NGUYỄN ANH MINH bước đầu NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén rã NHANH CHỨA MICROPELLET ESOMEPRAZOL BAO TAN tại RUỘT KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ANH MINH MÃ SINH VIÊN: 1701370 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA MICROPELLET ESOMEPRAZOL BAO TAN TẠI RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thạch Tùng DS Phạm Hữu Đức Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Công ty CPDP Merap HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Thạch Tùng DS Phạm Hữu Đức động viên, hướng dẫn, giúp đỡ em q trình học tập hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế, anh chị công ty CPDP Merap hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người anh, chị, em, bạn: anh Lê Minh Anh, anh Trần Xuân Bách, bạn Lê Thu Hằng, bạn Nguyễn Hữu Mạnh, bạn Đỗ Thị Lan, bạn Nguyễn Thanh Tùng, em Nguyễn Quốc Hồi ln bên, quan tâm, động viên, giúp đỡ em sống học tập, giúp em có thêm động lực để học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 25 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Anh Minh MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất esomeprazol 1.1.1 Công thức 1.1.2 1.1.3 Tính chất hóa lý Đặc điểm dược động học 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.2 1.3 1.3.1 Dược lý, chế tác dụng định .3 Một số chế phẩm chứa esomeprazol thị trường Một số nghiên cứu bào chế esomeprazol Hệ đa tiểu phân .4 Viên nén đa tiểu phân micropellet (TMUPS) Ưu nhược điểm viên nén đa tiểu phân micropellet (TMUPS) 1.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến bào chế viên nén đa tiểu phân micropellet .8 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 12 2.1.1 Nguyên vật liệu .12 2.1.2 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 Thiết bị nghiên cứu .13 Nội dung nghiên cứu 13 Hoàn thiện quy trình bào chế micropellet esomeprazol bao tan ruột 13 Thẩm định quy trình bào chế micropellet esomeprazol quy mô 1kg .13 Bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột .13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 13 2.3.1 Phương pháp định lượng esomeprazol sắc ký lỏng hiệu cao .13 2.3.2 Nghiên cứu hoàn thiện quy trình bào chế micropellet esomeprazol 14 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng micropellet 16 2.3.4 Phương pháp bào chế micropellet quy mô 1kg 19 2.3.5 Phương pháp bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol 23 2.3.6 Phương pháp đánh giá viên nén 23 2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Phương pháp định lượng esomeprazol sắc ký lỏng hiệu cao 25 3.1.1 Độ tuyến tính 25 3.1.2 Độ độ lặp lại 25 3.2 3.2.1 3.2.2 Hồn thiện quy trình bào chế micropellet chứa esomeprazol 26 Hồn thiện quy trình bào chế micropellet chứa esomeprazol 27 Đánh giá micropellet bào chế .32 3.3 3.3.1 Nghiên cứu bào chế micropellet quy mô kg 34 Công thức lô 34 3.3.2 3.3.2 3.3.3 Khảo sát lựa chọn thông số máy 34 Đánh giá quy trình bào chế micropellet quy mô kg .35 Đề xuất tiêu chuẩn micropllet chứa esomeprazol 36 3.4 Nghiên cứu khảo sát công thức quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol 37 3.4.1 Kết nghiên cứu bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol 37 3.4.2 Một số tiêu chất lượng viên nén bào chế 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 Kết luận 42 Kiến nghị .