MỤC TIÊU BÀI HỌC 1 Phân loại các nhóm thuốc ngủ 2 Trình bày được cơ chế tác động, tác dụng dược lý, và tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc ngủ chính 3 Nêu được đặc điểm của một số loại thuốc n.
MỤC TIÊU BÀI HỌC Phân loại nhóm thuốc ngủ Trình bày chế tác động, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn nhóm thuốc ngủ Nêu đặc điểm số loại thuốc ngủ thông dụng I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Ngủ trạng thái sinh lý bình thường thể có tính • Giấc ngủ bình thường có loại: chất chu kỳ ngày đêm, tồn thể nghỉ – Giấc ngủ nonREM (Non Rapid Eye Movement, ngơi, tạm ngừng hoạt động tri giác ý thức, bắp NREM): giấc ngủ không chuyển động mắt nhanh, hay giãn mềm, hoạt động hô hấp, tuần hồn chậm lại • Một giấc ngủ tốt giấc ngủ đảm bảo đầy đủ chất lượng, số lượng, thời gian, ngủ dậy, người ta cảm thấy khoan khoái dễ chịu thể chất tâm thần Giấc ngủ làm phục hồi lại chức quan thể gọi giấc ngủ sóng chậm (slow-wave sleep) Giấc ngủ chia làm giai đoạn – Giấc ngủ REM: giấc ngủ có chuyển động mắt nhanh I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Các giai đoạn giấc ngủ NREM: • Các giai đoạn giấc ngủ NREM: – Giai đoạn 1: lơ mơ hay ngủ thiu thiu, nhịp thở trở nên – Giai đoạn 2: ý thức cách lơ mơ, vài ý nghĩ rời rạc chậm, nhịp tim đều, huyết áp giảm, nhiệt độ não giảm, trôi đầu khơng thể nhìn thấy vật dịng máu đến não giảm, sóng điện não chậm, biên độ mắt mở, nhịp tim, nhịp thở chậm lại nhỏ đặn chút (sóng theta, θ), người ngủ dễ bị tỉnh không ngủ lại được, tỉnh lại đến mệt ngủ thiếp I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ Sóng điện não chậm lại, có biên độ lớn hơn, có bùng phát đợt sóng não (sleep spindles) sóng pha gọi phức hợp K (K complexes) Người ngủ bị tỉnh giấc âm I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Các giai đoạn giấc ngủ NREM: • Các giai đoạn giấc ngủ NREM: – Giai đoạn 2: – Giai đoạn 3: bắt đầu ngủ sâu, người ngủ khó tỉnh, phải có âm to lay động vào người tỉnh, mắt tay chân bất động, có cầm tay nâng lên cho rớt xuống Sóng điện não chậm giai đoạn 2, nhịp giây, biên độ lớn (sóng delta) Giai đoạn dài niên ngắn người già I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Các giai đoạn giấc ngủ NREM: • Giấc ngủ REM: – Giai đoạn 4: ngủ sâu nhất, bị mộng du đái – Sau giai đoạn kết thúc, người ngủ quay lại giai đoạn dầm giai đoạn này, bị đánh thức người ngủ 3, vào giấc ngủ REM, hoàn toàn bị liệt, hầu bị phương hướng suy nghĩ bị tan rã cử động thân mình, chân tay Sóng điện não đồ sóng delta, biên độ lớn, tần số chậm, có sóng nhọn – Sóng điện não đồ nhỏ khơng đặn với hàng loạt hoạt động mắt, nhiều trường hợp, sóng điện não đồ giống hệt lúc thức I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Giấc ngủ REM: • Sự luân phiên NREM REM: – Huyết áp dao động tăng đáng kể, mạch – Người ngủ luân phiên NREM REM từ 4-6 lần tăng không đều, người ngủ phải đối mặt với vấn đêm, chu kỳ dao động khoảng 70-110 đề tim mạch có nguy cao đau thắt phút, trung bình 90 phút ngực Thở không tăng mức tiêu thụ oxy – Tuy nhiên, giấc ngủ sâu (giai đoạn NREM) – Xuất giấc mơ: giấc mơ xảy REM chiếm ưu chu kỳ ngủ xuất dài hơn, rõ ràng (visual) nhiều cảm xúc lại đêm Vì vậy, sau chu kỳ đầu tiên, ta khó ngủ (emotional) NREM sâu lại mà phần lớn giấc ngủ REM I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ Stage sleep CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ • Sự luân phiên NREM REM: – Ở trẻ sơ sinh, giấc ngủ REM diện 50% tổng thời gian ngủ Theta activity Stage sleep Sleep spindle K complex Stage sleep – Trong người trưởng thành, giấc ngủ NREM chiếm đến 75% (trong giai đoạn