm màu bào tương nhân; ER dương tính ≥1% tế bào bướu có nhân nhuộm màu - Đối chiếu kết phân loại mô học dựa đặc điểm hình thái dựa đặc điểm biểu hóa mơ miễn dịch, phân tích trường hợp khơng tương hợp KẾT QUẢ Kết phân loại mô học carcinơm buồng trứng dựa đặc điểm hình thái Bảng Phân loại mô học dựa đặc điểm hình thái Loại mô học n % Phân loại mô học carcinơm buồng trứng dựa đặc điểm hóa mơ miễn dịch mẫu sinh thiết nhỏ Car dịch grad cao 25,8 Car dạng nội mạc 19,4 Car dịch grad thấp 3,2 Đối chiếu kết phân loại dựa đặc điểm hình thái đặc điểm hóa mơ miễn dịch Phân tích trường hợp kết không tương hợp Car biệt hóa 16 51,6 Tổng cộng 31 100 ĐỚI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Những trường hợp carcinôm buồng trứng giai đoạn trễ sinh thiết nốt gieo rắc, di mạc nối, mạc treo phúc mạc Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh từ 01/01/2017 đến 30/6/2017 Phương pháp nghiên cứu: mô tả loạt ca Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện Trên mẫu sinh thiết nhỏ, di vào mạc nối, mạc treo phúc mạc, có 48,4% trường hợp xác định loại mơ học dựa tiêu chuẩn hình thái Carcinơm biệt hóa chiếm 51,6%, trường hợp tế bào bướu ít, chủ yếu xếp thành đám đặc, hình ảnh mơ học khơng thể phân biệt carcinôm dạng nội mạc hay carcinôm dịch grad cao Kết phân loại mô học carcinôm buồng trứng dựa đặc điểm biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp carcinôm di đến buồng trứng từ vú từ đường tiêu hóa xác định lâm sàng, đặc điểm vi thể TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 149 GIẢI PHẪU BỆNH Bảng Phân loại mô họccarcinôm buồng trứng dựa hóa mô miễn dịch (HMMD) Đặc điểm biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch Loại mô học ER + WT-1 - + 2 - +* +** - + 6 4 3 Tổng cộng p16 Car dịch grad cao p53 - 8 2 2 2 3 2 28 2 1 Không phân loại 1 p53 +*: p53 bất thường với ≥70% nhân bắt màu; p53 +**: p53 bất thường với nhân hoàn toàn không bắt màu); p53-: p53 hoang dại Phân loại dựa vào đặc điểm biểu dấu ấn ER, WT-1, p53 p16 hóa mơ miễn dịch, chúng tơi có 28/31 trường hợp carcinơm dịch grad cao; số đó: (1) đột biến p53 với tăng biểu protein p53 82,1% trường hợp, đột biến p53với protein p53 không biểu 17,9%; (2) WT-1 dương tính 89,3% trường hợp; (3) p16 dương tính 64,3% trường hợp Có trường hợp đưa vào nhóm khơng phân loại chưa thể phân loại với dấu ấn ER, WT-1, p53 p16 Đối chiếu kết phân loại mơ học carcinơm buồng trứng dựa đặc điểm hình thái đặc điểm biểu dấu ấn hóa mô miễn dịch Bảng Kết quả phân loại mô học carcinôm buồng trứng dựa hóa mô miễn dịch và đối chiếu với kết quả phân loại mô học dựa hình thái Car dịch grad cao Car dạng nội mạc Không phân loại Car dịch grad cao Phân loại/HMMD/Phân loại/Hình thái 0 Car dạng nội mạc 0 Car dịch grad thấp 0 Car biệt hóa 13 28 Tổng cộng Tất trường hợp chẩn đốn hình thái carcinơm dịch grad cao có biểu HMMD phù hợp; 6/6 trường hợp chẩn đốn carcinơm dạng nội mạc tử cung chẩn đốn carcinơm dịch grad cao dựa biểu dấu ấn HMMD; 13/16 trường hợp carcinơm biệt hóa chẩn đốn xác định carcinơm dịch grad cao HMMD Có trường hợp carcinơm biệt hóa phân loại dựa kết HMMD: (1) trường hợp biểu ER(-), WT-1(-), p16(-), p53 hoang dại, hình ảnh mơ học có tế bào tiết nhầy,được nhuộm thêm CK7, CK20, CK7 CK20 150 dương tính, hướng nghĩ đến chẩn đốn carcinơm dịch nhầy nguyên phát buồng trứng; (2) trường hợp cịn lại khơng có hình ảnh