1.Tổng quan về SARSCoV2 và bệnh viêm đường hô hấp cấp22.Các protein mục tiêu và cơ chế hoạt động của vaccine trên SARSCoV233.Các loại vaccine đang được phát triển43.1 Vaccine bất hoạt43.2Vaccine sống giảm độc lực53.3Vaccine protein tái tổ hợp73.4Vector không sao chép93.5 Replicationcompetent vectors103.6 Vector virus bất hoạt103.7Vaccine DNA113.8Vaccine RNA114.Kết luận và kiến nghị11TÀI LIỆU THAM KHẢO12
TIỂU LUẬN VACCINE CHỦ ĐỀ 2: VACCINE NGỪA SARS-COV-2 DANH SÁCH THÀNH VIÊN NHÓM MỤC LỤC Tổng quan SARS-CoV-2 bệnh viêm đường hô hấp cấp Vào cuối tháng 12 năm 2019, trường hợp viêm phổi không rõ nguyên nhân báo cáo thành phố Vũ Hán, Trung Quốc [1] Tác nhân gây bệnh, xác định βcoronavirus SARS-CoV-2, có liên quan chặt chẽ với SARS-CoV, nguyên nhân gây bùng phát SARS từ năm 2002 đến 2004 [2] SARS-CoV-2 gây vụ dịch lớn COVID-19 Trung Quốc, sau lây lan tồn cầu tun bố đại dịch vào tháng năm 2020 Tính đến thời điểm ngày 18 tháng 12 năm 2020 tồn cầu có 75.096.337 người nhiễm 1.665.211 trường hợp tử vong Ở Việt Nam có 1407 trường hợp nhiễm bệnh Coronavirus (CoV) thuộc họ Coronaviridae, Nidovirales CoVs chia làm bốn chi α-, β-, γ-, and δ- coronavirus Các chi α- β- lây nhiễm động vật có vú, γ- δ-coronavirus chủ yếu lây nhiễm chim, số khác lây nhiễm động vật có vú CoVs người bao gồm α- coronavirus (229E NL63), β-coronavirus (OC43 HKUI), coronavirus liên quan đến hội chứng hô hấp vùng Trung Đông (MERS-CoV), coronavirus liên quan đến hội chứng hơ hấp cấp tính nặng (SARS-CoV) 2019-nCoV 2019-nCoV thuộc chi β-coronavirus [1], gồm virus SARS-like (SL)-CoVZC45 dơi, SL-CoVZXC21, SARS-CoV, MERS-CoV, 2019-nCoV Nghiên cứu tiết lộ 2019-nCoV có nguồn gốc từ động vật hoang dã, chưa rõ nguồn gốc cụ thể từ lồi A B Hình A SARS-CoV-2 kính hiển vi điện tử Hình B Mơ cấu trúc SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 có hình cầu với gai nhọn vươn miệng với cấu tạo với protein cấu trúc cần quan tâm là: (1) Spike tạo cấu trúc gai bề mặt virus vào tế bào niêm mạc vật chủ; (2) Membran (M) tạo hình cầu cho virus (3) Envelope (E): giúp virus xâm nhập vào tế bào vật chủ (4) Nucleocapsid (N) giúp đóng gói gen virus [3] Các protein mục tiêu chế hoạt động vaccine SARS-CoV-2 Hầu hết coronavirus mã hóa protein bề mặt lớn, protein gai, chịu trách nhiệm liên kết thụ thể hợp màng [4] Trong trường hợp SARS-CoV-2 (và SARS-CoV), protein gai liên kết với enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE2) tế bào vật chủ sau đưa vào tế bào [5], [6] Bước hợp màng virus màng giải phóng gen virus vào tế bào chất [7] Các kháng thể liên kết với protein đột biến, đặc biệt với vùng liên kết thụ thể (RBD), ngăn chặn gắn vào tế bào chủ vơ hiệu hóa virus Trên sở kiến thức này, thông tin thu từ nghiên cứu tiền lâm sàng với SARS-CoV MERS-CoV, protein gai xác định mục tiêu kháng nguyên để phát triển vaccine chống lại SARS-CoV-2 giai đoạn sớm Quá trình phát triển vaccine truyền thống trình lâu dài với thời gian phát triển 15 năm Qua công đoạn thiết kế đánh giá vaccine mơ hình động vật qua nhiều năm, sau tiến hành thí nghiệm tiền lâm sàng, thiết kế quy trình sản xuất vaccine thực nghiên cứu độc học Sau đơn đăng kí nộp tiến hành thủ nghiệm pha I (thử nghiệm 100 cá thể, năm) , II (thử nghiệm vài trăm cá thể, năm) , III ( thử nghiệm hàng nghìn người năm) Trong đại dịch SARS-CoV-2 trình phát triển vaccine vận hành nhanh chóng, bỏ qua bước đầu thiết kế vaccine thăm dò thử nghiệm lâm sàng vaccine cho SARS-CoV-2 bắt đầu vào tháng năm 2020 (NCT04283461) Các thử