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AOAC Association of Official Analytical Chemists (Hiệp hội nhà hóa phân tích) DĐVN V Dược điển Việt Nam V EMZ Esomeprazol HPLC High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose Kl Khối lượng MCC Microcrystalline cellulose NSAIDS Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (Thuốc chống viêm không steroid) SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate TMUPS Tablets of multi-unit micropellet system (viên nén chứa hệ đa micropellet) Tt Thể tích U.S.FDA US Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ) USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm TMUPS thị trường [12] Bảng 1.2 Một số loại tá dược độn dùng cho TMUPS [12] 10 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu 12 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Công thức dịch bồi lớp dược chất 14 Bảng 2.4 Công thức màng bao cách ly cho micropellet 15 Bảng 2.5 Công thức lớp bao tan ruột 15 Bảng 2.6 Đánh giá nguy ảnh hưởng đến độ ổn định quy trình bào chế 19 Bảng 2.7 Các thơng số trọng yếu cần thẩm định 20 Bảng 2.8 Các thông số máy – điều kiện sản xuất trọng yếu 21 Bảng 2.9 Kế hoạch lấy mẫu 22 Bảng 2.10 Công thức viên nén chứa micropellet esomeprazol 23 Bảng 3.1 Độ độ lặp lại phương pháp HPLC 26 Bảng 3.2 Công thức dịch bồi lớp dược chất hiệu suất trình bồi 27 Bảng 3.3 Cơng thức dịch bao lớp cách ly hiệu suất trình bao 29 Bảng 3.4 Công thức lớp bao tan ruột, hiệu suất bao khả kháng acid 29 Bảng 3.5 Ảnh hưởng độ dày hệ màng bao lên khả kháng acid micropellet 31 Bảng 3.6 Thông số bao lớp 31 Bảng 3.7 Phân bố kích thước micropellet 33 Bảng 3.8 Kích thước 20 micropellet trung bình (µm) 33 Bảng 3.9 Công thức lô 1kg 34 Bảng 3.10 Lựa chọn thông số máy – điều kiện sản xuất trọng yếu 34 Bảng 3.11 Đánh giá số tiêu micropellet bào chế quy mô kg 35 Bảng 3.12 Đánh giá khả kháng acid giải phóng micropellet bào chế quy mơ kg 35 Bảng 3.13 Đề xuất tiêu chuẩn micropellet 36 Bảng 3.14 Công thức viên với tá dược độn chọn 37 Bảng 3.15 Công thức viên nén sử dụng lượng tá dược B khác 37 Bảng 3.16 Ảnh hưởng lượng tá dược B lên lực dập độ cứng viên (n=3) 38 Bảng 3.17 Công thức viên nén sử dụng tá dược siêu rã khác 39 Bảng 3.18 Độ cứng viên nén bào chế theo công thức M6 41 Bảng 3.19 Độ mài mịn viên nén bào chế theo cơng thức M6 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazol magnesi trihydrat Hình 1.2 Cơ chế liên kết esomeprazol bơm proton Hình 2.1 Vị trí lấy mẫu động thân buồng bao 23 Hình 2.2 Trống quay thiết bị đánh giá độ mài mòn theo USP 24 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ EMZ 25 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng micropellet bào chế theo bảng 3.5 30 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng micropellet bào chế (n=3) 33 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng micropellet bào chế quy mơ kg (n=3) 36 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng viên nén bào chế theo bảng 3.14 (n=3) 38 Hình 3.6 Hình ảnh chụp viên nén chứa micropellet esomeprazol 40 Hình 3.7 Hình ảnh chụp SEM micropellet esomeprazol 40 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng viên nén bào chế theo công thức M6 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Esomeprazol dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton, định điều trị: loét dày – tá tràng, trào ngược dày – thực quản, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, dự phòng loét dày – tá tràng dùng NSAIDs stress [8] Theo số liệu IMS