chiếm 45%), giấc ngủ Delta activity Stage sleep REM chiếm 25%, số giảm xuống khoảng 20% người cao tuổi Delta activity REM sleep Theta activity II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ Beta activity II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ KHÁI NIỆM PHÂN LOẠI • Rối loạn giấc ngủ (sleep disorders) biểu nhiều rối • Mất ngủ (Insomnia): khó vào giấc ngủ khó loạn số lượng chất lượng, tính chu kỳ giấc trì giấc ngủ, thức giấc sớm, người bệnh cảm thấy uể ngủ rối loạn nhịp thức ngủ oải, mệt mỏi vào sáng hơm sau, rối loạn thường gặp • Rối loạn giấc ngủ gây trở ngại nghiêm trọng cho hoạt động bình thường thể chất, tinh thần, xã hội ảnh hưởng lớn đến cảm xúc Có nhiều cách phân loại: – Mất ngủ ngắn hạn: kéo dài từ vài tuần đến tối đa tháng – Mất ngủ mãn tính: xảy lần/tuần kéo dài tháng II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI • Mất ngủ (Insomnia): khó vào giấc ngủ khó • Ngủ nhiều (Hypersomnia): tăng mức thời gian trì giấc ngủ, thức giấc sớm, người bệnh cảm thấy uể ngủ, thời gian buồn ngủ hai Có nhiều loại, oải, mệt mỏi vào sáng hôm sau, rối loạn thường gặp chứng ngủ rũ (narcolepsy) phổ biến Người bị chứng Có nhiều cách phân loại: ngủ rũ thường rơi vào tình trạng buồn ngủ mức vào – Mất ngủ nguyên phát: không rõ nguyên nhân ban ngày, buồn ngủ đến kiểm soát – Mất ngủ thứ phát: hậu số bệnh lý Đặc biệt, ngủ xảy vào lúc nào, thuốc hoạt động ngày, gây nguy hiểm cho bệnh nhân II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI • Chứng ngủ rũ: kéo dài tháng, ngủ đến • Những rối loạn thở liên quan đến ngủ: chứng ngưng thở lúc (khi ăn, bộ, lái xe), xảy đến lần ngủ (obstructive sleep apnea) phổ biến Trong ngày kéo dài từ 10-20 phút Có loại: – Ngủ rũ type 1: ngủ mức vào ban ngày kèm theo biểu tê liệt thời (cataplexy) nồng độ thấp khơng có hypocretin (orexin) dịch não tủy – Ngủ rũ type 2: ngủ mức vào ban ngày khơng có tê liệt thời q trình ngủ, người bệnh bị ngừng lưu thơng khơng khí 10 giây, bị lần • Rối loạn nhịp thức ngủ (circadian rhythm sleep-wake disorders): chậm vào giấc ngủ, ngủ thay đổi múi giờ, rối loạn giấc ngủ làm việc theo ca, loại không đặc hiệu II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ PHÂN LOẠI III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC PHỔ THỨC NGỦ • Mất ngủ giả (Parasomnias): ác mộng, mộng du, thức giấc nửa tỉnh nửa mơ, nói mớ, chuột rút chân đêm, bóng đè, nghiến ngủ, đái dầm ngủ • Rối loạn vận động lúc ngủ: hội chứng chân khơng n (restless legs syndrome) phổ biến nhất, cịn gọi bệnh Willis-Ekbom, đặc trưng đau nhói, co kéo, tê làm cho bệnh nhân khó chịu, buộc phải di chuyển chân liên tục III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC CÔNG TẮC THỨC/NGỦ CÔNG TẮC THỨC/NGỦ • Hệ thống cơng tắc thức/ngủ vùng đồi điều hịa • Hệ thống cơng tắc thức/ngủ vùng đồi điều hòa thức ngủ, tương ứng với chất dẫn truyền thần kinh: thức ngủ, tương ứng với chất dẫn truyền thần kinh: – Nút “on”: gọi wake promoter, nằm vùng nhân – Khi nút “on” bật: vùng TMN hoạt hóa, histamin thể vú (tuberomammillary nucleus, TMN), điều phóng thích vào cortex VLPO để ức chế sleep hòa histamin promoter – Nút “off”: gọi sleep promoter, nằm vùng nhân bụng bên trước thị hạ đồi (ventrolateral preoptic nucleus, VLPO), điều hòa GABA – Khi nút “off” bật: vùng VLPO hoạt hóa, GABA phóng thích vào TMN để ức chế wake promoter III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC CÔNG TẮC THỨC/NGỦ III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC CƠNG TẮC THỨC/NGỦ • Hai hệ thống neuron điều hịa cơng tắc thức/ngủ: – Orexin-containing neuron vùng đồi bên (lateral hypothalamus, LAT): làm