CHUYÊN đề 3 VAI TRÒ và rối LOẠN CHUYỂN hóa CALCI và VITAMIN d TRONG UNG THƯ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THẾ HẢI CHUYÊN ĐỀ 3 VAI TRÒ VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA CALCI VÀ VITAMIN D TRONG UNG THƯ Chuyên ngành Khoa học y sinh Mã số 9720101 HÀ NỘI, TH.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THẾ HẢI CHUYÊN ĐỀ 3: VAI TRỊ VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HĨA CALCI VÀ VITAMIN D TRONG UNG THƯ Chuyên nganh: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 HÀ NỘI, THÁNG - 2022 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nhóm lớn bệnh liên quan đến tăng sinh bất thường tế bào với khả xâm lấn lan sang phận khác thể Chúng tạo nên tập hợp khối u (neoplasm tumour) Khối u nhóm tế bào bị phân chia kiểm soát thường tạo thành khối u bướu rõ ràng, khối u phân bố (khơng tạo nên bướu rõ ràng) Các triệu chứng cục xuất khối u lt Ví dụ, khối u từ ung thư phổi gây co thắt phế quản dẫn đến ho viêm phổi; ung thư thực quản làm hẹp thực quản, gây khó khăn đau nuốt; ung thư đại trực tràng dẫn đến hẹp tắc nghẽn ruột, ảnh hưởng đến việc đại tiện Ung thư vú tinh hồn tạo cục u quan sát mắt thường Vết loét gây chảy máu dẫn đến triệu chứng ho máu (ung thư phổi), thiếu máu chảy máu ruột (ung thư ruột kết), tiểu máu (ung thư bàng quang) chảy máu âm đạo bất thường (ung thư nội mạc tử cung cổ tử cung) Đau cục xuất ung thư giai đoạn sau, khối u ban đầu thường khơng đau Một số bệnh ung thư gây tích dịch ngực bụng Các triệu chứng tồn thân xảy phản ứng thể với ung thư Một số ví dụ kể đến mệt mỏi, giảm cân khơng chủ ý xuất thay đổi da Một số bệnh ung thư gây tình trạng viêm toàn thân dẫn đến yếu liên tục, gọi cachexia (đôi dịch "hội chứng suy kiệt") Một số loại ung thư u lympho Hodgkin, bệnh bạch cầu ung thư gan thận gây sốt dai dẳng Một số triệu chứng toàn thân bệnh ung thư nội tiết tố phân tử khác khối u tạo ra, gọi hội chứng cận ung thư Các hội chứng cận ung thư phổ biến bao gồm tăng calci huyết dẫn đến trạng thái tinh thần thay đổi, táo bón nước, hạ natri huyết khiến tâm trạng thay đổi, nôn mửa, đau đầu co giật Đại đa số bệnh ung thư, tức khoảng 90–95% trường hợp, đột biến gen yếu tố mơi trường lối sống 5–10% cịn lại yếu tố di truyền Yếu tố môi trường muốn đề cập đến nguyên nhân di truyền, chẳng hạn lối sống, kinh tế yếu tố hành vi khơng nhiễm nói chung Các yếu tố mơi trường phổ biến góp phần gây tử vong ung thư bao gồm thuốc (25–30%), chế độ ăn uống béo phì (30–35%), nhiễm trùng (15–20%), xạ (cả ion hóa khơng ion hóa, lên đến 10%), thiếu hoạt động thể chất, ô nhiễm Trong chuyên đề này, tơi xin phép đề cập tới vai trị rối loạn chuyển hóa cacli vitamin D ung thư NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ Tổng quan calci 1.1 Nguồn gốc Hầu hết lượng calci thể lưu trữ xương Khoảng 1% lượng calci tồn máu Calci quan trọng nhiều chức thể Chúng giúp cho hình thành xương hoạt động chức cơ, thần kinh não 1.2 Các triệu chứng tăng calci máu Các triệu chứng tăng calci máu thường tiến triển chậm/từ từ giống triệu chứng bệnh ung thư tác dụng phụ điều trị ung thư Mức độ trầm trọng triệu chứng không liên quan đến mức calci máu Nhiều bệnh nhân khơng có triệu chứng Tuy nhiên, bệnh nhân lớn tuổi thường gặp nhiều triệu chứng bệnh nhân trẻ tuổi Những bệnh nhân tăng calci máu gặp triệu chứng sau: - Ăn ngon; - Buồn nơn nơn; - Táo bón đau bụng; - Khát nước tiểu thường xuyên; - Mệt mỏi, yếu đau cơ; - Lẫn lộn, phương hướng suy nghĩ khó khăn; - Nhức đầu; - Trầm cảm Các triệu chứng tăng calci máu trầm trọng bao gồm: - Sỏi thận, muối khống chất hình thành khối rắn gọi sỏi thận đường tiết niệu gây đau; - Nhịp tim không đều; - Đau thắt ngực; - Mất ý thức; - Hôn mê 1.3 Các nguyên nhân tăng calci máu Ung thư gây gia tăng lượng calci máu theo cách khác [1]: - Ung thư có ảnh hưởng đến xương, chẳng hạn đa u tủy xương bạch cầu cấp, ung thư xâm lấn đến xương gây hủy xương, gây phóng calci dư thừa vào máu - Một số khối u tạo loại protein có hoạt động giống với nội tiết tố tuyến cận giáp Protein làm cho xương giải phóng calci vào máu - Một số bệnh ung thư ảnh hưởng đến khả loại bỏ calci dư thừa máu thận - Mất nước buồn nơn nơn gây khó khăn cho thận việc loại bỏ calci khỏi máu - Thiếu hoạt động thể chất khiến xương bị phân hủy, giải phóng calci vào máu Một số ung thư gây tăng calci máu: - Ung thư vú - Ung thư phổi - Đa u tủy xương - U lympho - Ung thư máu - Ung thư thận - Ung thư đầu cổ - Ung thư đường tiêu hóa 1.4 Điều hịa chuyển hóa calci Chuyển hóa calci phosphat có quan hệ mật thiết Sự điều chỉnh cân