MIDAS năm 2012, chế phẩm Nexium® (esomeprazol) AstraZeneca sản xuất đứng thứ tư doanh số thị trường dược phẩm xếp thứ sáu thị trường phát triển Do nhu cầu dồi mang lại nguồn lợi nhuận lớn vậy, chế phẩm esomeprazol trở nên phổ biến thị trường nước Tuy nhiên, Việt Nam chế phẩm chủ yếu có nguồn gốc ngoại nhập cịn sản xuất nước tập trung vào hai dạng là: viên nén đơn vị bao tan ruột viên nang giải phóng ruột, hai dạng khơng có ưu điểm dạng bào chế gồm nhiều tiểu phân mang dược chất (multiparticulates), đặc biệt ưu trình sử dụng đối tượng bệnh nhân khó nuốt Trong nghiên cứu trước, DS Trần Xuân Bách hồn thiện quy trình bào chế micropellet esomeprazol bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol Tuy nhiên, kích thước micropellet cịn lớn (591 m), đồng thời hàm lượng dược chất thấp (12,42%), gây khó khăn cho q trình bào chế thành phẩm viên nén Bên cạnh đó, quy trình sản xuất quy mô lớn cần thẩm định để thu micropellet có chất lượng đồng Để định hướng cho việc xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol, việc sơ khảo sát thơng số cơng thức quy trình bào chế cần thiết Từ lý khóa luận thực đề tài “Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột” với hai mục tiêu sau: Hồn thiện quy trình bào chế micropellet esomeprazol bao tan ruột quy mơ phịng thí nghiệm với kích thước trung bình nhỏ 500 m, hàm lượng dược chất cao 15% Thẩm định quy trình bào chế micropellet esomeprazol bao tan ruột quy mô 1kg Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất esomeprazol 1.1.1 Cơng thức Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo esomeprazol magnesi trihydrat - Tên khoa học: magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin2-yl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat - Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.3H2O Khối lượng phân tử: 767,17 g/mol [6] 1.1.2 Tính chất hóa lý Cảm quan: bột màu trắng trắng ngà, hút ẩm [6] Tính tan: tan nước 0,3 mg/ml, tan methanol, tan phần - heptan [6] pKa = 8,8 Esomeprazol (EMZ) bị phân hủy nhanh môi trường acid, bền mơi trường trung tính môi trường kiềm Tại pH 6,8 thời gian bán hủy EMZ 19 25oC 37oC [6] 1.1.3 Đặc điểm dược động học Về hấp thu, EMZ hấp thu nhanh, đạt đỉnh nồng độ huyết tương sau đến Hiện tượng chuyển dạng R – isomer không đáng kể huyết tương Sinh khả dụng EMZ tăng lên theo liều dùng dùng nhắc lại Với liều 40 mg, sinh khả dụng đạt khoảng 64% dùng liều, tăng lên 89% nhắc lại liều ngày; với liều 20 mg, sinh khả dụng dùng liều nhắc lại liều 50% - 68% Thức ăn làm chậm giảm hấp thu [24] So với dạng racemic (omeprazol), EMZ bị chuyển hóa lần đầu sinh khả dụng cao so sánh liều [35] Về phân bố, thể tích phân bố EMZ khoảng 0,22 lít/kg với người khỏe mạnh (trung bình khoảng 16 lít), khoảng 97% EMZ gắn với protein huyết tương Về chuyển hóa, EMZ chuyển hóa hồn tồn thơng qua hệ enzym cytochrom P450, phần lớn dược chất chuyển hóa qua isoenzym CYP2C19 thành chất chuyển hóa hydroxy desmethyl khơng cịn hoạt tính, phần cịn lại chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 thành dạng sulfon Về thải trừ, hệ số thải huyết tương 17 lít/giờ sau liều lít/giờ sau sử dụng liều nhắc lại Thời gian bán thải huyết tương khoảng – 1,5 dùng liều nhắc lại EMZ thải trừ hoàn toàn khỏi huyết tương khơng có xu hướng tích lũy dùng liều đơn Khoảng 80% thuốc thải trừ qua nước tiểu, phần lại thải trừ qua phân Dưới 1% thuốc thải trừ dạng nguyên hoạt tính [8] 1.1.4 Dược