→ Dẫn nhập ngắn khoa học DI TRUYỀN HỌC BIỂU SINH Minh họa sinh động tranh Cath Ennis & Oliver Pugh Nguyễn Thị Hà Linh dịch GEN, ARN PROTEIN Di truyền học biểu sinh nói cách thức gen* ta thừa hưởng từ bố mẹ kiểm sốt, cách gen tương tác với mơi trường để tạo nên chúng ta, vâng, “Epi” nghĩa trên, thêm vào; di truyền học biểu sinh môn khoa học nghiên cứu cách yếu tố bên tương tác với gen để trực tiếp hình thành tế bào, cách thể hoạt động Các nhà khoa học biết vấn đề nhiều thập INTRODUCING EPIGENETICS: A GRAPHIC GUIDE by CATH ENNIS & OLIVE PUGH Copyright: TEXT AND ILLUSTRATION COPYRIGHT © 2017 ICON BOOKS LTD kỷ, tới gần họ liên kết thứ lại với để giải thích kiến thức chưa lý giải di truyền học Từ cách phơi thai phát triển đến q trình tiến hóa loài; từ This edition arranged with THE MARSH AGENCY LTD nghiên cứu phịng thí nghiệm đến việc nghiên cứu Through BIG APPLE AGENCY, INC., LABUAN, MALAYSIA phát triển thuốc- di truyền học biểu sinh trở thành chủ đề VIETNAMESE edition copyright thảo luận hấp dẫn 2019 Alpha Books Co All rights reserved Hiểu di truyền học biểu sinh- hay cách gen thể ta tương tác với môi trường yếu tố khác- quan trọng để hiểu nhiều lĩnh vực khác sinh học DI TRUYỀN HỌC BIỂU SINH Bản quyền tiếng Việt © Cơng ty Cổ phần Sách Alpha, 2019 Biên mục xuất phẩm Thư viện Quốc gia Việt Nam Arden, Paul Nghĩ ngược lại làm khác / Paul Arden ; Thảo Quỳnh dịch - Tái lần thứ - H : Lao động ; Công ty Sách Alpha, 2018 - 132tr ; 18cm Tên sách tiếng Anh: Whatever you think, think the opposite ISBN 9786045955239 * Những từ có dấu * Thành cơng Cuộc sống Cá nhân giải thích 650.1 - dc23 TGL0112p-CIP bảng giải thuật ngữ Để hiểu di truyền học biểu sinh, trước tiên cần biết Bước đầu việc dịch mã ADN gọi phiên mã Một phần số kiến thức di truyền học chuỗi xoắn kép mở ra, nucleotit mạch liên kết bổ Gen cấu tạo từ axit deoxyribonucleic (viết tắt ADN) ADN gồm mạch dài cấu thành từ bốn loại đơn phân*, gọi nucleotit*, gồm: A, C, G T Thứ tự xếp mạch nucleotit xem mã di truyền Hai mạch ADN xoắn song song tạo thành cấu trúc xoắn kép tiếng Các nucleotit mạch liên kết với nucleotit mạch lại; cặp liên kết “các bậc” cấu trúc xoắn trông thang dây xoắn Các nucleotit liên kết theo nguyên tắc bổ sung: A liên kết với T, C liên kết sung với phân tử nucleotit tự môi trường Những phân tử nucleotit liên kết thành mạch axit ribonucleic (viết tắt ARN)* ARN tương tự ADN Tuy nhiên, mạch ARN mạch đơn, ngắn hơn, bền vững lưu động mạch xoắn kép ADN Vài loại ARN len lỏi qua lỗ nhỏ màng nhân tế bào ADN lớn để lọt qua, phân tử ARN có chức mang mã di truyền từ gen tới ADN lại tế bào ADN tháo xoắn AND đóng xoắn với G hướng dẫ quan trọ n ng ARN liên kết tương ứng(theo nguyên tắc bổ sung) hai mạch song song ADN- A-T C-G - tạo nên cấu trúc xoắn kép ADN nucleotit Mã di truyền DNA chép ( hay phiên mã) vào mạch ARN, mạch truyền thông tin đến ADN lại tế bào Những phân tử ARN rời khỏi nhân tế bào gọi ARN thơng Q trình chuyển đổi trật tự nucleotit mạch mARN thành tin (viết tắt mARN)* mARN mạch chép đoạn trình tự amino axit protein gọi dịch mã* phân tử ADN, chất trung gian làm nhiệm vụ chuyển thơng tin di truyền từ ADN để mã hóa cho đại phân tử protein Mỗi đơn vị gồm ba nucleotit mạch mARN gọi “bộ ba mã phiên”* kết nối với mạch ARN vận chuyển (viết tắt Protein quan trọng Có hàng