bilan calci phosphate chịu ảnh hưởng lớn nồng độ PTH, vitamin D, mức độ thấp calcitonin Nồng độ canxi phosphat liên quan đến khả phản ứng hóa học để hình thành canxi phosphat Bình thường hàm lượng canxi phosphat mẫu phẩm ước tính < 60 (tính mEq/l); mẫu phẩm vượt 70, kết tủa tinh thể canxi phosphat mơ mềm có khả nhiều Sự vơi hóa tổ chức mạch máu tăng nhanh bệnh xơ vữa mạch máu xuất canxi phosphat thấp (> 55), đặc biệt bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính PTH tiết tuyến cận giáp Nó có nhiều tác dụng, có lẽ quan trọng phòng chống hạ calci máu Các tế bào cận giáp nhạy cảm với giảm calci huyết đáp ứng lại, giải phóng hormon PTH vào tuần hoàn PTH làm tăng calci huyết vài phút cách tăng tái hấp thu calci từ thận ruột, nhanh chóng huy động calci phosphat từ xương (tái hấp thu xương) Sự tiết calci từ thận thường đồng thời với natri bị ảnh hưởng nhiều yếu tố tương tự quản lý vận chuyển natri ống lượn gần Tuy nhiên, PTH tăng khả tái hấp thu calci ống thận không phụ thuộc vào natri PTH làm giảm hấp thu phosphat thận làm tăng phosphat thận Sự phosphate ống thận ngăn ngừa tan cacli phosphat huyết tương nồng độ calci tăng lên đáp ứng với PTH PTH làm tăng calci huyết cách kích thích chuyển vitamin D sang dạng có hoạt tính nhất, calcitriol Dạng vitamin D làm tăng tỉ lệ phần trăm lượng calci thức ăn hấp thu ruột Mặc dù tăng hấp thu canxi, tăng tiết PTH kéo dài thường gây hủy xương ức chế chức tạo xương thúc đẩy hoạt động hủy xương PTH vitamin D có chức chất điều hòa quan trọng cho phát triển xương chu chuyển xương Tổng quan vitamin D 2.1 Bản chất hóa học chuyển hóa vitamin D 2.1.1 Bản chất hóa học nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D nhóm secosteroid tan chất béo, có chức làm tăng cường khả hấp thu canxi phosphat đường ruột Trong tự nhiên, vitamin D gồm loại Cholecalciferol (vitamin D3) - dẫn suất 27 nguyên tử carbon cholesterol Ergocalciferol (vitamin D2) - dẫn suất 28 nguyên tử carbon sterol ergosterol thực vật Trong đó, dạng vitamin D3 chiếm 90% chủ yếu sản xuất da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời (vì cịn gọi "vitamin ánh nắng") [2] Quá trình tổng hợp vitamin D3 xảy tác động tia cực tím ánh nắng mặt trời với bước sóng 290 - 315 nm Khác với vitamin D 3, lượng vitamin D2 hấp thụ không phụ thuộc vào ánh sáng mặt trời mà nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D từ thức ăn Vitamin D2 không tổng hợp thể mà lượng nhỏ vitamin D2 (Ergocalciferol) thể thu nhận từ thực vật Như vậy, nồng độ vitamin D thể phụ thuộc lớn vào mùa, lối sống, đặc điểm màu da - chủng tộc, yếu tố di truyền Việc tổng hợp vitamin D tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, với việc hấp thụ từ chế độ ăn uống giúp trì nồng độ thích hợp vitamin huyết Vitamin D theo nghĩa hẹp khơng phải vitamin thiết yếu chế độ ăn, hầu hết động vật có vú tự tổng hợp đủ cho thể tiếp xúc với ánh sáng mặt trời Một chất phân loại vitamin thiết yếu thể tổng hợp đủ, mà phải nạp vào thơng qua việc ăn uống 2.1.2 Chuyển hóa vitamin D thể Cả hai dạng vitamin D3 vitamin D2 (viết chung vitamin D) dạng khơng có hoạt tính Để trở thành chất có hoạt tính sinh học, chúng cần trải qua trình biến đổi thành chất trung gian (calcidiol, 25(OH)D) trở thành chất có hoạt tính sinh học (calcitriol, 1,25(OH) 2D) thơng qua phản ứng hydroxyl hóa xảy gan thận Tại gan, trình hydrocyl hóa (hydroxylation) thực enzymes: CYP2R1 CYP27A1 Cholecalciferol (vitamin D3) chuyển hóa thành calcidiol, gọi calcifediol, 25-hydroxycholecalciferol, 25-hydroxyVitamin D3 [25(OH)D3] Trong đó, Ergocalciferol (vitamin D2) chuyển hóa thành 25-hydroxyErgocalciferol, gọi 25-hydroxy-vitamin D [25(OH)D2] Đây hai chất chuyển hóa đặc trưng vitamin D đo nồng độ huyết để xác định tình trạng vitamin D người Quá trình hydroxylation xảy gan tạo thành chất trung gian calcidiol, 25-(OH)D Calcidiol sau chuyển thành dạng hoạt tính calcitriol thận có tính chất hormone máu [3] giải phóng vào hệ thống tuần hồn tác dụng xúc tác enzyme 1-α-hydroxylase (CYP27B1) Nồng độ calcitriol điều hịa chặt chẽ vịng phản hồi âm tính thận, bao gồm ức chế CYP27B1 nồng độ cao calcitriol yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) kích thích enzyme CYP24A1 (24hydroxylase) chuyển hóa calcitriol thành dạng khơng hoạt động, hịa tan nước, sau tiết qua mật - Tổng hợp vitamin D nội sinh xảy chủ yếu thông qua tiếp xúc với ánh sáng mặt trời tạo tiền vitamin D3 Nó hydroxyl hóa gan sau thận, tạo 1,25D (1,25 dihyroxy vitamin D), dạng vitamin D sinh lý hoạt động vị trí đích xương tế bào miễn dịch, tế bào gan