lý, chế tác dụng định EMZ dạng đồng phân S omeperazol, dùng tương tự omeprazol điều trị loét dày – tá tràng bệnh trào ngược dày thực quản Cơ chế tác dụng EMZ dạng racemic giống nhau, chúng gắn với H+/K+ ATPase (còn gọi bơm proton) tế bào viền thành dày, ngăn cản bước cuối tiết acid vào lịng dày Vì vậy, EMZ có tác dụng ức chế dày tiết acid bị kích thích tác nhân Liên kết esomeprazol bơm proton khơng thể đảo ngược khả tiết acid dịch vị hồi phục bơm proton tạo Hình 1.2 Cơ chế liên kết esomeprazol bơm proton Các định chung chế phẩm chứa esomeprazol là: Loét dày – tá tràng, bệnh trào ngược dày – thực quản, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, dự phòng loét dày – tá tràng dùng thuốc giảm đau chống viêm không steroid stress [8] 1.1.5 Một số chế phẩm chứa esomeprazol thị trường Viên nén kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 20 mg (Actavis), Vespratab 40 mg (ACME Formulation (P) Ltd.), Esomaxcare 20 Tablet 20 mg (Square Pharm, Ltd.), Maxezole 40 mg (Bharat Parenterals, Ltd.) Viên nang kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Ventra® 20/40 mg (Ethypharm), Esomeprazol STADA® 20/40 mg (STADA-VN), AmePrazol® 20/40 mg (OPV – Việt Nam), Esolona 20 mg (Dược phẩm TW3), Esoxium 40 mg (Pymepharco) chất tốt nhất, hàm lượng dược chất giải phóng đạt 80,92% so với 75,57% M2 69,57% M1 (Hình 3.5) Kết luận: Dựa vào kết thu được, nghiên cứu định lựa chọn công thức M3 để tiếp tục tiến hành khảo sát 3.4.1.3 Ảnh hưởng tá dược siêu rã Tiến hành dập viên mục 2.3.5 với công thức M4, M5, M6, M7 trình bày bảng 3.16, sau tiến hành đánh giá độ rã viên nén tạo thành môi trường pH 1.2 trình bày kết tương ứng bảng 3.17 Bảng 3.17 Công thức viên nén sử dụng tá dược siêu rã khác Thành phần Công thức M4 M5 M6 M7 5g 5g 5g 5g MCC M102 9g 9g 9g 9g Manitol 1g 1g 1g 1g 0,9 g 0,9 g 0,9 g 0,9 g - - Micropellet (chứa khoảng 19% EMZ) Tá dược B Natri croscarmelose Crospovidon Natri starch glycolat Magnesi stearat - 5% khối lượng sau trộn - - 5% khối lượng sau trộn - - - - 5% khối lượng sau trộn 0,5% khối lượng 0,5% khối lượng 0,5% khối lượng 0,5% khối lượng sau trộn sau trộn sau trộn sau trộn Khối lượng viên cần dập Độ rã 703,6 mg x x 56  18,83s x x: Thời gian rã phút (Không đạt yêu cầu) Nhận xét: Công thức M6 sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã cho thời gian rã nhanh (56s) Trong cơng thức M5, M7 với tá dược siêu rã natri croscarmelose natri starch glycolat không làm giảm thời gian rã viên Điều giải thích khả trương nở hạn chế môi trường acid tá dược siêu rã dạng anion natri croscarmelose natri starch glycolat, tá dược khơng ion hóa crospovidon khơng có tính chất [14] 39 Kết luận: Dựa vào kết thu được, nghiên cứu định lựa chọn công thức M6 để tiếp tục đánh giá viên 3.4.2 Một số tiêu chất lượng viên nén bào chế 3.4.2.1 Đánh giá hình thái bề mặt viên micropellet trước sau dập viên sử dụng kính hiển vi điện tử quét Quan sát bề mặt viên nén chứa micropellet esomeprazol bào chế mắt thường Hình 3.6 Hình ảnh chụp viên nén chứa micropellet esomeprazol Nhận xét: Bề mặt viên nén bào chế tương đối nhẵn, quan sát micropellet phân bố bên tá dược độn Đường kính viên đo 16,41 ± 0,008 mm Tiến hành quan sát hình thái bề mặt micropellet trước dập micropellet tách từ viên nén bào chế theo cơng thức M6 với độ cứng từ 17-19 kp Hình thái micropellet xác định phương pháp ghi mục 2.3.6.1 Kết thể hình 3.7 a b Hình 3.7 Hình ảnh chụp SEM micropellet