tế bào tiết nhầy nên khơng nhuộm thêm CK7, CK20 Trường hợp có ER(-), WT-1(-), p16(-), p53 hoang dại, tế bào xếp thành đám đặc tuyến lớn, số tế bào có bào tương sáng, phân bào dị dạng nhân mức trung bình, chưa thể chẩn đốn loại trừ carcinôm tế bào sáng Trường hợp thứ có ER(+), WT-1(+) nghĩ đến carcinơm dịch trong, có p53 hồn tồn khơng bắt màu p16 âm tính; kết hợp với hình ảnh mơ học nhân dị dạng độ TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM GIẢI PHẪU BỆNH 3, phân bào nhiều, chúng tơi nghĩ tới chẩn đốn carcinơm dịch grad cao có p16 âm tính BÀN LUẬN Mơ hình nhị ngun q trình sinh ung xác định chất đa dạng carcinơm biểu mơ buồng trứng Theo mơ hình này, loại mơ học carcinơm biểu mơ buồng trứng xếp vào hai týp: týp I týp II dựa khác biệt bệnh học lâm sàng đặc điểm di truyền học phân tử Týp I bao gồm carcinôm dịch grad thấp, carcinôm dạng nội mạc grad thấp, carcinôm tế bào sáng carcinôm dịch nhầy, Biểu lâm sàng bướu lớn, bên buồng trứng, tiến triển chậm tiên lượng tốt Biểu đặc trưng bướu týp I chuỗi đột biến thân KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA CTNNB1, ARIDIA, PPP2R1A, đột biến TP53 Týp II gồm carcinôm dịch grad cao, carcinôm dạng nội mạc grad cao, carcinosarcơm carcinơm khơng biệt hóa Trên 75% trường hợp bướu giai đoạn tiến xa, bướu tiến triển nhanh Trên 95% carcinơm dịch grad cao có đột biến TP53, có biểu đột biến nhóm bướu týp I; 40-50% có bất hoạt BRCA[7,8] Điều trị carcinôm buồng trứng trước tùy thuộc giai đoạn grad mô học, ngày nay, loại mơ học giữ vai trị quan trọng lựa chọn điều trị Theo Hướng dẫn thực hành lâm sàng Ung thư NCCN ung thư buồng trứng phiên 1.2016, có cập nhật cá thể hóa việc điều trị ung thư buồng trứng Điều trị nhóm Các loại mơ học ít gặp của b̀ng trứng có khác biệt với điều trị carcinơm dịch grad cao buồng trứng[11] Chính vậy, cần phải chẩn đốn xác loại mơ học carcinơm buồng trứng Chẩn đốn loại mơ học ung thư biểu mơ buồng trứng dựa bảng phân loại trước không đạt đồng thuận cao bác sĩ giải phẫu bệnh chuyên ngành phụ khoa Tỉ lệ tương hợp chẩn đốn loại mơ học từ 56% đến 68% (kappa = 0,46 - 0,55) bảng phân loại WHO 1973[1] Không đồng thuận chủ yếu loại mô học loại hỗn hợp, loại khơng biệt hóa nhầm lẫn loại dịch dạng nội mạc Tình trạng vẫn tồn tại, cho dù năm 2003 WHO đưa bảng phân loại mô học mới[1] Đến WHO 2014, với tiêu chuẩn phân loại mô học theo mới, tỉ lệ chẩn đoán tương hợp tăng cao, đạt 85% đến 94%[4] Theo số liệu British Columbia Canada, 96% carcinôm buồng trứng chẩn đốn loại mơ học: Carcinơm dịch grad cao loại mô học thường gặp nhất, chiếm71%; carcinôm dạng nội mạc khoảng 8,3%; carcinôm tế bào sáng khoảng 9,5%; carcinôm dịch nhầy 3,2%; carcinôm dịch grad thấp khoảng 4,1%[2,3].Tuy nhiên, vẫn tỉ TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM lệ nhỏ trường hợp carcinơm buồng trứng biệt hóa khơng thể chẩn đốn xác định dựa hình thái mơ học, đặc biệt trường hợp mẫu sinh thiết nhỏ lấy từ nốt di mạc nối tế bào từ dịch màng bụng[6] Trong nghiên cứu chúng tơi, có đến 51,6% trường hợp khơng thể chẩn đốn loại mơ học đưa vào nhóm carcinơm biệt hóa Nhiều nghiên cứu cho thấy kết hợp với nhuộm hóa mơ miễn dịch giúp nâng cao độ xác chẩn đoán[1,2,4,5,6,10] Những hiểu biết rõ ràng sinh học loại mơ học khác giúp tìm dấu ấn sinh học để chẩn đoán phân biệt carcinôm buồng trứng WT-1 protein nhân biểu carcinôm dịch (trong 100% trường