Chú thích: CYP = cytochrom P450, UVB = tia cực tím B, hν = biểu thị phản ứng quang hóa 2.2 Vai trị vitamin D hệ miễn dịch thể Ngoài vai trị quan trọng điều hịa chuyển hóa canxi phosphate cần thiết cho trình chuyển hóa xương, vai trị vitamin D hệ miễn dịch thể đề cập đến lần cách 30 năm phát VDR Khả thực chức vitamin D thể điều khiển thông qua biểu VDR, bao gồm phản ứng điều hịa miễn dịch, phát triển tế bào biệt hóa tế bào VDR thuộc họ thụ thể nhân nội bào đóng vai trị yếu tố điều khiển phiên mã gen Ngoài ra, nghiên cứu VDR biểu 35 loại mô tế bào khác nhau, kể đại thực bào tế bào B tế bào T [4], [5], [6] Vì vậy, vitamin D VDR xem yếu tố quan trọng liên quan đến chế sinh lý bệnh số bệnh truyền nhiễm, ung thư rối loạn chuyển hóa… [7], [8] Các nghiên cứu tác dụng quan trọng vitamin D hệ miễn dịch bẩm sinh hệ miễn dịch thu nhận Một dẫn chứng cho việc vitamin D có khả điều hịa biểu gen thuộc tế bào miễn dịch bẩm sinh gen CAMP với khả tạo chất kháng khuẩn Cathelicidin tiêu diệt vi khuẩn lao hay tụ cầu vàng Vitamin D tác động tới thành phần khác miễn dịch bẩm sinh miễn dịch thu nhận Nó kích thích phản ứng miễn dịch bẩm sinh thơng qua việc tăng cường phản ứng hóa học thực bào đại thực bào sản xuất protein kháng khuẩn cathelicidin Đối với miễn dịch thu được, vitamin D ức chế biểu bề mặt kháng nguyên phức hợp MNKM-II phân tử đồng kích thích, ngồi việc sản xuất cytokine IL-12 IL-23, gián tiếp chuyển phân cực tế bào T từ kiểu hình Th1 Th17 sang kiểu hình Th2 Ngồi ra, vitamin D tác động trực tiếp đến phản ứng tế bào T, cách ức chế sản xuất cytokine Th1 (IL-2 IFN-g), cytokine Th17 (IL-17 IL-21) kích thích sản xuất cytokine Th2 (IL-4) Ở bệnh nhân VGBMT, vitamin D có khả ức chế phản ứng viêm trình xơ hóa gan Điều chứng minh qua quan sát mơ hình thực nghiệm chuột bị loại bỏ thụ thể cảm thể VDR, làm ảnh hưởng đến chức vitamin D [9], [10] Sự tương tác vitamin D thụ thể VDR điều chỉnh phản ứng miễn dịch liên quan đến sinh bệnh học nhiều loại ung thư [11] Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan nồng độ vitamin D huyết UTBMTBG [12], [13], [14], [15] Vitamin D ức chế phát triển dòng tế bào UTBMTBG nghiên cứu in vitro in vivo [16] 2.3 Rối loạn chuyển hóa calci vitamin D bệnh sinh ung thư Một dấu hiệu tế bào ung thư chết tế bào khơng theo chương trình (PCD) [17] PCD quy trình tế bào xác định mặt di truyền, tế bào trải qua suy giảm bất thường chức cân nội mơi, kích hoạt số đường nội bào cuối chết tế bào Trong trình nhiễm virus vi sinh vật, PCD phần phản ứng miễn dịch vật chủ, với đặc điểm tương tự trình apoptosis hoại tử trình gọi pyroptosis hoại tử Pyroptosis dạng PCD phụ thuộc caspase, dẫn đến trình thấm qua màng hoạt 10 động viêm tế bào thơng qua hoạt hóa gasdermin D Pyroptosis kích hoạt thơng qua chứng viêm nhiễm gây tế bào cảm nhận thay đổi sau xâm nhập virus vi sinh vật có liên quan đến chứng xơ vữa động mạch, bệnh chuyển hóa rối loạn viêm thần kinh [18,19] Một loại PCD khác hoại tử, dạng PCD phụ thuộc vào tình trạng viêm, tương tự hoại tử khơng có tham gia caspase cuối thẩm thấu màng, sưng tế bào ly giải, với rị rỉ sau nhiều phân tử tiền viêm [20] Tuy nhiên, dạng PCD có đặc điểm tốt trình chết theo phương pháp apoptosis Apoptosis tượng kiểm soát chặt chẽ, biểu điển hình ngưng tụ chất nhiễm sắc, phân mảnh DNA nhân, chức ty thể, kích hoạt enzym phân giải protein tượng rỉ màng, với toàn vẹn màng tế bào Màng tế bào tạo thành mặt phân cách với kích thích khơng thấm tế bào, tương tác với thụ thể màng để kích hoạt gọi đường nội Do đó, trình apoptosis màng gây phụ thuộc vào phối tử ngoại bào, chẳng hạn yếu tố hoại tử khối u-α (TNFα) phối tử tín hiệu apoptosis (FAS), thụ thể chúng, TNFR FAS Sử dụng số điều hợp, số điều hợp mang miền tác động chết, thụ thể kích hoạt tạo hình thành phức hợp tín hiệu gây tử vong (DISC) DISC kích thích phân cắt tự phân hủy protein chất khơi mào caspase-8, kích hoạt caspase-3, -6 -7 người Dòng phân giải protein khuếch đại mạnh mẽ tín hiệu ban đầu bắt đầu phân cắt hàng trăm mục tiêu tế bào quan trọng đặc điểm hình thái q trình apoptosis [21] Ngoài đường ngoại bào, đường nội bào, tập trung vào ty thể kích hoạt trình apoptosis, với chức kết hợp căng thẳng ty thể vượt qua với chết tế bào Tuy nhiên, số điều kiện cân bao gồm thiếu oxy, thay đổi nhiễm độc di truyền, sản xuất ROS không đệm cân nội mơi protein ty thể khơng cân bằng, bắt đầu q trình chuyển đổi tính thấm ty thể (MPT) [22,23] MPT, cân thẩm thấu ty thể thẩm thấu qua màng ngồi ty thể, cho 11 phép giải phóng số protein ty thể, chẳng hạn cytochrome C (cyt-C) Đặc