esomeprazol a) Micropellet trước dập viên b) Micropellet tách sau dập viên với công thức M6 độ cứng 17-19kp Nhận xét: micropellet trước dập viên có dạng hình cầu, bề mặt tương đối nhẵn kích thước đồng micropellet sau dập viên có bị biến dạng khơng 40 nhiều, chứng tỏ micropellet lớp màng bao tan ruột bảo vệ tốt trình dập viên, giúp có khả trì đặc tính giải phóng mong muốn 3.4.2.2 Đánh giá độ cứng viên Bảng 3.18 Độ cứng viên nén bào chế theo công thức M6 Độ cứng (kp, n=6) 18,5 17,2 18,0 17,7 17,3 18,0 TB ± SD (kp) 17,78 ± 0,49 3.4.2.3 Đánh giá độ mài mòn viên Bảng 3.19 Độ mài mòn viên nén bào chế theo công thức M6 Khối lượng trước (g) Khối lượng sau (g) Độ mài mòn (%) 7,0234 7,0139 0,13% 7,0322 7,0225 0,14% 7,0254 7,0145 0,16% TB ± SD (%) 0,14 ± 0,02% Nhận xét: Độ mài mòn viên đo 0,14 ± 0,02%, đạt yêu cầu chuyên luận độ mài mòn theo dược điển 3.4.2.4 Đánh giá khả giải phóng viên nén chứa micropellet esomeprazol Tiến hành thử giải phóng viên nén chứa micropellet esomeprazol bào chế theo công thức M6 Khả giải phóng đánh giá phương pháp trình bày mục Phần trăm giải phóng (%) 2.3.6, kết thể hình 3.8 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 30 60 90 120 150 Thời gian (phút) Hình 3.8 Đồ thị giải phóng viên nén bào chế theo cơng thức M6 Nhận xét: Kết hình 3.8 cho thấy viên nén có khả kháng acid tốt, giải phóng dược chất khơng q 10% 120 phút đầu mơi trường pH 1,2, đồng thời giải phóng dược chất tốt (81,50 ± 2,38%) 30 phút sau chuyển sang môi trường pH 6,8 Như vậy, viên nén bào chế giữ lại trọn vẹn đặc tính giải phóng dược chất micropellet trước dập viên 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột”, kết thu sau: • Đã rà sốt lại yếu tố trọng yếu cơng thức, quy trình bào chế micropellet esomeprazol lựa chọn quy trình tối ưu nhằm bào chế micropellet có hàm lượng dược chất 19,25 ± 0,13% với kích thước trung bình 476 ± 35,9 µm Micropellet bào chế có khả kháng acid giải phóng dược chất mức đạt u cầu • Thẩm định quy trình sản xuất micropellet cỡ lơ kg đề xuất tiêu chuẩn sở • Khảo sát tối ưu yếu tố quan trọng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol: Thành phần Công thức Micropellet esomeprazol bao tan ruột 5g MCC M102 9g Manitol 1g Tá dược B 0,9 g 5% khối lượng cốm ẩm Crospovidon 0.5% khối lượng cốm ẩm Magnesi stearat Viên nén bào chế giữ lại trọn vẹn đặc tính giải phóng dược chất micropellet trước dập viên Kiến nghị Tiếp tục khảo sát thông số khác cơng thức quy trình bào chế micropellet esomeprazol nhằm tối ưu khả kháng acid giải phóng micropellet Tiếp tục thẩm định quy trình bào chế, đồng thời nghiên cứu độ ổn định dài hạn micropellet Khảo sát yếu tố liên quan đến thơng số quy trình dập viên Đánh giá số tiêu chất lượng quan trọng khác viên nén bào chế đồng hàm lượng, … 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế sinh dược học - Tập 2, pp Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, pp 51-84 Bộ Y tế (2016), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, pp 218-222 Lê Minh Anh (2020), Hoàn thiện quy trình bào chế sơ đánh giá sinh khả dụng pellet chứa esomeprazol, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Xuân Bách (2021), Nghiên cứu bào chế viên nén chứa pellet kích thước nhỏ esomeprazol, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu tiếng Anh British Pharmacopoeia (2013), pp Angelina Yoo (2009), "K63-Carrageenan [Kappa-Carrageenan] Micropellets: Production and Dissolution