hợp grad thấp 92% trường hợp grad cao), khoảng 10% carcinơm dạng nội mạc dương tính với WT-1, carcinôm dịch nhầy tế bào sáng âm tính với WT-1 Do đó, WT-1 dùng để chẩn đốn phân biệt carcinơm dịch với loại mơ học khác Đột biến TP53 đưa đến biểu bất thường p53 hóa mơ miễn dịch giúp chẩn đốn phân biệt carcinơm dịch grad cao carcinôm dịch grad thấp P53 biểu bất thường bắt màu lan tỏa (60-70% trường hợp carcinôm dịch grad cao) hồn tồn khơng bắt màu (20-39% carcinôm dịch grad cao) Trong trường hợp p53 không bắt màu, sử dụng p16 dấu ấn hỗ trợ P16 nhuộm lan tỏa nhân bào tương > 90% tế bào bướu xem dương tính gặp 60% carcinơm dịch grad cao; âm tính carcinơm dịch grad thấp Thụ thể nội tiết (estrogen progesterone - ER PR) thường dương tính carcinơm dạng nội mạc (86%), âm tính carcinơm dịch nhầy carcinơm tế bào sáng Bốn dấu ấn sinh học dấu ấn thường sử dụng có sẵn phịng xét nghiệm giải phẫu bệnh Do đó, dễ dàng áp dụng chúng vào chẩn đoán phân biệt carcinôm biểu mô buồng trứng trường hợp khó khăn Bên cạnh đó, Napsin A khuyến cáo dấu ấn điểm cho carcinôm tế bào sáng[1,2,4,5,6,9,10] Chúng sử dụng dấu ấn ER, WT-1, p53 p16 để áp dụng vào chẩn đoán phân loại carcinôm buồng trứng di vào mạc treo, mạc nối, phúc mạc Dựa phân tích biểu bất thường p53, chúng tơi có 28/31 trường hợp chẩn đốn carcinơm dịch grad cao buồng trứng Chỉ có trường hợp có biểu hóa mơ miễn dịch chưa thể phân loại dựa dấu ấn sinh học nói Tỉ lệ cao carcinôm dịch grad cao (90,3%) không điều bất ngờ, khảo sát phân loại mô học carcinôm buồng trứng nói chung, carcinơm dịch 151 GIẢI PHẪU BỆNH vẫn loại thường gặp với tỉ lệ 7080%; mặt khác, nghiên cứu khảo sát ung thư buồng trứng giai đoạn trễ với di vào ổ bụng đặc điểm lâm sàng thường gặp carcinôm buồng trứng týp II so với týp I Trong nghiên cứu này, carcinơm dịch grad cao có biểu p53 bất thường bao gồm biểu dương tính mạnh, lan tỏa 82,1%; p53 hồn tồn khơng bắt màu 17,9% (những trường hợp có p16 dương tính mạnh, lan tỏa) Trong carcinơm dịch có trường hợp WT-1 âm tính; với p16 dương tính mạnh, lan tỏa, ER âm tính, p53 tăng biểu hiện, quay lại kết hợp thêm với hình ảnh mơ bệnh học khơng có chế tiết nhầy khơng có tế bào sáng, chúng tơi đến chẩn đốn trường hợp carcinôm dịch grad cao Đối chiếu kết chẩn đốn dựa hình thái kết chẩn đoán dựa biểu hóa mơ miễn dịch dấu ấn sinh học ER, WT-1, p53 p16, nhận thấy: (1) trường hợp chẩn đốn carcinơm dịch grad cao phù hợp hình thái hóa mơ miễn dịch; (2) tất trường hợp carcinôm dạng nội mạc trở thành carcinôm dịch grad cao sau phân tích kết hóa mơ miễn dịch Chúng tơi xem lại đặc điểm hình thái giải phẫu bệnh, nhận thấy trường hợp có cấu trúc dạng đặc sàng (là đặc điểm gặp carcinôm dạng nội mạc), tế bào dị dạng mức độ trung bình đến cao, phân bào lớn 10-12/10 QT40 Liệu có tồn carcinơm dạng nội mạc grad cao carcinôm dịch grad cao có đặc điểm hình thái giống carcinơm dạng nội mạc vấn đề vẫn tranh luận Nhiều tác giả cho khơng có carcinơm dạng nội mạc grad cao tập carcinơm dịch grad cao, hầu hết trường hợp có biểu đột biến gen giống carcinôm dịch grad cao Một số giữ quan điểm vẫn có trường hợp carcinôm dạng nội mạc grad cao; (3) Hầu hết trường hợp carcinơm biệt hóa phân loại vào nhóm carcinơm dịch grad cao Với hình thái giải phẫu bệnh nhập nhằng khơng có hình ảnh đặc trưng hình ảnh chồng lấp nhiều loại mơ học, mẫu thử có q mơ bướu, trường hợp chúng tơi