biệt, cyt-C tế bào chất liên kết với yếu tố kích hoạt protease apoptotic để tạo thành phức hợp đa protein có khả thu nhận kích hoạt caspase-9 khởi đầu thơng qua miền tuyển dụng caspase Caspase-9 phân cắt kích hoạt đao phủ khác, cụ thể caspase-3, -6 -7 [21] Một chế điều hòa quan trọng đường nội tải lượng Ca2 + ty thể Ca2 + chất điều hòa quan trọng chu trình Krebs dehydrogenase [24] thường tích lũy chất ty thể nồng độ cao 10 lần so với nồng độ đo tế bào Trong điều kiện cụ thể, tải Ca2 + kích hoạt MTP cách mở lỗ chuyển tiếp thấm với việc giải phóng yếu tố gây chết tế bào [22,25] Trong trình sinh ung thư, tế bào ung thư sử dụng chức khác để phá vỡ trình apoptosis Chúng tích lũy thay đổi di truyền làm tăng giảm biểu gen pro- / antiapoptotic Hơn nữa, tế bào ung thư ngăn chặn q trình apoptosis thơng qua sửa đổi sau dịch mã, chẳng hạn trình phosphoryl hóa / dephosphorylation Ngược lại, tế bào ung thư thay đổi q trình apoptosis cách giảm tín hiệu Ca2 + cần thiết để thúc đẩy chế apoptosis Bằng chứng cho thấy giải phóng Ca2 + từ ER chế điều chỉnh trình tái cấu trúc trình apoptosis ti thể [26] Quan sát thu cách nghiên cứu protein tế bào B lymphoma-2 (BCL-2) Các protein phân loại thành loại kháng tế bào chết (BCL-2, BCL-xL Mcl-1) loại ủng hộ tế bào chết (như Bax, Bak, Bim, Bid, v.v.) Bằng chứng chứng minh protein BCL-2 chống tế bào chết điều chỉnh chương trình apoptotic cách kiểm soát chuyển giao Ca2 + ty thể hai bào quan đặc biệt, nghiên cứu gần protein thực chức chống tế bào chết mức MAMs [27] Sự biểu mức protein BCL-2 pro-apoptotic phát làm giảm giải phóng ER-Ca2 + cách kiểm soát trực tiếp việc mở lỗ chân lông IP3R3 gây cách giảm hàm lượng Ca2 + ER [28,29] Kết là, MPT Ca2 + tạo bị ngăn chặn, chương trình apoptotic bị bãi 12 bỏ Hơn nữa, chứng minh BCL-2, BCL-XL Mcl-1 xác định dao động Ca2 + qua trung gian IP3Rs cho sống sót cần thiết để tăng sản xuất lượng ty thể kích thích tăng sinh tế bào [30] Nhìn chung, protein tác động đến ba khía cạnh quan trọng phát triển ung thư: tế bào chết, tồn sản xuất lượng Nhất quán, việc điều chỉnh thành viên BCL-2 pro-apoptotic tìm thấy mẫu ung thư người khác có liên quan đến xâm lấn di ung thư ruột kết, vú dày [31] Các protein BCL-2 khơng phải protein điều chỉnh q trình chết thối hóa tăng sinh tế bào cách điều chỉnh phóng thích ER-Ca2 + vào ti thể Gen ung thư RAS đóng vai trị quan trọng phát triển khối u trì môi trường khối u [32] Để thực chức này, RAS làm động lực học ER Ca2 + với hậu ức chế trình apoptosis, suy giảm trao đổi chất ty thể thúc đẩy sống sót tế bào ác tính [33] Ngồi ra, gen sinh ung thư AKT phosphoryl hóa bất hoạt số protein (chẳng hạn Bad, Bax hexokinase-2) thường hoạt động để thúc đẩy phản ứng tự chết phụ thuộc Ca2 + Hơn nữa, AKT ức chế q trình apoptotic cách kiểm sốt trực tiếp q trình mở IP3R3, tránh q tải Ca2 + cần thiết để kích hoạt q trình apoptosis nội [34] Nếu protein sinh ung thúc đẩy sống sót tăng sinh tế bào cách ngăn chặn trình chết theo phương pháp Ca2 +, khơng có ngạc nhiên chất ức chế khối u kích hoạt chế tương tự Protein phosphatase tensin tương đồng (PTEN), thường bị đột biến số bệnh ung thư, chống lại hoạt động AKT phục hồi trình chuyển Ca2 + thiết lập lại trình chết tế bào sau [35] Ngồi ra, PTEN gần tìm thấy để ngăn chặn phân hủy protein IP3R3 protein hộp F FBXL2 gây [36] Hoạt động AKT cân protein bệnh bạch cầu promyelocytic ức chế khối u (PML), với IP3R3, AKT phosphatase PP2a, tạo phức hợp điều khiển chuyển ER-ty thể Ca2 + [37] Protein liên kết với BRCA1 (BAP1) chất ức chế khối u thường xuyên bị đột biến 13 khối u ác tính đa dạng, đặc biệt khối u trung biểu mô, mà thay đổi động lực Ca2 + mô tả trước [38] BAP1 hoạt động enzym khử chất béo tham gia vào trình khác nhau, chẳng hạn sửa chữa phiên mã DNA Gần đây, người ta chứng minh BAP1 khử tính chất ổn định IP3R3 Do đó, sau tiếp xúc với tổn thương DNA, tế bào trải qua q trình apoptosis cách kích hoạt chuyển ER-ty thể Ca2 + [39] Ngồi ra, p53 điều chỉnh hình thành khối u cách điều chỉnh thông lượng Ca2 + ty thể ER Trong trường hợp này, chất ức chế khối u tìm thấy để cải thiện tích tụ Ca2 + tế bào cách tăng hoạt động bơm SERCA [40] Ngồi vai trị thiết lập rõ ràng động lực ER-Ca2 + bệnh ung thư, nghiên cứu gần cho thấy suy giảm trình Ca2 + lysosome quan trọng việc thúc đẩy hình thành khối u Phù hợp với phát này, ung thư bàng quang, vùng đầu cổ tuyến giáp có biểu gia tăng biểu gen mucolipin [41], mã hóa kênh giải phóng Ca2 + lysosome (tiềm thụ thể thoáng qua mucolipin 1, TRPML1) Phù hợp với điều này, ức chế TRPML1 làm giảm gia tăng tế