Behavior", Cuvillier Verlag, pp Astrazeneca (2006), "Nexium® (esomeprazole magnesium) delayed-release capsules", pp Aulton Michael E (2011), "Pharmaceutics: The science of dosage form design", Churchill Livingstone, New York, pp 10 Badawy Sherif I F., Shah Keyur R., et al (2019), "Use of Mannitol as a Filler in Wet Granulation", Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation, pp 455-467 11 Bodmeier R (1997), "Tableting of coated pellets", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 43(1), pp 1-8 12 Chen Tongkai, Li Jian, et al (2017), "Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery", Journal of Controlled Release, 262, pp 222-231 13 Dashevsky A, Kolter K, et al (2004), "Compression of pellets coated with various aqueous polymer dispersions", International Journal of Pharmaceutics, 279(1), pp 19-26 14 Debunne Ann, Vervaet Chris, et al (2002), "Development and in vitro evaluation of an enteric-coated multiparticulate drug delivery system for the administration of piroxicam to dogs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 54(3), pp 343-348 15 Ghebre-Selassie Isaac (1994), "Multiparticulate oral drug delivery", CRC Press, pp 9-10 16 Gnaham D., Hassan I., et al (2010), "Compression behavior of kappacarrageenan pellets", International journal of pharmaceutics, 390(2), pp 117-127 17 Hoang Thi Thanh Huong, Lhafidi Siham, et al (2015), "Feasability of a new process to produce fast disintegrating pellets as novel multiparticulate dosage form for pediatric use", International Journal of Pharmaceutics, 496(2), pp 842-9 18 Informa Healthcare (2008), "Pharmaceutical dosage forms: Tablets - Volume 2: Rational design and formulation", pp 19 Johansson Barbro, Nicklasson Fredrik, et al (1998), "Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets", International Journal of Pharmaceutics, 163(1), pp 35-48 20 Kallai N., Luhn O (2010), "Evaluation of drug release from coated pellets based on isomalt, sugar and microcrystalline cellulose insert cores", AAPS PharmSciTech, 11(1), pp 383-391 21 Kavanagh Oisín, Albadarin Ahmad B, et al (2018), "Maximising success in multidrug formulation development: A review", Journal of Controlled Release, 283, pp 1-19 22 Kluk Anna, Sznitowsk Malgorzata (2014), "Application properties of oral gels as media for administration of minitablets and pellets to paediatric patients", International Journal of Pharmaceutics, 460(1), pp 228-233 23 Lennartz P., Mielck J.B (1998), "Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures", International Journal of Pharmaceutics, 173(1), pp 75-85 24 Limited A U (2017), "Nexium 10 mg gastro-resistant granules for oral suspension, sachet", pp 25 Lundqvist A.E.K., Podczeck F (1997), "Influence of disintegrant type and proportion on the properties of tablets produced from mixtures of pellets", International journal of pharmaceutics, 147(1), pp 95-107 26 Min Xu, Paul Wan Sia Heng, et al (2016), "Formulation and process strategies to minimize coat damage for compaction of coated pellets in a rotary tablet press: A mechanistic view", International journal of pharmaceutics, 499, pp 29-37 27 Missaghi Shahrzad, Young Cara, et al (2010), "Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies", Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(2), pp 180-189 28 Mitra Biplob, Chang Jessica, et al (2017), "Feasibility of mini-tablets as a flexible