nghiệm thiết kế cho giai đoạn lâm sàng chồng chéo bắt đầu thử nghiệm bị so le, với thử nghiệm giai đoạn I / II ban đầu, sau tiến triển nhanh chóng đến thử nghiệm giai đoạn III sau phân tích tạm thời liệu giai đoạn I / II Hiện tại, số nhà sản xuất bắt đầu sản xuất thương mại vaccine - có nguy - mà khơng có kết từ thử nghiệm giai đoạn III Mặc dù đường cấp phép chưa hồn tồn rõ ràng, việc xem xét tiến hành nhanh chóng vaccine chí phê duyệt thơng qua ủy quyền sử dụng khẩn cấp [8] Các loại vaccine phát triển Hơn 180 loại vaccine chống lại SARS-CoV-2 phát triển dựa tảng khác Các tảng chia thành phương pháp tiếp cận 'truyền thống' (vaccine virus sống giảm độc virus bất hoạt), tảng gần tạo vaccine cấp phép (vaccine protein tái tổ hợp vacine vectơ) tảng chưa tạo vaccine cấp phép (RNA vaccine DNA) 3.1 Vaccine bất hoạt Vaccine bất hoạt chứa vi sinh vật độc làm chết chất hóa học nhiệt độ Vaccine bất hoạt nói chung an tồn khơng phải tuyệt đối có tác nhân nội độc tố… Vaccine bất hoạt khơng có tác nhân sống, khơng thể nhân lên chủ thể, liều sử dụng phải cung cấp đủ lượng kháng nguyên cần thiết Vaccine bất hoạt cần sử dụng liều lặp lại, dùng liều không tạo đủ đáp ứng miễn dịch cần thiết (vi sinh vật chết tự khơng có khả trì chủ thể nhanh chóng bị loại hệ miễn dịch) Vaccine bất hoạt toàn thể đa số gây miễn dịch thể dịch mà không gây miễn dịch tế bào Nghiên cứu phát triển vaccine bất hoạt cho SARS-CoV-2 Vaccine bất hoạt sử dụng rộng rãi để phòng chống bệnh truyền nhiễm nổi, tốc độ phát triển tương đối cao loại vaccine làm cho trở thành chiến lược đầy hứa hẹn cho việc phát triển vaccine COVID-19 Sự tăng sinh nhanh tính ổn định di truyền cao đặc điểm để phát triển vaccine bất hoạt [9] Cách tiến hành: Hiệu giá virus SARS-CoV-2 xác định xét nghiệm hiệu sinh tế bào vi mơ (CPE) Pha lỗng 10 lần nối tiếp mẫu chứa virus trộn với 3∼5×10 tế bào Vero sau đưa vào đĩa ni cấy 96 giếng Sau ngày nuôi cấy tủ ấm 5% CO 37°C, tế bào kiểm tra diện CPE kính hiển vi Hiệu giá virus tính theo phương pháp Karber Virus nuôi cấy nhiệt độ 36 ± 1°C Dung dịch virus thu hoạch 48-72 sau cấy sau bất hoạt β-propiolactone theo tỷ lệ 1: 4000 2-8°C 20-24 giờ, tinh chế sắc ký Phần lớn cuối chuẩn bị cách thêm nhôm hydroxide 0,45 mg/mL làm tá dược dung dịch đệm pha loãng có chứa phosphate Vaccine sau kiểm tra bất hoạt phân tích kính hiển vi điện tử cho thấy hạt ngun vẹn, hình bầu dục có đường kính từ 90 đến 150 nm, bề mặt có gai, đại diện cho trạng thái sơ khai virus Tiếp theo kiểm tra ổn định, tính an tồn, tính sinh miễn dịch vaccine, gây nồng độ kháng thể trung hòa cao đối tượng chuột nhắt, chuột cống, chuột lang, thỏ động vật linh trưởng (khỉ cynomolgus khỉ rhesus) để bảo vệ chống lại SARS-CoV-2 hàng loạt phân tích, kiểm tra khác [10] 3.2 Vaccine sống giảm độc lực Vaccine sống giảm độc lực sản xuất cách tạo virus suy yếu mặt di truyền, có khả nhân lên mức độ hạn chế, không gây bệnh tạo phản ứng miễn dịch tương tự phản ứng lây nhiễm tự nhiên Sự suy giảm đạt cách thích nghi virus với điều kiện khơng thuận lợi (ví dụ, phát triển nhiệt độ thấp hơn, phát triển tế bào người) cách sửa đổi gen virus (ví dụ, cách tối ưu hóa codon cách xóa gen chịu trách nhiệm để chống lại nhận dạng miễn dịch bẩm sinh) Một ưu điểm quan trọng loại vaccine chúng dùng qua đường uống, sau chúng tạo phản ứng miễn dịch niêm mạc bảo vệ đường hơ hấp - cổng xâm nhập virus Ngồi ra, virus nhân lên cá thể tiêm chủng, phản ứng miễn dịch có khả nhắm vào protein cấu trúc không cấu trúc virus kháng