ổn định kích hoạt thức thơng qua chất dẫn truyền thần kinh hypocretin (orexin) – Melatonin-sensitive neuron vùng nhân chéo (suprachiasmatic nucleus, SCN): điều hòa nhịp sinh học thể thông qua melatonin chu kỳ sáng/tối III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC CÔNG TẮC THỨC/NGỦ III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC CÔNG TẮC THỨC/NGỦ CÔNG TẮC THỨC/NGỦ • Mất ngủ: tình trạng cơng tắc thức/ngủ bật vào ban • Một số rối loạn giấc ngủ xảy cân nhịp đêm ð Điều trị cách tăng hoạt tính GABA ức chế hoạt tính histamin sinh học, bao gồm: – Sự trễ pha (phase delayed): công tắc thức/ngủ bật • Ngủ nhiều: tình trạng cơng tắc thức/ngủ tắt vào ban ngày ð Điều trị cách kích thích phóng thích histamin q muộn (người bệnh trầm cảm, trẻ vị thành niên) – Sự sớm pha (phase advanced): công tắc thức/ngủ bật sớm (người cao tuổi) IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI • GABAA positive allosteric modulators (PAMs) : • t1/2 siêu dài (trên 24 giờ): flurazepam, quazepam, – Benzodiazepine: flurazepam, quazepam, estazolam, temazepam, triazolam – Z drugs: zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon • Thuốc trị loạn thần thuốc chống trầm cảm: olanzapine, amitriptyline, doxepin, trazodone, mirtazapine • Thuốc melatonergic agonist: ramelteon, tasimelteon • Thuốc orexin antagonist: suvorexant • Thuốc kháng H1: diphenhydramine, doxylamine amitriptyline • t1/2 trung bình (15-30 giờ): estazolam, temazepam, olanzapine, doxepin, mirtazapine • t1/2 ngắn (khoảng giờ): zopiclone, eszopiclone, trazodone • t1/2 siêu ngắn (1-3 giờ): triazolam, zolpidem, zaleplon, ramelteon IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ PHÂN LOẠI CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Benzodiazepines: • Có loại receptor GABA: – Tác dụng ngắn (3-8 giờ): triazolam, midazolam, oxazepam – Tác dụng trung bình (10-20 giờ): estazolam, temazepam, clonazepam, alprazolam, lorazepam – Tác dụng dài (1-3 ngày): flurazepam, quazepam, prazepam, diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide – GABAA GABAC: ligand-gated ion channels, phần phức hợp đại phân tử hình thành nên kênh Cl- GABAA vị trí liên kết benzodiazepines, barbiturates, alcohol, liên quan đến dẫn truyền thần kinh ức chế – GABAB: G-protein-coupled receptor, kết hợp với kênh Ca2+ và/hoặc kênh K+, liên quan đến đau, trí nhớ, tâm trạng, tính khí IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • GABAA receptor: – vùng liên kết xuyên màng hợp lại thành subunit subunits hợp lại thành subtype – Các loại subunit: α (α1 đến α6), β (β1 đến β3), γ (γ1 đến γ3), δ, ε, π, θ, ρ (ρ1 đến ρ3) – Có nhiều loại subtype khác phụ thuộc vào subunit diện, chức subtype thay đổi đáng kể Kênh Cl- IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • GABAA receptor nhạy cảm với benzodiazepine gồm: đơn vị α (1, 2, 3, 5), đơn vị β (1, 2, 3), đơn vị γ (2, 3) – phân tử GABA gắn vào vị trí đơn vị α β: làm mở kênh Cl-, Cl- vào tế bào gây nên tượng ưu cực hóa (hyperpolarization) – Benzodiazepines Z drugs gắn vào vị trí đơn vị α γ: làm tăng tần số mở kênh Cl- dẫn đến tăng cường ức chế Zaleplon zolpidem có hoạt tính chọn lọc đơn vị α1 IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ • Tác dụng thần kinh trung ương phụ thuộc vào liều lượng: – Giảm lo âu: benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức chế dẫn truyền thần kinh hệ viền – An thần, gây ngủ: benzodiazepine gắn lên đơn vị α1 – Gây mê – Chống động kinh: phần benzodiazepine gắn lên đơn vị α1 – Giãn vân: benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức chế dẫn truyền thần kinh tủy sống – Ức