đưa vào nhóm carcinơm biệt hóa Hóa mơ miễn dịch giúp tìm thấy carcnôm dịch grad cao 13/16 trường hợp này; (4) Chỉ cịn trường hợp khơng phân loại hình thái hóa mơ miễn dịch, phân tích phần kết quả, chúng tơi thấy kết hợp phân tích đặc điểm hình thái hóa mơ miễn dịch, cần khơng cần nhuộm thêm số dấu ấn sinh học sẽ giúp đến chẩn đoán xác định 152 KẾT LUẬN Kết hợp phân tích đặc điểm hình thái biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch giúp chẩn đốn xác loại mô học trường hợp carcinôm buồng trứng di vào mạc treo, mạc nối phúc mạc TÀI LIỆU THAM KHẢO Clarke B.A., Gilks B (2011) “Ovarian carcinoma: recent developments in classification of tumour histological subtype” Canadian journal of pathology, Fall 2011:33-42 Conklin C.M.J., Gilks C.B (2013) “Differential diagnosis and relevance of ovarian carcinoma subtypes” Expert Rev Obstet Gynecol 8(1), 0000:1-16 Kobel M., Kalloger S.E., et al (2010) “Differences in tumor type in low stage versus high stage ovarian carcinoma” Int J Gynecol Pathol, 29:203-211 Kobel M., Kalloger S.E., Lee S et al (2013) “Biomarker-based ovarian carcinoma typing: A histologic investigation in the ovarian tumor tissue analysis consortium” Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 22:1677-1686 Kobel M., Piskorz A.M., Lee S et al (2016) “Optimized p53 immunohistochemistry is a accurate predictor of TP53 mutation in ovarian carcinoma” J Path: Clin Res, 2:247-258 Kobel M., Bak J., Bertelsen B.I., et al (2014) “Ovarian histotype determination is highly reproducible, and is improved through the use of immunohistochemistry” Histopathology 64, 1004-1013 Koshiyama M., Matsumura N., Konishi I (2014) “Recent concepts of ovarian carcinogenesis: Type I and Type II” BioMed research international, vol 2014, article ID 934261, 11 pages Kurman R.J., Shih le-M (2011) “Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer Shifting the paradigm” Hum Pathol 42(7):918-931 Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S., Young R.H (2014) “WHO classification of tumours of female reproductive organs” 4th edition IARC Lyon ISBN: 978-92-832-2435-8 10 Lee S., Piskorz A.M., Le Page C., et al (2015) “Calibration and optimization of p53, WT1, and Napsin A Immunohistochemistry Ancillary tests for histotyping of ovarian carcinoma: Canadian TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM GIẢI PHẪU BỆNH immunohistochemistry quality control (CIQC) experience” International journal of gynecological pathology, 35:209-221 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 11 Morgan R.J., Armstrong D.K., et al (2016) “NCCN Ovarian Cancar, Version 1.2016 Clinical practice guidelines in Oncology” Journal of the National Comprehensive Cancer Network, Vol.14, n.9, pp 1135-1163 153 ... phân loại mô học carcinôm buồng trứng, thực đề tài nghiên cứu với mục tiêu sau: Phân loại mô học carcinôm buồng trứng dựa đặc điểm hình thái mẫu sinh thiết nhỏ và/hoặc đặc điểm hóa mơ miễn dịch. .. điểm hình thái Bảng Phân loại mơ học dựa đặc điểm hình thái Loại mô học n % Phân loại mô học carcinôm buồng trứng dựa đặc điểm hóa mơ miễn dịch mẫu sinh thiết nhỏ Car dịch grad cao 25,8... từng loại mô học Theo phân loại WHO 2014, ung thư biểu mô buồng trứng có năm nhóm thường gặp gồm: carcinơm dịch grad thấp, carcinôm dịch grad cao, carcinôm dạng nội mạc, carcinôm dịch nhầy carcinôm