thể phản ứng miễn dịch tế bào Tuy nhiên, nhược điểm vacine bao gồm lo ngại tính an tồn cần thiết phải sửa đổi virus, tốn nhiều thời gian thực phương pháp truyền thống thách thức mặt kỹ thuật sử dụng phương pháp di truyền ngược Nghiên cứu phát triển vaccine sống giảm độc lực cho SARS-CoV-2 Tương tự virus RNA khác, SARS-CoV-2 trải qua trình tiến hóa nhanh chóng lồi khơng dẫn đến tích tụ đột biến làm cho biến thể SARS-CoV-2 khác với chủng virus phân lập thu Vũ Hán, mà trôi dạt di truyền dẫn đến suy giảm khả gây bệnh virus Cách tiếp cận đề xuất dựa việc sàng lọc, xác định, phân tích lựa chọn chủng SARS-CoV-2 gây miễn dịch cao giảm độc lực tự nhiên, có khả dẫn đến chu kỳ phát triển vaccine nhanh hơn, hiệu vaccine cao Việc sử dụng mầm bệnh sống giảm độc lực phương pháp tiêm chủng lâu đời hiệu Cách tiến hành: Thực xét nghiệm miễn dịch học tìm người khỏi bệnh SARS-CoV-2 với khơng có triệu chứng, có hệ miễn dịch tương đối yếu có khả miễn dịch mạnh mẽ chống lại SARS-CoV-2 (tốt mức độ kháng thể cao khả miễn dịch tế bào) Phân tích biến thể virus SARS-CoV-2 (xác định trình tự gen, thí nghiệm kiểm tra tính lây nhiễm,…) từ nhóm người Chọn biến thể SARS-CoV-2 có khả lây nhiễm yếu và/hoặc gây nhiễm cường độ thấp/nhẹ Từ tìm biến thể có đủ độc lực virus, bổ sung thêm bước làm suy yếu virus (ví dụ: thông qua kỹ thuật di truyền, chẳng hạn loại bỏ số Nucleotide cụ thể, loại bỏ gen, chuyển nuôi cấy mô áp lực chọn lọc,…) để hướng tới tạo vaccine sống giảm độc lực cho SARS-CoV-2 Thực sàng lọc, lựa chọn biến thể khơng làm phát triển bệnh nhiễm trùng có triệu chứng (hoặc có triệu chứng nhẹ) bị biến chứng cá thể Tiếp tục kiểm tra xem vaccine tạo thành có đặc điểm: khơng gây nhiễm trùng nặng chí trung bình; có tính sinh miễn dịch mạnh mẽ; khơng trở lại dạng gây bệnh… Các thử nghiệm lâm sàng cần thiết để đảm bảo tính phù hợp cho việc tiêm chủng vaccine [11] 3.3 Vaccine protein tái tổ hợp Các vaccine protein tái tổ hợp chia ra: vaccine dựa protein Spike tái tổ hợp (Hình 1.1 e), vaccine dựa RBD tái tổ hợp (Hình 1.1 f) vaccine dựa hạt giống với virus VLP (Hình 1.1 g) Hình 1.1 Cơ sở sử dụng để phát triển vaccine protein tái tổ hợp Vaccine dựa protein Spike tái tổ hợp Sự lây nhiễm thường bắt đầu việc gắn protein Spike (S) vào thụ thể cụ thể tế bào chủ, kích thích thay đổi cấu trúc cấu trúc protein S [12] Nhận biết thụ thể S-glycoprotein, kèm theo tương tác RBD với thụ thể tế bào chủ, đóng vai trị khả lây nhiễm gây bệnh coronavirus Do đó, trở thành mục tiêu để phát triển loại thuốc kháng virus mạnh, vaccine chống lại COVID-19 cột mốc quan trọng cho nhiều nghiên cứu mở rộng để phát triển vaccine virus Vaccine dựa RBD tái tổ hợp Là bước thiết yếu trình lây nhiễm, SARS-CoV-2 sử dụng vùng liên kết thụ thể (RBD) protein Spike để tương tác với enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE2) tế bào chủ [2], [5] RBD tái tổ hợp protein Spike SARS-CoV-2 điều chế cách sử dụng tế bào côn trùng hệ thống biểu Baculovirus Bac-to-Bac mô tả trước [13], [14] Vaccine dựa hạt giống với virus VLP VLPs khơng có vật chất di truyền lây nhiễm, điều làm cho chúng an toàn so với chế phẩm virus giảm độc lực bất hoạt, chứa protein virus chịu trách nhiệm cho xâm nhập tế bào virus, khả xâm nhập tế bào hiệu khiến chúng trở thành lựa chọn tốt tạo vaccine Hình 1.2 Thiết kế chung hạt giống virus (VLP) virus viêm gan B Các protein tái tổ hợp biểu hệ thống biểu khác bao gồm tế bào côn trùng, tế bào động vật có vú, nấm men thực vật [15], [16] Ngoài vaccine dựa RBD