chế hành tủy, hôn mê, chết: xảy liều cao barbiturate alcohol IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ • Barbiturate khơng cịn dùng để điều trị ngủ nhiều tác dụng phụ gây dung nạp thuốc dùng lâu dài, chủ yếu dùng làm thuốc gây mê, chống động kinh • Benzodiazepines làm thay đổi cấu dạng GABAA receptor nên gây dung nạp, lệ thuộc, hội chứng cai thuốc, chủ yếu IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CHỈ ĐỊNH Nhóm thuốc Mất ngủ Rối loạn lo âu Alprazolam Clonazepam Temazepam Diazepam Triazolam Lorazepam Benzodiazepines Flurazepam Chlordiazepoxide Quazepam Clorazepate Estazolam Prazepam Oxazepam dùng gây mê, chống lo âu, chống động kinh, thuốc hàng thứ để điều trị ngủ Động kinh Gây mê Clonazepam Clorazepate Lorazepam Diazepam Midazolam Lorazepam Diazepam Thiopental Phenobarbital Methohexital Deoxybarbiturate Thiamylal Barbiturates • Các thuốc Z drugs không gây dung nạp, lệ thuộc, hội chứng cai thuốc IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC • Benzodiazepines: • Barbiturates: – Tan lipid, hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hóa – Một số thuốc tác dụng dài (diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide) chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính oxazepam – Thải trừ qua nước tiểu dạng liên hợp glucuronic chất chuyển hóa oxy hóa – Tan lipid, hấp thu nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa Khi dùng gây mê khởi phát tác dụng nhanh (dưới phút) – Tái phân bố từ não vào mô khác, đặc biệt mô mỡ, dẫn đến tác dụng ngắn, dùng gây mê phẫu thuật ngắn – Chuyển hóa qua gan, gây cảm ứng enzyme gan, thải trừ chủ yếu qua thận IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ TÁC DỤNG PHỤ CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG • Mệt mỏi, uể oải, buồn ngủ vào ban ngày, suy giảm nhận • Glaucoma góc đóng thức, chứng quên sau, liều cao gây điều hòa vận động, thường gặp thuốc có t1/2 siêu dài • Dùng liều cao kéo dài gây dung nạp lệ thuộc thuốc, ngưng thuốc đột ngột gây hội chứng cai thuốc: bồn chồn, bối rối, lo âu, căng thẳng, ngủ, động kinh Thuốc có t1/2 ngắn gây triệu chứng cai thuốc nặng • Nhóm Z drugs gây dung nạp lệ thuộc thuốc • Khơng dùng chung với rượu bia • Không dùng cho người lái tàu xe, vận hành máy móc, suy nhược cơ, suy hơ hấp • Thận trọng dùng cho người cao tuổi, suy giảm chức gan • Q liều gây suy hơ hấp, trụy mạch, hôn mê, thường gặp với alcohol barbiturates IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ CHẤT ĐỐI KHÁNG BENZODIAZEPINS: FLUMAZENIL • Đối kháng đặc hiệu GABAA receptor, làm đảo ngược tác dụng BZDs Z drugs, không ảnh hưởng đến tác dụng alcohol barbiturates • Chỉ tiêm tĩnh mạch, khởi phát tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn t1/2 khoảng Cần tiêm nhiều liều BZDs có tác dụng dài • Có thể gây động kinh BZDs dùng để điều trị động kinh phối hợp với thuốc chống trầm cảm chống loạn thần khác • Làm tăng áp lực nội sọ, gây hoa mắt, chóng mặt, buồn nơn, lo âu THUỐC NGỦ NHĨM Z DRUGS • Zolpidem zaleplon: tác dụng chọn lọc đơn vị α1 nên gây dung nạp, lệ thuộc thuốc, phản ứng thiếu thuốc dùng lâu dài Thời gian tác dụng t1/2 ngắn nên gây mệt mỏi vào ban ngày • Zolpidem: – Khơng có tác dụng chống co giật giãn cơ, gây ngủ dội ngược – Dạng phóng thích có kiểm sốt zolpidem CR kéo dài thời gian tác dụng, cải thiện trì giấc ngủ – Dạng thuốc xịt miệng (ZolpiMist) khởi phát tác dụng nhanh, dùng cho bệnh nhân ngủ lúc nửa đêm IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC THUỐC NGỦ NHĨM Z DRUGS THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM • Zopiclone eszopiclone tác dụng α1, α2, α3, α5 