QA cvp 118 de cuong tham dinh QTVS TBSX VBP avastor 20 cua BOSTON

Teân quy trình TÊN QUY TRÌNH ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ SẢN XUẤT VIÊN BAO PHIM A MỤC ĐÍCH Đề cương thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất viên bao phim Ađược soạn thảo để hướ.

TÊN QUY TRÌNH ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ SẢN XUẤT VIÊN BAO PHIM A I MỤC ĐÍCH  Đề cương thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất viên bao phim Ađược soạn thảo để hướng dẫn việc kiểm tra sau vệ sinh nhằm chứng minh tính hiệu qui trình việc loại bỏ dư chất lại sau vệ sinh II PHẠM VI ÁP DỤNG  Áp dụng cho trình thẩm định quy trình vệ sinhthiết bị sản xuất viên bao phim A III TRÁCH NHIỆM THỰC HIỆN Phòng đảm bảo chất lượng  Xây dựng đề cương, lên kế hoạch thẩm định  Giám sát trình thực thẩm định  Đánh giá kết quả, kết luận lưu hồ sơ Sản xuất  Làm vệ sinh thiết bị sản xuất theo SOP quy định STT Mã số Tên SOP  Hỗ trợ nhân cho việc thẩm định cần thiết     Phòng kiểm tra chất lượng Chuẩn bị môi trường nuôi cấy dụng cụ lấy mẫu, thiết bị kiểm nghiệm Lấy mẫu thực phân tích dư lượng cắn hoạt chất,cắn chất tẩy rửa Lấy mẫu thực thử nghiệm kiểm tra vi sinh bề mặt Ghi lại liệu vào biểu mẫu tương ứng trình thẩm định IV NỘI DUNG 1.Lựa chọn đối tượng để thẩm định  Lựa chọn sản phẩm để thẩm định :sản phẩm chọn trường hợp xấu nhất, xác định dựa phương diện sau - MACO (Maximum Allowable Carry Over) : lượng cho phép tối đa mang theo xuất sản phẩm sau - Mức độ khó vệ sinh - Tính tan dung mơi vệ sinh (nước) Chỉ số nguy : MACO x Mức độ khó vệ sinh x Tính tan  Sản phẩm chọn thẩm định sản phẩm có số nguy cao Nếu sản phẩm sử dụng số thiết bị thiết bị cịn lại ta lựa chọn sản phẩm có số nguy cao tiếp theo, cho tất thiết bị lấy thẩm định vệ sinh Cơng thức tính MACO: - TD minA: Liều dùng tối thiểu/ngày sản phẩm trước vệ sinh (mg) TDD maxB: Liều dùng tối đa/ ngày sản phẩm sau (viên or mg) BS minB: cỡ lô nhỏ sản phẩm sau (viên mg) SF: yếu tố an toàn số 1000 Bảng 4.1: Tài liệu tham khảo Cleaning validation GMP-WHO Mức độ khó vệ sinh Tính tan (dung môi : nước 25 0C/ 30 phút) Số ml dung mơi hịa tan 1g chất thử Nhó m (S) Tính chất Nhóm (D) Rất tan 10 - 30 Hơi tan MACO Nhóm (M) ˃ 1000 mg Trung bình 100-999 mg Khó 10-99 mg > 30 - 100 Rất khó 1-9 mg Khó tan > 100 – 1000 Rất khó tan > 1000 – 10 000 Thực tế khơng tan > 10 000 Bảng tính MACO:Ta chọn sản phẩm sau, xem thêm bảng phụ lục đính kèm Liều dùng tối đa/ ngày (viên) Cỡ lô (viên) Tỉ lệ cỡ lô/liều dùng tối đa MACO với SF=1000 tỉ lệ nhỏ cỡ lô/liều dùng (mg) Stt Tên thành phẩm Hoạt chất Liều dùng tối thiểu/ngày (mg) A1 Atorvastatin 20 100,000 25,000 300 A2 Etoricoxib 60 