biểu Escherichia coli Năng suất, loại mức độ sửa đổi sau dịch mã thay đổi tùy thuộc vào hệ thống biểu Đặc biệt, vaccine dựa protein Spike tái tổ hợp, sửa đổi loại bỏ vị trí bao gồm hai nhiều Spike ổn định [17], [18] vùng trùng hợp chế độ lọc (protein hịa tan so với chiết xuất màng) ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch Ưu điểm loại vaccine chúng sản xuất mà khơng cần xử lý virus sống Ngồi ra, số vaccine protein tái tổ hợp — chẳng hạn vaccine FluBlok cho bệnh cúm cấp phép có nhiều kinh nghiệm việc sản xuất chúng Tuy nhiên, loại vaccine có nhược điểm Protein Spike tương đối khó biểu hiện, điều ảnh hưởng đến suất sản xuất số lượng liều vaccine sản xuất [15] RBD dễ biểu hơn; nhiên, protein tương đối nhỏ biểu và, kháng thể trung hịa mạnh liên kết với RBD, thiếu epitopes trung hịa khác có mặt Spikes có chiều dài đầy đủ Điều khiến vaccine dựa RBD dễ bị ảnh hưởng trôi dạt kháng nguyên Nhiều loại vaccine protein tái tổ hợp chống lại SARS-CoV-2 phát triển tiền lâm sàng số vaccine dựa protein Spike dựa RBD thử nghiệm lâm sàng [15] Các loại vaccine dựa VLP, bao gồm vaccine Medicago sản xuất, bước vào thử nghiệm lâm sàng [*****] Tương tự vaccine bất hoạt, ứng cử viên thường tiêm không mong tạo miễn dịch niêm mạc mạnh 3.4 Vector không chép Các vector khơng có khả chép (Hình 2.1) đại diện cho nhóm lớn vaccine phát triển Những loại vaccine thường dựa loại virus khác thiết kế để biểu protein Spike bị vơ hiệu hóa khả chép in vivo xóa phần gene Phần lớn cách tiếp cận dựa vector adenovirus (AdV), vector sửa đổi Ankara (MVA), vector virus parainfluenza người, virus cúm, virus liên kết adeno virus Sendai sử dụng [19]–[21] Hình 2.1 Vector không chép Phần lớn vector tiêm bắp, xâm nhập vào tế bào cá thể tiêm chủng sau biểu protein Spike, mà hệ thống miễn dịch vật chủ đáp ứng Những cách tiếp cận có nhiều ưu điểm Không cần thiết phải xử lý SARS-CoV-2 sống q trình sản xuất, có kinh nghiệm đáng kể việc sản xuất số lượng lớn số vector (vaccine tăng cường dựa Ad26 – MVA chống lại virus Ebola gần cấp phép Liên minh Châu Âu ), vector cho thấy kích thích phản ứng tốt tế bào B tế bào T Một điểm bất lợi số vector bị ảnh hưởng bị vơ hiệu hóa phần miễn dịch vector có từ trước [21] Điều ngăn chặn cách sử dụng loại vector gặp người [19] có nguồn gốc từ virus [22] động vật , cách sử dụng virus không tự tạo nhiều khả miễn dịch (ví dụ, virus liên quan đến adeno) Ngoài ra, khả miễn dịch vector có vấn đề sử dụng phác đồ tăng cường nguyên tố, điều bị phá vỡ cách mồi vector tăng cường với vector khác 3.5 Replication-competent vectors Các vector có khả chép thường có nguồn gốc từ chủng virus giảm độc lực vaccine thiết kế để biểu gen chuyển, trường hợp protein đột biến Trong số trường hợp, virus động vật không chép hiệu không gây bệnh cho người sử dụng Cách tiếp cận dẫn đến cảm ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn, vector truyền bệnh mức độ cá thể tiêm chủng thường gây phản ứng miễn dịch bẩm sinh mạnh mẽ Một số vector sử dụng qua bề mặt niêm mạc, kích hoạt phản ứng miễn dịch niêm mạc Hiện tại, có hai vector có khả chép giai đoạn thử nghiệm lâm sàng I: chủng vắc xin sởi thiết kế Viện Pasteur Themis (hiện Merck mua lại) vector dựa virus cúm phát triển Nhà thuốc sinh học Wantai Bắc Kinh Bên cạnh đó, nghiên cứu mơ tả vaccine vector virus gây bệnh Newcastle (NDV) biểu protein đột biến SARS-CoV-2 định dạng kiểu hoang dã Kết thu vaccine NDV phát triển đến hiệu giá cao trứng gà phôi thai, lượng kháng thể cao vaccine tiêm