nên • Amitriptyline, doxepin, trazodone, mirtazapine gây dung nạp, lệ thuộc phản ứng thiếu thuốc định off-label để điều trị ngủ tác dụng kháng Zopiclone hỗn hợp đồng phần R,S, gây khô miệng, miệng histamine H1 kháng α1 adrenergic, liều dùng thấp có vị kim loại Eszopiclone đồng phần S zopiclone liều chống trầm cảm t1/2 Khởi phát tác dụng Thời gian tác dụng Zolpidem 2-3 30 phút Doxepin Zaleplon ~ 30 phút Zopiclone ~ giờ Eszopiclone ~ 20 phút Thuốc Liều điều trị ngủ (mg/ngày) Liều chống trầm cảm (mg/ngày) 3-6 75-150 Amitriptyline 50-100 75-150 Trazodone 50-100 150-600 Mirtazapine 7,5-15 15-45 V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC Thuốc V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC OLANZAPINE RAMELTEON, TASIMELTEON • Dùng cho bệnh nhân bị ngủ kinh niên sau dùng • Agonist melatonin (MT1) (MT2) receptor nhân thuốc khác không thành cơng, bệnh nhân kiệt sức thiếu chéo (suprachiasmatic nucleus, SCN), dẫn đến thúc ngủ, bệnh nhân có rối loạn tâm thần khác đẩy ngủ giảm hoạt động wake promoter trầm cảm, rối loạn lưỡng cực • Dùng lâu ngày làm tăng chuyển hóa, gây tăng cân, tăng đường huyết Vì vậy, cần thử đường huyết, mỡ máu định kỳ Không nên dùng cho bệnh nhân đái tháo đường, béo phì • Dùng liều thấp mg/ngày vào buổi tối • Dùng điều trị ngủ khó vào giấc ngủ, mang lại giấc ngủ tự nhiên • Hầu không gây nghiện, lệ thuộc, hội chứng thiếu thuốc nên sử dụng lâu dài • Tác dụng phụ thường gặp chóng mặt, mệt mỏi, buồn ngủ, giảm testosterone, tăng prolactin V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC OREXIN ANTAGONIST: SUVOREXANT • Đối kháng orexin receptor (dual orexin receptor antagonists, DORAs), ngăn khơng cho orexin A B (cịn gọi hypocretin 2) gắn vào receptor • Cải thiện khởi phát trì giấc ngủ mà không gây lệ thuộc, hội chứng thiếu thuốc, dội ngược, đứng khơng vững, té ngã, lú lẫn, trí, khó thở BZDs Z drugs • Tác dụng phụ phổ biến buồn ngủ, không tỉnh táo vào hôm sau, cẩn thận lái xe, vận hành máy móc Dùng liều thấp (5-20 mg/ngày) VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ Thuốc Liều (mg/ngày) t1/2 Sleep onset Triazolam 0,125-0,25 1-2 ü Estazolam 0,5-2 12-30 Temazepam 7,5-30 4-20 Flurazepam 15-30 2-6 ngày ü Quazepam 7,5-15 2-5 ngày ü Zolpidem 5-10 2-3 ü Zaleplon 5-10 ü Zopiclone 3,75-7,5 ü ü Eszopiclone 1-3 ü ü Ramelteon 2,5 ü 3-6 8-15 Amitriptyline 50-100 10-50 ü ü Trazodone 50-100 6-8 ü ü Mirtazapine 7,5-15 30 ü ü Suvorexant 5-20 12 ü ü Olanzapine 2,5-20 30 ü ü Doxepin Sleep maintenance ü ü ü ü ü VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ CÁC NHĨM THUỐC CHẤT KÍCH THÍCH • Chất kích thích (stimulants): modafinil, armodafinil, • Ức chế dopamine transporter (DAT), tăng dẫn truyền methylphenidate, amphetamine, dexamphetamine • Thuốc chống trầm cảm: TCAs (imipramine, clomipramine, protriptyline), SSRIs (femoxetine, fluoxetine, citalopram), SNRIs (venlafaxine) • Gamma-hydroxybutyrate (GHB) hay gọi sodium oxybate • Thuốc mới: pitolisant, solriamfetol dopamine, dẫn đến tăng phóng thích histamine TMN orexin LAT làm ổn định thức tỉnh • Amphetamine methylphenidate cịn ức chế NET, đặc biệt dạng phóng thích có kiểm sốt, làm tăng NE, cải thiện thức tỉnh • Modafinil armodafinil gây nghiện tác dụng phụ thuốc cịn lại, gây đau đầu, buồn nôn VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM SODIUM OXYBATE • Có nét đặc trưng chứng ngủ rũ: buồn ngủ mức • GHB chất tự nhiên có não, tạo thành từ vào ban ngày có giấc ngủ REM bất thường, người bệnh GABA, gắn lên GHB receptor, chất chủ vận vào giấc ngủ REM nhanh, kể ngủ vào ban ngày phần GABAB receptor • Các thuốc chống trầm cảm làm giảm giấc