120,000 40,000 900 A3 Cafein 25 500,000 62,500 375 A4 Spiramycin 732 100,000 100,000 10,980 A5 Hydrochlorothiazid 25 100,000 100,000 375 A6 Simethicon 84.433 500,000 83,333 1,266 Bảng đánh giá: dựa theo bảng 4.1 ta sau Stt Tên thành phẩm Hoạt chất Nhóm MACO (M) Mức độ vệ sinh (D) Tính tan (S) Tổng kết số nguy (MxDxS) A1 Atorvastatin 56 A2 Etoricoxib 36 A3 Cafein 3 18 A4 Spiramycin 20 A5 Hydrochlorothiazid 48 A6 Simethicon 28 Kết luận :  Dựa vào bảng phụ lục đính kèm ta chọn sản phẩm với số nguy cao có sử dụng hết tất thiết bị đề cập.Theo đề cương ta chọn sản phẩm Avastor 20 để xét  Lựa chọn tác nhân tẩy rửa: Natri laurylsulfat  Theo qui trình vệ sinh thiết bị pha chế định hình thuốc viên bao phim nhà máy, Natri laurylsulfat 0.1% dùng làm chất tẩy rửa, ta chọn Natri lauryl sulfate làm đối tượng thẩm định dư chất tẩy rửa  Phương pháp đánh giá: Sử dụng phương pháp kiểm tra cảm quan bề mặt thiết bịcộng với đo pH, độ dẫn điện,cảm quan độ trong, màu sắc, mùi lạ nước tráng cuối để đánh giá dư chất tẩy rửa lại sau vệ sinh 2.Mô tả thiết bị Stt Thiết bị Chức Diện tích tiếp xúc Ghi (*) Máy trộn cao tốc Phối trộn nguyên liệu 27000 cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy xát hạt Rây tạo hạt 9000 cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy sấy tầng sôi Sấy giảm ẩm 107000cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy trộn khô 200kg Phối trộn nguyên liệu 60000cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy dập viên 29 chày Định hình viên 10000cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy bao phim 100kg Bao phim 37000cm2 Tiếp xúc hoạt chất Máy ép vỉ bấm Đóng gói viên 5100cm2 Tiếp xúc hoạt chất Ghi chú: (*) dựa theo quy trình sản xuất viên bao phim Avastor 20 3.Thông số yêu cầu thẩm định Stt Thông số Độ thiết bị Giới hạn dư chất tẩy rửa Chi tiết Cảm quan Đo pH Hàm lượng Natri lauryl sulfate Yêu cầu Tất bề mặt phải khơng có vật lây nhiễm phát mắt ánh sáng đầy đủ pH5.0 - 7.0 Không 5ppm dư chất Natri lauryl sulfate xuất sản phẩm kế tiếp(tương đương ≤ 135 mg/ lơ sản phẩm hay ≤ 0.53 µg/cm2) (đo hiệu số độ dẫn điện nước tráng sau nước tinh khiết dùng để tráng nhiệt độ 250C) Giá trị nhỏ tiêu chí=>chọn ≤1.06 µg/ cm2(*) Giới hạn dư chấthoạt Hàm lượng cắn hoạt chất chấtAtorvastatin (1)Không 10ppm dư chất sản phẩm trước xuất sản phẩm (2)Căn giới hạn 0.1% liều điều trị tối thiểu hàng ngày sản phẩm trước có liều tối đa hàng ngày sản phẩm sau (3)Độ cảm quan (≤4 µg/ cm2) Độ nhiễm khuẩn bề mặt thiết bị Ghi : (*) : Xem P 6.4 4.Tần suất thực Tổng số vi sinh vậttrên bề mặt < 50 cfu/25 cm2  Thẩm định lần đầu: thực lô liên tiếp sản phẩm, Nếu kết thẩm định lần đầu     đạt yêu cầu qui