drug delivery tool", International Journal of Pharmaceutics, 525(1), pp 149159 29 Munday D L (1994), "A Comparison of the Dissolution Characteristics of Theophylline from Film Coated Granules and Mini-Tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(15), pp 2369-2379 30 Nihad Al-Hashimi, Nazish Begg, et al (2018), "Oral modified release multiple- unit particulate systems: Compressed pellets,microparticles and nanoparticles", Pharmaceutics, 10(4), pp 176 31 Oloniyon F.Akande, Michael H Rubinsteinx (1997), "Examination of the compaction properties of a 1:1 acetaminophen:microcrystalline cellulose mixture using precompression and main compression", Journal of pharmaceutical sciences, 86(8), pp 900-907 32 Pan X., Huang Y (2013), "Process investigation of a novel compaction technique with pellet-containing granules", Therapeutic Innovation & Regulatory Science, 47(5), pp 593-601 33 Penhasi A., Moses-Heller S., Multiple unit pharmaceutical formulation 2007 34 Ragnarsson G, Johansson M O (1988), "Coated Drug Cores in Multiple Unit Preparations Influence of Particle Size", Drug Development and Industrial Pharmacy, 14(15-17), pp 2285-2297 35 Richter J E., Kahrilas P J., et al (2001), "Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial", The American journal of gastroenterology, 96(3), pp 656-665 36 Rok Dreu, Ilija Ilic, et al (2011), "Development of a multiple-unit tablet containing enteric-coated pellets", Pharmaceutical Development and Technology, 16(2), pp 118-126 37 Roy Pallab, Shahiwala Aliasgar (2009), "Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: current perspectives", Journal of Controlled Release, 134(2), pp 74-80 38 Shimizu Toshihiro, Nakan Yoshinori, et al (2003), "Formulation Study for Lansoprazole Fast-disintegrating Tablet I Effect of Compression on Dissolution Behavior", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 51, pp 942-7 39 Sinka I C., Burch J H (2004), "Measurement of density variations in tablets using X-ray computed tomography", International journal of pharmaceutics, 271(1-2), pp 215-224 40 Tang Elaine S K., Chan L W., et al (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28 41 Turkoglu M., Varol H., et al (2004), "Tableting and stability evaluation of enteric-coated omeprazole pellets", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57(2), pp 279-286 42 The United States Pharmacopoeia 40 - National Formulary 35 (2016), "Esomeprazole magnesium delayed - released capsules", pp 43 Van Nguyen H., Baek N., et al (2017), "Enhanced gastric stability of esomeprazole by molecular interaction and modulation of microenvironmental pH with alkalizers in solid dispersion", International journal of pharmaceutics, 523(1), pp 189202 44 Varshosaz J., Emami J (2012), "Development and evaluation of a novel pellet- based tablet system for potential colon delivery of budesonid", Journal of Drug Delivery, pp 45 Vezin W.R., H.M Pang (1983), "The effect of precompression in a rotary machine on tablet strength", Drug development and industrial pharmacy, 9(8), pp 14651474 46 Wesdyk R., Joshi Y M., et al (1990), "The effect of size and mass on the film thickness of beads coated in fluidized bed equipment", International Journal of Pharmaceutics, 65(1), pp 69-76 47 Zeeshan F., Peh K K "Exploring the potential of a highly compressible microcrystalline cellulose as novel tabletting excipient in the compaction of extendedrelease coated pellets containing an extremely water-soluble model drug", AAPS PharmSciTech, 10(3), pp 850-857 PHỤ LỤC Phụ lục Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Phụ lục Các thông số tối ưu cơng thức cho q trình bao lớp Phụ lục Độ lặp lại tối đa độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) PHỤ LỤC Phụ lục Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 1.1 Sắc ký đồ mẫu thử Hình PL 1.