ngủ REM, giúp cải • Giảm buồn ngủ vào ban ngày, tăng giấc ngủ sóng chậm nên thiện triệu chứng trương lực đột ngột (cataplexy), giúp cải thiện giấc ngủ vào ban đêm cataplexy, làm cho ảo giác lúc ngủ, bóng đè, tăng nồng độ NE 5-HT người bệnh thư giãn tỉnh táo vào hơm sau • Venlafaxine thường sử dụng nhất, fluoxetine, phối hợp với liều thấp TCAs để phụ trợ • Là dạng dung dịch uống, phải dùng lần đêm: lần trước ngủ, lần từ 2,5 đến sau VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ VII MỘT SỐ LƯU Ý THUỐC MỚI NGUYÊN TẮC KHI SỬ DỤNG THUỐC NGỦ • Pitolisant: đối kháng chọn lọc thụ thể histamine H3 tiền • Liều lượng tùy thuộc vào người, nên dùng liều thấp synap, làm tăng phóng thích histamine, thúc đẩy thức có hiệu Tăng liều từ từ khơng ngừng tỉnh Tác dụng phụ thường gặp: ngủ, buồn nơn, lo lắng thuốc đột ngột • Solriamfetol: ức chế tái hấp thu DA NE, điều trị chứng • Dùng thời gian ngắn ngủ rũ (có hay khơng có cataplexy) ngưng thở ngủ • Giảm liều người cao tuổi người suy giảm chức gan Tác dụng phụ: tăng huyết áp nhịp tim, đau đầu, buồn • Khơng dùng chung với rượu thuốc ức chế thần kinh nôn, chán ăn, lo lắng, khó ngủ Khơng dùng chung với MAOIs trung ương khác VII MỘT SỐ LƯU Ý VỆ SINH GIẤC NGỦ • Thức dậy hàng ngày, khơng nên nằm giường lâu so với bình thường, tránh ngủ nhiều vào ban ngày • Khơng sử dụng chất kích thích cà phê, trà, rượu, thuốc • Tập thể dục buổi sáng đặn • Tắm nước nóng khoảng 20 phút trước ngủ, khơng nên ăn q nhiều trước ngủ • Phịng ngủ phải thoáng mát, yên tĩnh, đủ tối MỤC TIÊU BÀI HỌC Phân loại nhóm thuốc trị rối loạn lo âu Trình bày chế tác động, định, chống định, tác dụng không mong muốn nhóm thuốc trị rối loạn lo âu Nêu đặc điểm số loại thuốc trị rối loạn lo âu thông dụng I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU KHÁI NIỆM • Lo phản ứng tự nhiên thể stress số tình cụ thể đó, đến mà khơng ảnh hưởng đến sống ngày • Rối loạn lo âu (anxiety disorder) lo lắng, sợ hãi mức, có tính chất vơ lý, lặp lại kéo dài gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sống, người bệnh né tránh hoàn cảnh chịu đựng với nỗi khiếp sợ I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI • Rối loạn lo âu tồn thể hay rối loạn lo âu lan tỏa • Rối loạn ám ảnh cưỡng chế (Obsessive-Compulsive (Generalized Anxiety Disorder, GAD): lo âu lan tỏa, dai Disorder, OCD): người bệnh có ý nghĩ ám ảnh dẳng, không giới hạn hay bật hoàn cảnh hành vi cưỡng chế lặp lặp lại, chiếm nhiều nào, xảy nhiều ngày, kéo dài tháng Người ngày, ảnh hưởng đến chất lượng sống Người bệnh bệnh khó kiểm sốt lo lắng, có triệu chứng kèm cảm thấy khơng thích thú với hành vi cưỡng chế họ như: thư giãn, mệt mỏi, khó tập trung, dễ cáu gắt, khơng khống chế lặp lại hành vi với mong căng cơ, rối loạn giấc ngủ muốn xua tan ám ảnh, giải tỏa bớt lo âu, căng thẳng I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU PHÂN LOẠI PHÂN LOẠI • Rối loạn hoảng sợ (Panic Disorder): tái diễn lo • Rối loạn stress sau sang chấn (Post-Traumatic Stress âu trầm trọng, không khu trú vào hoàn cảnh Disorder, PTSD): lo âu xảy sau kiện kinh hồng tình đặc biệt không lường trước Các hoảng sợ kịch phát xuất đột ngột với tần số thay đổi, đạt đến cường độ đỉnh vài phút, với trải nghiệm đau buồn sâu sắc sau tai nạn, người thân, tuổi thơ bất hạnh, bị ngược đãi, chiến biểu hiện: mạch nhanh, đánh trống ngực, đau ngực, vã mồ tranh, thiên tai Bệnh nhân trải qua hồi tưởng, hơi, khó thở, buồn nơn, chóng mặt, lạnh cóng nóng ác mộng, tăng nhạy cảm độ hay suy nghĩ không bừng, sợ chết Theo sau nỗi lo sợ dai dẳng có thể kiểm sốt sau kiện này, dấu kéo khác dài tháng