trình vệ sinh phê duyệt ban hành Thẩm định lại: Nếu qui trình vệ sinh khơng thay đổi, tiến hành thẩm định lại năm/ lần Khi thay đổi qui trình vệ sinh, thay đổi thành phần chất tẩy rửa Khi sản xuất sản phẩm (tùy vào tính chất hoạt chất) 5.Mơ tả quy trình vệ sinh thiết bị : xem SOP vệ sinh đính kèm (PR cle 87,90,95,103,194,107,251) 6.Thực quy trình:  Saukhi kết thúc sản xuất, nhân viên vận hành thiết bị tiến hành làm vệ sinh ngaytheođúng SOP  quy định Nhân viên giám sát thực kiểm tra thiết bị mắt, đảm bảo thiết bị theo quy định, bụi vật lạ Ghi vào phiếu kiểm tra 6.1 Lấy mẫu kiểm dư chất tẩy rửa  Thời điểm lấy mẫu:Ngay kết thúc vệ sinh  Thể tích lấy mẫu : xem bảng6.5.1  Dung mơi lấy mẫu: Nước tinh khiết(RO)  Diện tích tráng: tồn bề mặt tiếp xúc thuốc thiết bị  Thao tác lấy mẫu :  Bước 1: Đo độ dẫn điện pH nước RO ban đầu trước đem tráng  Bước 2:  Đối với bồn trộn cao tốc, trộn khôcho lượng nước RO theo quy định vào xơ inox sạch, tráng tồn lượng nước vào nơi thiết bị tiếp xúc thuốc, sau vận hành máy khoảng phút Ngừng máy hứng nước RO chảy xuống vào dụng cụ thích hợp  Đối với máy sấy tầng sôi, dập viên, xát hạt,bao phim,ép vỉdùng bình xịt, xịt bề mặt thiết bị từ xuống hứng toàn dịch tráng vào cốc thủy tinh dùng ca chứa nước RO tráng lên toàn bề mặt tiếp xúc thuốc, hứng nước RO chảy xuống vào dụng cụ thích hợp  Bước 3: đo lại độ dẫn điện pH nước sau tráng thiết bị  Bước 4: Tính độ chênh lệch độ dẫn điện trước sau tráng Ghi vào biểu mẫu 6.2 Lấymẫu xác định dư chất sản phẩm phương pháp phết  Thời điểm lấy mẫu: lấy cuối sau lấy mẫu nước tráng mẫu vi sinh bề mặt thiết bị  Dung môi phết: Ethanol 96%  Diện tích phết: 25cm2 / vị trí  Vị trí lấy mẫu: xem sơ đồ đính kèm  Thao tác lấy mẫu: Dùng que phết miếng gạt (không xơ, không bông) thấm dung môi từ ống nghiệm chứa sẵn 10 ml dung môi, phết mạnh, bề mặt thiết bị với diện tích 25 cm2 theo chiều từ xuống sau đảo đầu tăm phết từ trái qua phải, dùng kéo cắt đầu tăm bơng vào ống nghiệm(như hình dưới)  Sau cắt đầu que vào ống nghiệm Đậy nắp kín, dán nhãn (tên, mã số mẫu)và ghi đầy đủ thơng tin(diện tích phết, tên thiết bị, mã số mẫu, số lô sản phẩm, ngày, tháng làm vệ sinh lấy mẫu) vào phiếu lấy mẫu  Chuyển mẫu phòng kiểm tra chất lượng phân tích Ghi : thể tích dung mơi 10ml/mẫu 6.3 Lấy mẫu kiểm tra vi sinh bề mặt thiết bị  Thời điểm lấy mẫu: kết thúc vệ sinh sau lấy mẫu nước tráng  Vị trí lấy mẫu: xem sơ đồ đính kèm  Phương pháp lấy :  Phương pháp đặt đĩa tiếp xúc:theo SOP QC qua 108 Áp dụng cho vị trí có bề mặt phẳng, có kích thước lớn bề mặt đĩa rodac Đun chảy môi trường thạch, để nguội khoảng 45-50oC rót mơi trường vào đĩa rodac tiệt trùng đậy nắp Để yên cho thạch đông