bắp chuột [23] 3.6 Vector virus bất hoạt Các nghiên cứu vaccine SARS-CoV-2 phát triển dựa vector virus hiển thị protein tăng đột biến bề mặt chúng sau bị bất hoạt trước sử dụng Ưu điểm phương pháp trình bất hoạt làm cho vector an tồn chúng khơng thể chép, vật chủ bị suy giảm miễn dịch Sử dụng vector virus chuẩn, dễ dàng kiểm soát lượng kháng nguyên đưa vào hệ thống miễn dịch; nhiên, vaccine vector bất hoạt, chuẩn hóa dễ dàng — trường hợp vaccine protein tái tổ hợp bất hoạt Một nghiên cứu cho thấy vaccine NDV-S từ virus Newcastle bất hoạt bảo vệ động vật khỏi nhiễm trùng SARSCoV-2 bệnh SARS-CoV-2 gây giảm độc lực đáng kể [24] 3.7 Vaccine DNA DNA vaccines dựa sở DNA plasmid sản xuất quy mô lớn tế bào vi khuẩn Thông thường, plasmid chứa promoter hệ thống biểu động vật có vú gene mã hóa cho protein gai (spike protein) Protein gai bốn protein cấu trúc hạt virus SARS-CoV-2, xâm nhập vào tế bào vật chủ, protein gai gắn vào thụ thể bề mặt màng tế bào niêm mạc đường hô hấp vật chủ Ưu điểm lớn loại vaccine DNA khả sản xuất lớn tế bào E.coli, tính ổn định cao DNA plasmid Tuy nhiên, vaccine DNA thường cho thấy hiệu miễn dịch thấp phải sử dụng thông qua thiết bị phân phối để phát huy hiệu vaccine Tới thời điểm có bốn vaccine DNA khác giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II 3.8 Vaccine RNA Tương tự DNA vaccine, vaccine RNA sản xuất dựa máy thông tin di truyền kháng nguyên sử dụng máy di truyền mã hóa cho protein gai (spike protein) virus SARS-CoV-2 thay phân phối kháng ngun vào vaccine máy thơng tin di truyền biểu tế bào cá thể tiêm chủng Các loại RNA sử dụng mRNA sửa đổi RNA tự chép RNA thường phân phối qua hạt nano lipid (LNP - Lipid nanoparticles) Vaccine RNA cho thấy nhiều hứa hẹn năm gần nhiều vaccine RNA phát triển vaccine ngăn ngừa virus Zika Cytomegalovirus Đây vaccine tiềm chống lại SARS-CoV-2 Hiện số kết lâm sàng đầy hứa hẹn vaccine RNA như: Pfizer Moderma thử nghiệm giai đoạn 3, CureVac Arcturus thử nghiệm giai đoạn I/II vaccine RNA từ London Trung Quốc giai đoạn thử nghiệm I Tuy nhiên, công nghệ sản xuất gặp vấn đề điều kiện sản xuất quy mô lớn tính ổn định Ngồi ra, vaccine sử dụng đường tiêm khơng có khả gây miễn dịch mạnh mẽ Kết luận kiến nghị Với 10 loại vaccine SARS-CoV-2, có loại vaccine thử nghiệm giai đoạn III, loại vaccine giai đoạn II, vaccine giai đoạn I/II vaccine giai đoạn I, tình hình sản xuất vaccine mô tả khả quan, nhiên nhiều vấn đề tương lai thử nghiệm giai đoạn III cần phải chứng minh độ hiệu an toàn lượng lớn dân số Một kiến nghị gần theo nghiên cứu đại học y khoa Washing vaccine nhỏ qua đường mũi Các vaccine trình thử nghiệm tiêm bắp, điều tạo kháng thể IgG bảo vệ đường hô hấp không thúc đẩy kháng thể IgA tiết để bảo vệ đường hô hấp Các loại vaccine tạo miễn dịch đường hô hấp ưu tiên vaccine sống giảm độc lực vector virus sử dụng qua đường mũi dẫn đến phản ứng miễn dịch niêm mạc mạnh mẽ, nhiên khơng có vaccine sử dụng qua đường mũi thử nghiệm lâm sàng Một vấn đề khác người lớn tuổi có nguy cao nhiễm SAS-CoV-2 tiêm chủng cho trẻ em đối tượng thường xuất phản ứng mạnh phản ứng với vaccine Do nhiều loại vaccine thường có tác dụng phụ tương đối mạnh không phù hợp cho hai đối tượng trên, vaccine liều nhẹ đưa vaccine mRNA, vaccine Adenovirus Với vấn nạn toàn cầu SARS-CoV-2, số lượng vaccine cần để sản xuất số khổng lồ, điều đáng khích lệ nhiều cơng ty giới sản xuất vaccine nhiều vị trí địa lý khác tảng vaccine đa dạng Mặc dù có nhiều thách thức giấy phép, vấn đề sinh miễn