bào ung thư [41] Ngoài ra, biểu đồng dạng TRPML2 tìm thấy biểu nhiều mơ u thần kinh đệm [42] Yếu tố phiên mã EB (TFEB) chất điều hịa chức lysosome Thay đổi biểu / hoạt động TFEB tìm thấy ung thư tuyến tụy, thận phổi không tế bào nhỏ [43,44,45] có liên quan đến đặc điểm lâm sàng tích cực ung thư đại trực tràng [46] Thật thú vị, người ta chứng minh hoạt động TFEB điều chỉnh cao vi môi trường có nồng độ Ca2 + tạo sau giải phóng Ca2 + lysosome qua trung gian kênh TRPML1 [47] TFEB điều chỉnh khả đệm Ca2 + lysosome [48], gợi ý vai trò Ca2 + lysosome ung thư liên quan đến TFEB Những tiến gần nghiên cứu RNA tiết lộ mức độ microRNAs (miR), loại RNA khơng mã hóa nhỏ quy định gen mục tiêu khác dẫn đến giảm mức protein mục tiêu, có liên quan đến nhiều 14 loại bệnh người, bao gồm ung thư Trong nghiên cứu này, miR không điều chỉnh chức số gen sinh ung thư chất ức chế khối u mà hướng tới mục tiêu gen kiểm soát động lực Ca2 + nội bào Trong số miRNA này, miR-25 gây ung thư kích thích giảm điều hòa MCU với giảm hấp thu Ca2 + ty thể giảm trình apoptotic Theo đó, tế bào ung thư tuyến tiền liệt ung thư ruột biểu mức miR-25 tăng lên làm giảm mức MCU [49] Điều hòa MCU phụ thuộc miR-25 quan sát thấy tế bào trơn động mạch phổi, nơi giảm nồng độ Ca2 + ty thể gây kích hoạt kiểu hình giống ung thư, đặc trưng tăng sinh tế bào, di cư kháng apoptotic Ngoài miR-25, tác giả xác định miR-138 chất điều hòa biểu MCU chứng minh phun sương anti-miR-25 miR-138 khôi phục biểu MCU loại bỏ kiểu hình giống ung thư [50] Một miR khác liên quan đến ung thư miR-34, có biểu khơng bình thường phát tế bào lympho T bệnh nhân ung thư [51,52] Người ta quan sát thấy miR-34 chất điều hòa SOCE cách nhắm mục tiêu biểu IP3R2, STIM1 ORAI3 tế bào miễn dịch Những kết cho thấy miR-34 kiểm sốt hoạt động gen ủng hộ kháng tế bào di truyền cách điều chỉnh tín hiệu Ca2 +, kiểm sốt hoạt hóa tăng sinh tế bào T gây ức chế phản ứng miễn dịch kháng u Cuối cùng, số miR khác đề xuất để điều chỉnh cân nội môi Ca2 + trình apoptosis Mặc dù vậy, mối tương quan trực tiếp miR, Ca2 + ung thư chưa chứng minh Chỉ nghiên cứu cho thấy, miR-132 ảnh hưởng đến mức Ca2 + cách điều chỉnh biểu chất trao đổi NCX [53] MiR-7 làm giảm biểu kênh anion phụ thuộc điện áp (VDAC1) làm giảm dòng chảy Ca2 + từ ty thể [54] MiR-1 điều chỉnh biểu MCU bảo vệ ty thể khỏi tải Ca2 + tế bào tim trình phát triển [55] 15 16 KẾT LUẬN Các nghiên cứu cho thấy vai trò thiếu vitamin D việc tăng nguy ung thư việc sử dụng vitamin D chất tương tự có hoạt tính sinh học để phòng ngừa điều trị ung thư VDR biểu hầu hết mô ung thư kết nghiên cứu động vật in vivo nghiên cứu nuôi cấy tế bào in vitro cho thấy 1,25 (OH) 2D ức chế tăng sinh tế bào, hình thành mạch, xâm nhập thúc đẩy biệt hóa q trình chết rụng Trong tế bào ung thư, 1,25 (OH) 2D / VDR kích hoạt chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (ví dụ, p21, p27), ức chế yếu tố tăng trưởng phân bào IGF1 EGF, thúc đẩy hoạt động TGF-β, ức chế tế bào tăng sinh phát triển ung thư Calci (Ca2 +) chất tham gia truyền tin thứ quan trọng tế bào cần thiết cho tồn tất sinh vật bậc cao Các kênh trao đổi Ca2 + khác quy định thay đổi thời gian nồng độ Ca2 + nội bào, thời trì Sau đó, thay đổi giải mã phức hợp phức tạp gồm thụ thể receptor Ca2 +, dịch tín hiệu Ca2 + tới cấu hoạt động tế bào, điều chỉnh nhiều q trình sinh lý phụ thuộc Ca2 + Sự thay đổi cân đồng Ca2 + tín hiệu thường có hại có liên quan đến số trạng thái bệnh lý, bao gồm ung thư Sự truyền Ca2 + bị thay đổi liên quan đến loạt trình cho tăng sinh khơng kiểm sốt xâm lấn tế bào khối u trình khác quan trọng tiến triển ung thư, chẳng hạn phát triển khả kháng lại liệu pháp điều trị ung thư 17 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tăng canxi máu bệnh nhân ung thư, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh ung thư thường gặp, 2019 Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., et al (2016) Crucial Role of Vitamin D in the Musculoskeletal System Nutrients 8(6) Holick M.F (2007) Vitamin D deficiency N Engl J Med 357(3): 266-281 Aranow C (2011) Vitamin D and the immune system J Investig Med 59(6): 881-886 Deluca HF C.M (2001) Vitamin D: its role and uses in immunology FASEB J 15(14): 2579-2585 Baeke F., Takiishi T., Korf H., et al (2010) Vitamin D: modulator of the immune system Curr Opin Pharmacol 10(4): 482-496 Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L., et al (2006) Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer N Engl J Med 354(7): 684-696 Targher G., Bertolini L., Scala L., et al (2007) Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease Nutr Metab Cardiovasc Dis 17(7): 517-524 Ding N., Yu R.T., Subramaniam N., et al (2013) A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response Cell 153(3): 601-613 10 Abramovitch S., Dahan-Bachar L., Sharvit E., et al (2011) Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in rats Gut 60(12): 17281737 11 Lamprecht S.A and Lipkin M (2001) Cellular mechanisms of calcium and vitamin D in the inhibition of colorectal carcinogenesis Ann N Y Acad Sci 952: 73-87 18 12 Lange C.M., Miki D., Ochi H., et al (2013) Genetic analyses reveal a role for vitamin D insufficiency in HCV-associated hepatocellular carcinoma development PLoS One 8(5): e64053 13 Fingas C.D., Altinbas A., Schlattjan M., et al (2013) Expression of apoptosis- and vitamin D pathway-related genes in hepatocellular carcinoma Digestion 87(3): 176-181 14 Fedirko V., Duarte-Salles T., Bamia C., et al (2014) Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations: a nested case-control study Hepatology 60(4): 1222-1230 15 Chiang K.C., Yeh C.N., Chen M.F., et al (2011) Hepatocellular carcinoma and vitamin D: a review J Gastroenterol Hepatol 26(11): 15971603 16 Pourgholami M.H., Akhter J., Lu Y., et al (2000) In vitro and in vivo inhibition of liver cancer cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 Cancer Lett 151(1): 97-102 17 Fouad Y.A., Aanei C Revisiting the hallmarks of cancer Am J Cancer Res 2017;7:1016–1036 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 18 Malik A., Kanneganti T.D Inflammasome activation and assembly at a glance J Cell Sci 2017;130:3955–3963 doi: 10.1242/jcs.207365 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19 Missiroli S., Patergnani S., Caroccia N., Pedriali G., Perrone M., Previati M., Wieckowski M.R., Giorgi C Mitochondria-associated membranes (MAMs) and inflammation Cell Death Dis 2018;9:329 doi: 10.1038/s41419017-0027-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20 Cai Z., Jitkaew S., Zhao J., Chiang H.C., Choksi S., Liu J., Ward Y., Wu L.G., Liu Z.G Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis Nat Cell Biol 2014;16:55–65 doi: 10.1038/ncb2883 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21 Nagata S Apoptosis and Clearance of Apoptotic Cells Annu Rev Immunol 2018;36:489–517 doi: 10.1146/annurev-immunol-04261719 053010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22 Bonora M., Patergnani S., Ramaccini D., Morciano G., Pedriali G., Kahsay A.E., Bouhamida E., Giorgi C., Wieckowski M.R., Pinton P Physiopathology of the Permeability Transition Pore: Molecular Mechanisms in Human Pathology Biomolecules 2020;10:998 10.3390/biom10070998 [PMC free article] [PubMed] doi: [CrossRef] [Google Scholar] 23 Danese A., Marchi S., Vitto V.A.M., Modesti L., Leo S., Wieckowski M.R., Giorgi C., Pinton P Cancer-Related Increases and Decreases in Calcium Signaling at the Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Interface (MAMs) Rev Physiol Biochem Pharmacol 2020 doi: 10.1007/112_2020_43 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24 Patergnani S., Baldassari F., De Marchi E., Karkucinska-Wieckowska A., Wieckowski M.R., Pinton P Methods to monitor and compare mitochondrial and glycolytic ATP production Methods Enzymol 2014;542:313–332 doi: 10.1016/B978-0-12-416618-9.00016-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25 Bonora M., Morganti C., Morciano G., Pedriali G., LebiedzinskaArciszewska M., Aquila G., Giorgi C., Rizzo P., Campo G., Ferrari R., et al Mitochondrial permeability transition involves dissociation of F 1FO ATP synthase dimers and C-ring conformation EMBO Rep 2017;18:1077–1089 doi: 10.15252/embr.201643602 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26 Kerkhofs M., Bittremieux M., Morciano G., Giorgi C., Pinton P., Parys J.B., Bultynck G Emerging molecular mechanisms in chemotherapy: Ca2+ signaling membranes Cell at the mitochondria-associated Death Dis 2018;9:334 doi: endoplasmic reticulum 10.1038/s41419-017-0179- [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27 Vervliet T., Parys J.B., Bultynck G Bcl-2 proteins and calcium signaling: Complexity beneath the surface Oncogene 2016;35:5079–5092 doi: 10.1038/onc.2016.31 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20 28 Pinton P., Ferrari D., Magalhaes P., Schulze-Osthoff K., Di Virgilio F., Pozzan T., Rizzuto R Reduced loading of intracellular Ca 2+ stores and downregulation of capacitative Ca2+ influx in Bcl-2-overexpressing cells J Cell