tự nhiên tủ cấy vi sinh Đem ủ 30-35 oC / 24h ủ tiếp 20-25oC/24h Loại bỏ đĩa bị nhiễm có vi sinh vật phát triển Mở nắp đĩa thạch áp thạch lên bề mặt cần lấy mẫu Dùng ngón tay ấn nhẹ giữ khoảng 15 giây Đậy nắp, lật ngược đĩa mang ủ 30-35oC/ 48 giờ, tiếp tục ủ 20-25oC / 48-72 Đếm số khuẩn lạc mọc đĩa thạch  Phương pháp phết : theo SOP QC qua 108 Áp dụng cho vị trí khơng thể lấy mẫu phương pháp đĩa thạch tiếp xúc Hút 10ml nước muối sinh lý vào ống nghiệm có nút vặn, đậy nắp, hấp tiệt trùng 121 oC, áp suất 1atm 15 phút Tẩm ướt miếng nước muối sinh lý ống nghiệm chuẩn bị sẵn, phết lên 25cm2 bề mặt lấy mẫu Thả miếng vào lại ống nghiệm, lắc để miếng ngập phần dung dịch Lắc rung ống nghiệm có chứa sau phết khoảng 30 giây Hút 1ml vào đĩa petri chuẩn bị sẵn, sau đổ 15-20ml môi trường đun chảy để nguội khoảng 45-50oC Đậy nắp, để yên cho thạch đông tự nhiên tủ cấy vi sinh Lật ngược đĩa mang ủ 30-35 oC 48 giờ, tiếp tục ủ 20-25oC 48-72 Đếm số khuẩn lạc mọc đĩa thạch Ghi chú: Tất dụng cụ, môi trường dùng thử nghiệm phải tiệt trùngtheo SOP qua 01 Dùng tẩm cồn 700 lau lại bề mặt sau lấy mẫu 6.4 Tiêu chuẩn chấp nhận dư chất sản phẩm 6.4.1Tiêu chuẩn :Khơng tìm thấy q 10ppm sản phẩm trước có sản phẩm - MBS: Cỡ lơ sản phẩm tiếp theo, lấy cỡ lô nhỏ (Tenoxicam boston) 27000000( mg) - Stx: Diện tích tiếp xúc chung sản phẩm (cm2) - S= S Máy trộn cao tốc + S Máy sửa hạt + S Sấy tầng sôi + S Bồn trộn khô + S máy dập viên + S máy bao phim 100kg + ép vỉ= 27000+9000+107000+60000+10000+37000+5100 = 255100 cm S máy 6.4.2Tiêu chuẩn :Căn giới hạn 0.1% liều điều trị tối thiểu hàng ngày sản phẩm trước có liều tối đa hàng ngày sản phẩm sau - I: liều điều trị tối thiểu hàng ngày sản phẩm trước:20(mg) - MBS: Cỡ lô nhỏ nhất(Tenoxicam boston) 27000000 ( mg) - TDDnext : liều điều trị tối đa hàng ngày sản phẩm sau:20(mg) - Stx: Diện tích tiếp xúc hoạt chất thiết bị (cm2) - S= S Máy trộn cao tốc + S Máy sửa hạt + S Sấy tầng sôi + S Bồn trộn khô + S máy dập viên + S máy bao phim 100kg + S máy = 27000+9000+107000+60000+10000+37000+5100 = 255100 cm2 ép vỉ 6.4.3Tiêu chuẩn 3(sạch cảm quan) ranh giới giới hạn nhìn thấy giới hạn khơng nhìn thấy dư chất bề mặt 4µg/ cm2 Kết luận : Giới hạn chấp nhận cho lượng cắn hoạt chất lại thiết bị sau vệ sinh là1.06µg/ cm2  6.5 Tiêu chuẩn dư chất tẩy rửa lại sau vệ sinh ( nước tráng cuối cùng) Không 5ppm dư chất Natri lauryl sulfate xuất sản phẩm MACO = x 27 = 135(mg/ lô sản phẩm) Bảng 6.5.1 Stt Thiết bị Diện tích tiếp xúc Thể tích nước tráng Giới hạn chất tẩy rửa cho phép lại thiết bị Tính thiết bị Tính thể tích lấy (mg) mẫu (µg/ml) Bồn trộn cao tốc 27000cm2 1500ml ≤14.29 ≤9.53 ppm Máy sửa hạt 9000cm2 500ml ≤4.76 ≤9.53 