dịch độ an tồn cịn diện, q trình sản xuất vaccine SARS-CoV-2 tiến hành với tốc độ nhanh Chắc chắn thơng qua tính an toàn hiệu quả, vaccine thử nghiệm giai đoạn III sớm tham gia thị trường vào năm 2021 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] N Zhu et al., “A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019,” N Engl J Med., vol 382, no 8, pp 727–733, 2020, doi: 10.1056/nejmoa2001017 [2] P Zhou et al., “A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin,” Nature, vol 579, no 7798, pp 270–273, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2012-7 [3] D Schoeman and B C Fielding, “Coronavirus envelope protein: Current knowledge,” Virol J., vol 16, no 1, pp 1–22, 2019, doi: 10.1186/s12985-019-1182-0 [4] M A Tortorici and D Veesler, Structural insights into coronavirus entry, 1st ed., vol 105 Elsevier Inc., 2019 [5] B Amil et al., “Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,” J Chem Inf Model., vol 21, no 1, pp 1–9, 2020, [Online] Available: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101607%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.02.0 34%0Ahttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cjag.12228%0Ahttps://doi.org/10 1016/j.ssci.2020.104773%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.011%0Ahttps://doi.o [6] M Letko, A Marzi, and V Munster, “Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses,” Nat Microbiol., vol 5, no 4, pp 562–569, 2020, doi: 10.1038/s41564-020-0688-y [7] H Wang et al., “SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway,” Cell Res., vol 18, no 2, pp 290–301, 2008, doi: 10.1038/cr.2008.15 [8] F Krammer, “SARS-CoV-2 vaccines in development,” Nature, vol 586, no 7830, pp 516–527, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2798-3 [9] R putri Indahningrum, “Development of an inactivated vaccine candidate for SARSCoV-2,” vol 2507, no 1, pp 1–9, 2020 [10] H Wang et al., “Development of an Inactivated Vaccine Candidate, BBIBP-CorV, with Potent Protection against SARS-CoV-2,” Cell, vol 182, no 3, pp 713-721.e9, 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.008 [11] G Todorov and V N Uversky, “A possible path towards rapid development of liveattenuated SARS-CoV-2 vaccines: Plunging into the natural pool,” Biomolecules, vol 10, no 10, pp 1–7, 2020, doi: 10.3390/biom10101438 [12] Y He, H Lu, P Siddiqui, Y Zhou, and S Jiang, “Receptor-Binding Domain of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Contains Multiple Conformation-Dependent Epitopes that Induce Highly Potent Neutralizing Antibodies,” J Immunol., vol 174, no 8, pp 4908–4915, 2005, doi: 10.4049/jimmunol.174.8.4908 [13] G Lu et al., “Molecular basis of binding between novel human coronavirus MERS-CoV and its receptor CD26,” Nature, vol 500, no 7461, pp 227–231, 2013, doi: 10.1038/nature12328 [14] Q Wang et al., “Bat origins of MERS-CoV supported by bat Coronavirus HKU4 usage of human receptor CD26,” Cell Host Microbe, vol 16, no 3, pp 328–337, 2014, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.009 [15] F Amanat et al., “A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans,” Nat Med., vol 26, no 7, pp 1033–1036, 2020, doi: 10.1038/s41591-020-0913-5 [16] W H Chen et al., “Yeast-expressed SARS-CoV recombinant receptor-binding domain (RBD219-N1) formulated with aluminum hydroxide induces protective immunity and reduces immune enhancement,” Vaccine, vol 38, no 47, pp 7533–7541, 2020, doi: 10.1016/j.vaccine.2020.09.061 [17] F Amanat et al., “Introduction of two prolines and removal of the polybasic cleavage site leads to optimal efficacy of a recombinant spike based SARS-CoV-2 vaccine in the mouse model.,” bioRxiv Prepr Serv Biol., vol 2, 2020, doi: 10.1101/2020.09.16.300970 [18] C Hsieh et al., “Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes,” vol 0826, no July, pp 1–10, 2020 [19] N B Mercado et al., “Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques,” Nature, vol 586, no 7830, pp 583–588, 2020, doi: 10.1038/s41586-0202607-z [20] S P Graham et al., “Evaluation of the immunogenicity of prime-boost vaccination with the replication-deficient viral vectored COVID-19 vaccine candidate ChAdOx1 nCoV- 19,” npj Vaccines, vol 5, no 1, pp 2–7, 2020, doi: 10.1038/s41541-020-00221-3 [21] F C Zhu et al., “Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase trial,” Lancet, vol 396, no 10249, pp 479– 488, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31605-6 [22] P M Folegatti et al., “Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial,” Lancet, vol 396, no 10249, pp 467–478, 2020, doi: 10.1016/S01406736(20)31604-4 [23] W Sun et al., “Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of SARSCoV-2 as a live virus vaccine candidate,” EBioMedicine, vol 62, p 103132, 2020, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103132 [24] W Sun et al., “A Newcastle disease virus (NDV) expressing membrane-anchored spike as a cost-effective inactivated SARS-CoV-2 vaccine.,” bioRxiv Prepr Serv Biol., no July, 2020, doi: 10.1101/2020.07.30.229120 [1] N Zhu et al., “A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019,” N Engl J Med., vol 382, no 8, pp 727–733, 2020, doi: 10.1056/nejmoa2001017 [2] P Zhou et al., “A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin,” Nature, vol 579, no 7798, pp 270–273, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2012-7 [3] D Schoeman and B C Fielding, “Coronavirus envelope protein: Current knowledge,” Virol J., vol 16, no 1, pp 1–22, 2019, doi: 10.1186/s12985-019-1182-0 [4] M A Tortorici and D Veesler, Structural insights into coronavirus entry, 1st ed., vol 105 Elsevier Inc., 2019 [5] B Amil et al., “Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,” J Chem Inf Model., vol 21, no 1, pp 1–9, 2020, [Online] Available: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101607%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.02.0 34%0Ahttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cjag.12228%0Ahttps://doi.org/10 1016/j.ssci.2020.104773%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.011%0Ahttps://doi.o [6] M Letko, A Marzi, and V Munster, “Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses,” Nat Microbiol., vol 5, no 4, pp 562–569, 2020, doi: 10.1038/s41564-020-0688-y [7] H Wang et al., “SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway,” Cell Res., vol 18, no 2, pp 290–301, 2008, doi: 10.1038/cr.2008.15 [8] F Krammer, “SARS-CoV-2 vaccines in development,” Nature, vol 586, no 7830, pp 516–527, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2798-3 [9] R putri Indahningrum, “Development of an inactivated vaccine candidate for SARSCoV-2,” vol 2507, no 1, pp 1–9, 2020 [10] H Wang et al., “Development of an Inactivated Vaccine Candidate, BBIBP-CorV, with Potent Protection against SARS-CoV-2,” Cell, vol 182, no 3, pp 713-721.e9, 2020, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.008 [11] G Todorov and V N