Biol 2000;148:857–862 doi: 10.1083/jcb.148.5.857 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29 Rong Y.P., Aromolaran A.S., Bultynck G., Zhong F., Li X., McColl K., Matsuyama S., Herlitze S., Roderick H.L., Bootman M.D., et al Targeting Bcl2-IP3 receptor interaction to reverse Bcl-2′s inhibition of apoptotic calcium signals Mol Cell 2008;31:255–265 doi: 10.1016/j.molcel.2008.06.014 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30 Pihan P., Carreras-Sureda A., Hetz C BCL-2 family: Integrating stress responses at the ER to control cell demise Cell Death Differ 2017;24:1478– 1487 doi: 10.1038/cdd.2017.82 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31 Um H.D Bcl-2 family proteins as regulators of cancer cell invasion and metastasis: A review focusing on mitochondrial respiration and reactive oxygen species Oncotarget 2016;7:5193–5203 doi: 10.18632/oncotarget.6405 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32 Malumbres M., Barbacid M RAS oncogenes: The first 30 years Nat Rev Cancer 2003;3:459–465 doi: 10.1038/nrc1097 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33 Rimessi A., Marchi S., Patergnani S., Pinton P H-Ras-driven tumoral maintenance is sustained through caveolin-1-dependent alterations in calcium signaling Oncogene 2014;33:2329–2340 doi: 10.1038/onc.2013.192.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34 Marchi S., Marinello M., Bononi A., Bonora M., Giorgi C., Rimessi A., Pinton P Selective modulation of subtype III IP3R by Akt regulates ER Ca2+ release and apoptosis Cell 10.1038/cddis.2012.45 [PMC free Death Dis 2012;3:e304 article] [PubMed] 21 doi: [CrossRef] [Google Scholar] 35 Bononi A., Bonora M., Marchi S., Missiroli S., Poletti F., Giorgi C., Pandolfi P.P., Pinton P Identification of PTEN at the ER and MAMs and its regulation of Ca2+ signaling and apoptosis in a protein phosphatase-dependent manner Cell Death 10.1038/cdd.2013.77 [PMC Differ 2013;20:1631–1643 free article] [PubMed] doi: [CrossRef] [Google Scholar] 36 Kuchay S., Giorgi C., Simoneschi D., Pagan J., Missiroli S., Saraf A., Florens L., Washburn M.P., Collazo-Lorduy A., Castillo-Martin M., et al PTEN counteracts FBXL2 to promote IP3R3- and Ca2+-mediated apoptosis limiting tumour growth Nature 2017;546:554–558 doi: 10.1038/nature22965 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37 Pinton P., Giorgi C., Pandolfi P.P The role of PML in the control of apoptotic cell fate: A new key player at ER-mitochondria sites Cell Death Differ 2011;18:1450–1456 doi: 10.1038/cdd.2011.31 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38 Patergnani S., Giorgi C., Maniero S., Missiroli S., Maniscalco P., Bononi I., Martini F., Cavallesco G., Tognon M., Pinton P The endoplasmic reticulum mitochondrial calcium cross talk is downregulated in malignant pleural mesothelioma cells and plays a critical role in apoptosis inhibition Oncotarget 2015;6:23427–23444 doi: 10.18632/oncotarget.4370 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39 Bononi A., Giorgi C., Patergnani S., Larson D., Verbruggen K., Tanji M., Pellegrini L., Signorato V., Olivetto F., Pastorino S., et al BAP1 regulates IP3R3-mediated Ca2+ flux to mitochondria suppressing cell transformation Nature 2017;546:549–553 doi: 10.1038/nature22798 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40 Giorgi C., Bonora M., Pinton P Inside the tumor: p53 modulates calcium homeostasis Cell Cycle 2015;14:933–934 doi: 10.1080/15384101 22 2015 m1010973 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41 Jung J., Cho K.J., Naji A.K., Clemons K.N., Wong C.O., Villanueva M., Gregory S., Karagas N.E., Tan L., Liang H., et al HRAS-driven cancer cells are vulnerable to TRPML1 inhibition EMBO Rep 2019;20:e46685 doi: 10.15252/embr.201846685 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42 Morelli M.B., Nabissi M., Amantini C., Tomassoni D., Rossi F., Cardinali C., Santoni M., Arcella A., Oliva M.A., Santoni A., et al Overexpression of transient receptor potential mucolipin-2 ion channels in gliomas: Role in tumor growth and progression Oncotarget 2016;7:43654– 43668 doi: 10.18632/oncotarget.9661 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43 Giatromanolaki A., Kalamida D., Sivridis E., Karagounis I.V., Gatter K.C., Harris A.L., Koukourakis M.I Increased expression of transcription factor EB (TFEB) is associated with autophagy, migratory phenotype and poor prognosis in non-small cell lung cancer Lung Cancer 2015;90:98–105 doi: 10.1016/j.lungcan.2015.07.