ppm Máy sấy tầng sôi 107000cm2 5000ml ≤56.62 ≤11.32 ppm Máy trộn khô 200kg 60000cm2 3000ml ≤31.75 ≤10.58 ppm Máy dập viên 10000cm2 500ml ≤5.29 ≤10.58ppm Máy bao phim 100kg 37000 cm2 2000ml ≤19.58 ≤9.79 ppm Máy Ép vỉ 5100cm2 300ml ≤2.70 ≤9.00 ppm - Tổng ≤ 135 mg - 255100cm2 Dựa theo phụ lục theo tính tuyến tính ta có bảng 6.5.2 sau: Nồng độ chất tẩy rửa (ppm) Độ dẫn điện (µS/cm) 250C Hiệu độ dẫn điện(µS/cm) Yêu cầu hiệu độ dẫn điện (µS/cm) 2.15 - - Bồn trộn cao tốc(H) 9.53 4.73 2.58 (H - R) ˂ 2.58 Máy sửa hạt(A) 9.53 4.73 2.58 (A - R) ˂ 2.58 Máy sấy tầng sôi(S) 11.32 5.21 3.06 (S - R) ˂ 3.06 Máy trộn khô 200kg(M) 10.58 5.01 2.86 (M - R) ˂ 2.86 Máy dập viên(D) 10.58 5.01 2.86 (D - R) ˂ 2.86 Máy bao phim 100kg(C) 9.79 4.80 2.65 (C - R) ˂ 2.65 Máy Ép vỉ(E) 9.00 4.59 2.44 (E - R) ˂ 2.44 Thiết bị Nước RO ban đầu (R) Kết luận:  Dựa vào bảng 6.5.2 ta thay tiêu chuẩn 5ppm dư chất tẩy rửa thiết bị hiệu độ dẫn điện nước RO trước sau tráng theo thiết bị 6.6 Tiêu chuẩn chấp nhận vi sinh V Cấp độ Giới hạn cảnh báo (CFU/25cm2) Giới hạn hành động (CFU/25cm2) Tiêu chuẩn vi sinh vật Cấp D 25 50 ≤ 50 (CFU/25cm2) PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH Quy trình phân tích :  Xác định dư chất sản phẩm: thực theo phương pháp kiểm cắn hoạt chất thẩm định vệ sinhtheo SOP QC tương ứng  Xác định dư chất tẩy rửa: đo pH tính hiệu số độ dẫn điện nước tráng sau độ dẫn điện ban đầu nước rửa RO  VI Xác định tổng số vi sinh vật: thực theo quy trình SOP QC qua 13 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ  Nếu kết lần thẩm định vệ sinh liên tiếp đạt yêu cầu, qui trình vệ sinh thiết bị  kết luận thẩm định Nếu kết lần thẩm định vệ sinh không đạt yêu cầu qui trình vệ sinh thiết bị cần đánh giá, sửa đổi thẩm định lại VII PHỤ LỤC ĐÍNH KÈM  Phụ lục 1: Các biểu mẫu liên quan  Phụ lục 2: Bảng tính xác định đường tuyến tính độ dẫn điện  Phụ lục 3: Sơ đồ lấy mẫu vệ sinh cho thiết bị  Phụ lục 4: Báo cáo thẩm định vệ sinh  Phụ lục 5: Bảng đánh giá lựa chọn sản phẩm thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị  ... trị tối thiểu hàng ngày sản phẩm trước :20( mg) - MBS: Cỡ lô nhỏ nhất(Tenoxicam boston) 27000000 ( mg) - TDDnext : liều điều trị tối đa hàng ngày sản phẩm sau :20( mg) - Stx: Diện tích tiếp xúc hoạt... Spiramycin 20 A5 Hydrochlorothiazid 48 A6 Simethicon 28 Kết luận :  Dựa vào bảng phụ lục đính kèm ta chọn sản phẩm với số nguy cao có sử dụng hết tất thiết bị đề cập.Theo đề cương ta chọn sản phẩm Avastor. .. gói viên 5100cm2 Tiếp xúc hoạt chất Ghi chú: (*) dựa theo quy trình sản xuất viên bao phim Avastor 20 3.Thông số yêu cầu thẩm định Stt Thông số Độ thiết bị Giới hạn dư chất tẩy rửa Chi tiết Cảm