Uversky, “A possible path towards rapid development of liveattenuated SARS-CoV-2 vaccines: Plunging into the natural pool,” Biomolecules, vol 10, no 10, pp 1–7, 2020, doi: 10.3390/biom10101438 [12] Y He, H Lu, P Siddiqui, Y Zhou, and S Jiang, “Receptor-Binding Domain of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Contains Multiple Conformation-Dependent Epitopes that Induce Highly Potent Neutralizing Antibodies,” J Immunol., vol 174, no 8, pp 4908–4915, 2005, doi: 10.4049/jimmunol.174.8.4908 [13] G Lu et al., “Molecular basis of binding between novel human coronavirus MERS-CoV and its receptor CD26,” Nature, vol 500, no 7461, pp 227–231, 2013, doi: 10.1038/nature12328 [14] Q Wang et al., “Bat origins of MERS-CoV supported by bat Coronavirus HKU4 usage of human receptor CD26,” Cell Host Microbe, vol 16, no 3, pp 328–337, 2014, doi: 10.1016/j.chom.2014.08.009 [15] F Amanat et al., “A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans,” Nat Med., vol 26, no 7, pp 1033–1036, 2020, doi: 10.1038/s41591-020-0913-5 [16] W H Chen et al., “Yeast-expressed SARS-CoV recombinant receptor-binding domain (RBD219-N1) formulated with aluminum hydroxide induces protective immunity and reduces immune enhancement,” Vaccine, vol 38, no 47, pp 7533–7541, 2020, doi: 10.1016/j.vaccine.2020.09.061 [17] F Amanat et al., “Introduction of two prolines and removal of the polybasic cleavage site leads to optimal efficacy of a recombinant spike based SARS-CoV-2 vaccine in the mouse model.,” bioRxiv Prepr Serv Biol., vol 2, 2020, doi: 10.1101/2020.09.16.300970 [18] C Hsieh et al., “Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes,” vol 0826, no July, pp 1–10, 2020 [19] N B Mercado et al., “Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques,” Nature, vol 586, no 7830, pp 583–588, 2020, doi: 10.1038/s41586-0202607-z [20] S P Graham et al., “Evaluation of the immunogenicity of prime-boost vaccination with the replication-deficient viral vectored COVID-19 vaccine candidate ChAdOx1 nCoV19,” npj Vaccines, vol 5, no 1, pp 2–7, 2020, doi: 10.1038/s41541-020-00221-3 [21] F C Zhu et al., “Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase trial,” Lancet, vol 396, no 10249, pp 479– 488, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)31605-6 [22] P M Folegatti et al., “Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial,” Lancet, vol 396, no 10249, pp 467–478, 2020, doi: 10.1016/S01406736(20)31604-4 [23] W Sun et al., “Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of SARSCoV-2 as a live virus vaccine candidate,” EBioMedicine, vol 62, p 103132, 2020, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103132 [24] W Sun et al., “A Newcastle disease virus (NDV) expressing membrane-anchored spike as a cost-effective inactivated SARS-CoV-2 vaccine.,” bioRxiv Prepr Serv Biol., no July, 2020, doi: 10.1101/2020.07.30.229120 ... mẽ Kết luận kiến nghị Với 10 loại vaccine SARS-CoV-2, có loại vaccine thử nghiệm giai đoạn III, loại vaccine giai đoạn II, vaccine giai đoạn I/II vaccine giai đoạn I, tình hình sản xuất vaccine. .. tiêm chủng vaccine [11] 3.3 Vaccine protein tái tổ hợp Các vaccine protein tái tổ hợp chia ra: vaccine dựa protein Spike tái tổ hợp (Hình 1.1 e), vaccine dựa RBD tái tổ hợp (Hình 1.1 f) vaccine. .. độc virus bất hoạt), tảng gần tạo vaccine cấp phép (vaccine protein tái tổ hợp vacine vectơ) tảng chưa tạo vaccine cấp phép (RNA vaccine DNA) 3.1 Vaccine bất hoạt Vaccine bất hoạt chứa vi sinh vật