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục Các thông số tối ưu công thức cho trình bao lớp Bảng PL 2.1 Các thông số tối ưu cho trình bao lớp dược chất Thơng số Giá trị Nhiệt độ khí vào 60 độ C Áp suất súng phun 1,5 bar Tốc độ phun dịch 5-8 vịng/phút Độ mở cửa gió 20-25% Độ mở nắp súng phun 1,25 vịng Đường kính súng phun 1,0 mm Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 2.2 Công thức lớp dịch bồi dược chất Lượng Thành phần Esomeprazol trihydrat magnesi 15% (kl/tt) HPMC E606 2% (kl/tt) Tá dược A 0,5% (kl/tt) Tween 80 1% (kl/tt) Dung môi Dung dịch NaOH pH 11 : Ethanol 96% (2:8) Bảng PL 2.3 Các thông số tối ưu cho trình bao cách ly Thông số Giá trị Nhiệt độ khí vào 60 độ C Áp suất súng phun 1,25 bar Tốc độ phun dịch 5-8 vòng/phút Độ mở cửa gió 25% Độ mở nắp súng phun 1,25 vịng Đường kính súng phun 1,0 mm Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 2.4 Công thức màng bao cách ly cho micropellet Thành phần Lượng HPMC E606 3% Talc 6% Dung môi Nước : Ethanol 96% (2:8) Bảng PL 2.5 Các thông số tối ưu cho trình bao lớp bao tan ruột Thông số Giá trị Nhiệt độ khí vào 35 độ C Áp suất súng phun 1,25 bar Tốc độ phun dịch 5-10 vòng/phút Độ mở cửa gió 30% Độ mở nắp súng phun 1,25 vịng Đường kính súng phun 1,0 mm Tốc độ rũ lần/ 7,5 giây Bảng PL 2.6 Công thức lớp bao tan ruột Thành phần Lượng Eudragit L 30 D-55 62,5 g Talc 9,37 g TEC D% (so với khối lượng rắn polyme) Nước 58,28 g Phụ lục Độ lặp lại tối đa độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) Bảng PL 3.1 Độ lặp lại tối đa chấp nhận nồng độ khác (AOAC) TT Hàm lượng % Tỷ lệ chất Đơn vị RSD % 100 100% 1,3 10 10-1 10% 1,8 10-2 1% 2,7 0,1 10-3 0,1% 3,7 0,01 10-4 100 µg/ml 5,3 0,001 10-5 10 µg/ml 7,3 0,0001 10-6 µg/ml 11 0,00001 10-7 100 ng/ml 15 0,000001 10-8 10 ng/ml 21 ng/ml 30 10 0,0000001 10 -9 Bảng PL 3.2 Độ thu hồi chấp nhận nồng độ khác (AOAC) TT Hàm lượng % Tỷ lệ chất Đơn vị Độ thu hồi % 100 100% 98 – 102 ≥ 10 10-1 10% 98 – 102 ≥1 10-2 1% 97 – 103 ≥ 0,1 10-3 0,1% 95 – 105 0,01 10-4 100 µg/ml 90 – 107 0,001 10-5 10 µg/ml 80 – 110 0,0001 10-6 µg/ml 80 – 110 0,00001 10-7 100 ng/ml 80 – 110 0,000001 10-8 10 ng/ml 60 – 115 10 0,0000001 10-9 ng/ml 40 – 120 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ANH MINH BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA MICROPELLET ESOMEPRAZOL BAO TAN TẠI RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 ... micropellet esomeprazol, việc sơ khảo sát thông số công thức quy trình bào chế cần thiết Từ lý khóa luận thực đề tài ? ?Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột? ??... 2.2.3 Bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột Khảo sát yếu tố công thức viên nén chứa micropellet esomeprazol Sơ đánh giá số tiêu viên nén chứa micropellet esomeprazol bào chế. .. micropellet esomeprazol bao tan ruột quy mô 1kg Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan ruột CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược chất esomeprazol 1.1.1 Cơng