I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN LO ÂU II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI PHÂN LOẠI HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI • Rối loạn lo âu xã hội (Social Anxiety Disorder) hay ám ảnh • Có hệ thống dẫn truyền bên não chịu trách nhiệm sợ xã hội (Social Phobia): sợ hãi mức tình kiểm sốt lo lắng sợ hãi: mang tính chất xã hội buổi tiệc, nói – Cortico-striato-thalamo-cortical (CSTC) loop: bắt đầu chuyện trước đám đơng, tình mà bệnh kết thúc vùng lưng bên vỏ não trước trán nhân lo sợ bị bẽ mặt hay xấu hổ, kéo dài tháng Khi bị bắt phải giao tiếp, bệnh nhân bị kích động dẫn đến hoảng loạn với biểu đỏ mặt, tim đập nhanh, run, vã mồ hơi, khó chịu dày, tăng trương lực II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) ð Sự hoạt hóa mức đường dẫn đến lo lắng (worry) ám ảnh (obsession) – Amygdala-centered circuits: hoạt hóa mức hệ thống gây cảm giác sợ hãi (fear) II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI CORTEX High Road THALAMUS Stimulus Cortico-striato-thalamo-cortical (CSTC) loop Low Road AMYGDALA Responses II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI HỆ THỐNG KIỂM SỐT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI • Từ hạch hạnh nhân, tín hiệu truyền đến: • Từ hạch hạnh nhân, tín hiệu truyền đến: – Vùng đai trước vỏ não (anterior cingulate cortex, ACC) vỏ não trán ổ mắt (orbitofrontal cortex, OFC): gây cảm giác sợ hãi – Vùng đồi: dẫn đến hoạt hóa trục hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) làm tăng tiết cortisol, tăng nguy bệnh mạch vành, tiểu đường type 2, đột quỵ – Nhân cận cánh tay (parabrachial): làm tăng nhịp thở, thở – Vùng chất xám quanh cống não (periaqueductal gray, ngắn, làm nặng thêm hen suyễn, có cảm giác nghẹt thở PAG): gây đáp ứng vận động chiến đấu lại – Nhân lục (locus coeruleus, LC): gây đáp ứng hệ với nỗi sợ (fight), bỏ chạy (flight), hay chết đứng (freeze) thần kinh tự chủ tăng nhịp tim, huyết áp, làm tăng nguy xơ vữa động mạch, thiếu máu cục tim, nhồi máu tim, tử vong II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI II SINH LÝ THẦN KINH CỦA LO LẮNG VÀ SỢ HÃI HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI HỆ THỐNG KIỂM SOÁT LO LẮNG VÀ SỢ HÃI • Từ hạch hạnh nhân, tín hiệu truyền đến: • Có nhiều chất dẫn truyền thần kinh điều hòa hoạt động – Hồi hải mã: ký ức đau buồn lưu giữ hồi hải mã hoạt hóa hạch hạnh nhân, từ tín hiệu gửi đến vùng não gây đáp ứng sợ hãi (con đường thường liên quan đến PTSD) ð Sự gia tăng hoạt tính đường gây cảm giác sợ hãi đáp ứng kèm theo hệ thống kiểm soát lo lắng sợ hãi, đó: – Glutamate: kích hoạt hạch hạnh nhân CSTC loop – GABA: giảm dẫn truyền hạch hạnh nhân CSTC loop – 5-HT: 5-HT neuron truyền tín hiệu ức chế đến hạch hạnh nhân CSTC loop – NE: NE neuron truyền tín hiệu đến hạch hạnh nhân, vỏ não trán trước, đồi thị Sự gia tăng hoạt tính đường gây lo lắng, sợ hãi, ác mộng, tăng nhạy cảm độ (hyperarousal) III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU CÁC NHÓM THUỐC SSRIs, SNRIs • SSRIs: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline • Là thuốc đầu tay để điều trị tất loại rối loạn lo âu, • SNRIs: duloxetine, venlafaxine, desvenlafaxine gây lệ thuộc so với BZDs • Khó dung nạp lúc đầu khởi phát tác dụng chậm, • Benzodiazepines phối hợp với liều thấp BZDs để gia tốc Sau khoảng 4-6 • 5-HT1A partial agonist: buspirone tuần, SSRIs, SNRIs bắt đầu có tác dụng giảm • α2δ ligand: pregabalin • TCAs: imipramine, desipramine, clomipramine dần liều BZDs • 1-2 tuần đầu có tăng lo lắng tác dụng phụ khác • MAOIs: phenelzine • Các thuốc khác: trazodone, mirtazapine, vilazodone