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44 Kauffman E.C., Ricketts C.J., Rais-Bahrami S., Yang Y., Merino M.J., Bottaro D.P., Srinivasan R., Linehan W.M Molecular genetics and cellular features of TFE3 and TFEB fusion kidney cancers Nat Rev Urol 2014;11:465– 475 doi: 10.1038/nrurol.2014.162 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45 Marchand B., Arsenault D., Raymond-Fleury A., Boisvert F.M., Boucher M.J Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) inhibition induces prosurvival autophagic signals in human pancreatic cancer cells J Biol Chem 2015;290:5592–5605 doi: 10.1074/jbc.M114.616714 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46 Liang J., Jia X., Wang K., Zhao N High expression of TFEB is associated with aggressive clinical features in colorectal cancer Oncotargets Ther 2018;11:8089–8098 doi: 10.2147/OTT.S180112 [PMC 23 free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47 Medina D.L., Di Paola S., Peluso I., Armani A., De Stefani D., Venditti R., Montefusco S., Scotto-Rosato A., Prezioso C., Forrester A., et al Lysosomal calcium signalling regulates autophagy through calcineurin and TFEB Nat Cell Biol 2015;17:288–299 doi: 10.1038/ncb3114 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48 Sbano L., Bonora M., Marchi S., Baldassari F., Medina D.L., Ballabio A., Giorgi C., Pinton P TFEB-mediated increase in peripheral lysosomes regulates store-operated calcium entry Sci Rep 2017;7:40797 doi: 10.1038/srep40797 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49 Marchi S., Lupini L., Patergnani S., Rimessi A., Missiroli S., Bonora M., Bononi A., Corra F., Giorgi C., De Marchi E., et al Downregulation of the mitochondrial calcium Biol 2013;23:58–63 uniporter doi: by cancer-related miR-25 Curr 10.1016/j.cub.2012.11.026 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50 Hong Z., Chen K.H., DasGupta A., Potus F., Dunham-Snary K., Bonnet S., Tian L., Fu J., Breuils-Bonnet S., Provencher S., et al MicroRNA138 and MicroRNA-25 Down-regulate Mitochondrial Calcium Uniporter, Causing the Pulmonary Arterial Hypertension Cancer Phenotype Am J Respir Crit Care Med 2017;195:515–529 doi: 10.1164/rccm.201604-0814OC [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51 Leidinger P., Backes C., Dahmke I.N., Galata V., Huwer H., Stehle I., Bals R., Keller A., Meese E What makes a blood cell based miRNA expression pattern disease specific?—A miRNome analysis of blood cell subsets in lung cancer patients and healthy controls Oncotarget 2014;5:9484–9497 doi: 10.18632/oncotarget.2419 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52 Saito Y., Nakaoka T., Saito H microRNA-34a as a Therapeutic Agent against Human Cancer J Clin Med 2015;4:1951–1959 doi: 10.3390/jcm4111951 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24 53 Hong S., Lee J., Seo H.H., Lee C.Y., Yoo K.J., Kim S.M., Lee S., Hwang K.C., Choi E Na+-Ca2+ exchanger targeting miR-132 prevents apoptosis of cardiomyocytes under Ca2+ overload Biochem Biophys hypoxic Res condition by suppressing Commun 2015;460:931–937 doi: 10.1016/j.bbrc.2015.03.129 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54 Chaudhuri A.D., Choi D.C., Kabaria S., Tran A., Junn E MicroRNA-7 Regulates the Function of Mitochondrial Permeability Transition Pore by Targeting VDAC1 Expression J Biol Chem 2016;291:6483–6493 doi: 10.1074/jbc.M115.691352 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55 Zaglia T., Ceriotti P., Campo A., Borile G., Armani A., Carullo P., Prando V., Coppini R., Vida V., Stolen T.O., et al Content of mitochondrial calcium uniporter (MCU) in cardiomyocytes is regulated by microRNA-1 in physiologic and pathologic hypertrophy Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:E900 6–E9015 doi: 10.1073/pnas.1708772114 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25 ... Cholecalciferol (vitamin D3 ) chuyển hóa thành calcidiol, gọi calcifediol, 25-hydroxycholecalciferol, 25-hydroxyVitamin D3 [25(OH )D3 ] Trong đó, Ergocalciferol (vitamin D2 ) chuyển hóa thành 25-hydroxyErgocalciferol,... gây tăng calci máu: - Ung thư vú - Ung thư phổi - Đa u tủy xương - U lympho - Ung thư máu - Ung thư thận - Ung thư đầu cổ - Ung thư đường tiêu hóa 1.4 Điều hịa chuyển hóa calci Chuyển hóa calci. .. thể chất, ô nhiễm Trong chuyên đề này, xin phép đề cập tới vai trị rối loạn chuyển hóa cacli vitamin D ung thư NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ Tổng quan calci 1.1 Nguồn gốc Hầu hết lượng calci thể lưu trữ