III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU buồn nôn, nhức đầu, ngủ, giảm liều, tiếp tục dùng 1-3 tuần tác dụng phụ giảm III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU BENZODIAZEPINES BUSPIRONE • Khởi phát tác dụng nhanh nên đặc biệt hiệu • Cơ chế tác dụng: lo âu cấp tính, khơng có tác dụng rối loạn tâm thần kèm theo – Ban đầu, buspirone gắn lên presynaptic 5-HT1A receptor làm giảm phóng thích 5-HT • Có thể sử dụng tác nhân gia tốc tác dụng SSRIs SNRIs – Sau thời gian, autoreceptor bị tê liệt làm cho 5-HT neuron khơng cịn bị ức chế nữa, dẫn đến tăng GAD Panic disorder Alprazolam Diazepam Lorazepam Alprazolam Clonazepam Diazepam Lorazepam Social phobia phóng thích 5-HT đến amygdala, prefrontal cortex, striatum, thalamus Clonazepam III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU BUSPIRONE III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU BUSPIRONE • Làm giảm lo âu, bồn chồn khơng có tác dụng an thần, gây ngủ, chống co giật, giãn • Chỉ dùng cho GAD, khơng dùng cho hoảng sợ • Khởi phát tác dụng chậm (7-10 ngày), sau 3-4 tuần đạt tác dụng tối ưu • Liều thơng thường: 15-30 mg/ngày chia làm nhiều lần, tăng liều sau 2-3 ngày đến có tác dụng, liều tối đa 60 mg/ngày • Khơng gây dung nạp hội chứng thiếu thuốc nên dùng lâu dài • Tác dụng phụ thường gặp: nhức đầu, chóng mặt, buồn nơn III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU PREGABALIN PREGABALIN • Cơ chế tác dụng: gắn vào α2δ subunit N P/Q voltage- • Dùng liều cao kéo dài gây nghiện lệ thuộc thuốc dependent calcium channel (VDCCs) tiền synap ð khóa • Dừng thuốc đột ngột gây hội chứng cai thuốc (đau kênh này, giảm dịng Ca2+ nội bào ð giảm phóng thích đầu, chóng mặt, ngủ, buồn nơn, lo âu, tiêu chảy), phải glutamate giảm liều từ từ tuần • Dùng điều trị đau thần kinh, đau xơ cơ, rối loạn lo âu, điều trị bổ trợ động kinh phối hợp với thuốc khác • Khởi đầu 75 mg × lần/ngày, tăng dần đến liều 150 mg × lần/ngày sau tuần, liu ti a l 300 mg ì ln/ngy ã Có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, cần thận trọng người lái xe vận hành máy móc • Làm tăng nguy có suy nghĩ, hành vi tự sát, cần theo dõi chặt chẽ dùng thuốc III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU PREGABALIN III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU PREGABALIN Pregabalin δ III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU III THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU PREGABALIN GAD Panic disorder PTSD* Social phobia OCD SSRIs BZDs SNRIs Buspirone Pregabalin SSRIs BZDs SNRIs Pregabalin SSRIs SNRIs SSRIs SNRIs Pregabalin Liệu pháp tâm lý TCAs TCAs Pregabalin β-blockers Mirtazapine MAOIs nd line TCAs BZDs Trazodone Mirtazapine MAOIs MAOIs Vilazodone Trazodone SSRIs TCAs 1st Ca2+ Synaptic cleft line * Prazosin, doxazosin (α1 antagonist): dùng ban đêm để giảm ác mộng ... TIÊU BÀI HỌC Phân lo? ??i nhóm thuốc trị rối lo? ??n lo âu Trình bày chế tác động, định, chống định, tác dụng khơng mong muốn nhóm thuốc trị rối lo? ??n lo âu Nêu đặc điểm số lo? ??i thuốc trị rối lo? ??n lo âu. .. với nỗi khiếp sợ I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LO? ??N LO ÂU I ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LO? ??N LO ÂU PHÂN LO? ??I PHÂN LO? ??I • Rối lo? ??n lo âu toàn thể hay rối lo? ??n lo âu lan tỏa • Rối lo? ??n ám ảnh cưỡng chế (Obsessive-Compulsive... CƯƠNG VỀ RỐI LO? ??N GIẤC NGỦ Beta activity II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LO? ??N GIẤC NGỦ KHÁI NIỆM PHÂN LO? ??I • Rối lo? ??n giấc ngủ (sleep disorders) biểu nhiều rối • Mất ngủ (Insomnia): khó vào giấc ngủ khó lo? ??n