ngàn loại protein khác nhau, tARN)* có ba nucleotit bổ sung đầu Đầu lại gắn với loại lại có chức riêng Nhiều loại protein kiểm sốt phân tử amino axit* Có nhiều loại amino axit loại phản ứng hóa học để giúp tế bào hoạt động khỏe mạnh Ví gắn với tARN liên kết với ba mã phiên xác định dụ, số protein cần cho trình mở chuỗi xoắn kép liên kết nucleotit độc lập lại với mạch ARN suốt trình phiên mã Số khác liên quan tới q trình tiêu hóa thức ăn, chống nhiễm trùng, vận chuyển oxy nuôi thể, hàng ngàn chức khác Chỉ nucleotit cấu thành ADN ARN amino axit cấu thành protein Khi tARN liên kết với ba mã phiên tương ứng dọc theo mạch mARN, amino axit nối chúng lại theo thứ tự cũ CCC, Proline Proline, CCC N chuỗi amino axit mA R Này, tế bào tuyến tụy, gen chủ cần anh để tạo nhiều insulin tARN mARN mARN tAR N Bộ ba mã N phi ên tARN có g amin ắn o ax it tARN tAR ARN thôn g tin Chuỗi amino axit phân tử protein xác định chuỗi ba mã phiên mạch mARN tương ứng khớp với nucleotit ADN Mối quan hệ đặc trưng ba mã phiên mARN tARN tương ứng liên kết với Nhiễm sắc thể, nucleosome chất nhiễm sắc loại amino axit đơn, yếu tố quan trọng để chuyển mã di truyền từ Trình tự ADN hồn chỉnh gọi gen* Tồn nhân loại ADN sang protein có gen tương tự nhau, lại có trình Chuỗi amino axit protein cho thấy chức Như biết, protein quan trọng với sống Đây lí ADN tự phiên mã khác Hầu hết tế bào thể có gen người đặc trưng cho thể quan trọng tới vậy- chứa tất thơng tin cần thiết cấu thành Bộ gen người chia thành 23 cặpnhiễm sắc thể* Nhiễm săc tế bào giúp thể hoạt động thể theo cặp, nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ, nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố Nhiễm sắc thể dài chứa khoảng 2600 gen mã hóa pretein; nhiễm sắc thể nhỏ chứa 140 gen Gen phân loại co duỗi ADN khơng mã hóa protein tơi kháng khuẩn! tơi tạo nên mARN! điều chỉnh tất cả! Mỗi chuỗi xoắn kép có hai mach ADN, nhiễm sắc thể chuỗi xoắn kép Có 23 nhiễm sắc thể từ bố 23 nhiễm sắc thể từ mẹ, nên tế bào có 46 nhiễm sắc thể Nghĩa tế bào có 92 mạch! Có khoảng 21000 gen mã hóa protein gen người, chứa Bốn loại protein histone tạo nên hạt nucleosome Một loại khoảng tỷ nucleotit độc lập (A, C, G T) Tính từ đầu đến protein histone thứ năm gắn với ADN liên kết nucleosome lại với đầu kia, ADN tế bào đơn lẻ dài khoảng 1,8 mét ADN Những liên kết kết hợp “các hạt chuỗi” với phải xoắn, cuộn chèn lại để vừa với nhân tế bào vô mạch dày Các protein bổ sung, gọi giá đỡ, bám vào nhỏ bé mạch này, quấn lại, xếp uốn thành cấu trúc xếp chồng dày Chuỗi xoắn kép ban đầu cuộn quanh khối gồm tám protein ADN kết hợp với protein giá đỡ, histone protein khác histone gắn chặt với ADN Mỗi khối gồm tám histone đơn lẻ kết hợp ARN gắn với cấu trúc chung gọi chất nhiễm sắc với ADN để tạo thành nucleosome* Các nucleosome tập hợp chuỗi ADN giống hạt vòng Độ đậm đặc chất nhiễm sắc tồn nhiễm sắc thể khác Bạn thấy khác biệt ảnh chụp tế bào nhuộm – nhiễm sắc thể dài mảnh, cịn dải đậm vùng dày chất nhiễm sắc Mỗi hạt nucleosome gồm protein histone - thuộc loại histone 146 nucleotit ADN Các histone protein khác hợp thành ADN với cấu trúc ngày dày 10 11 Sao chép ADN nguyên phân Hầu hết phân bào nguyên phân, trình tạo hai tế bào Cơ thể người liên tục tạo tế bào thơng qua q trình phân Ở thời kỳ tiền nguyên phân, tất nhiễm sắc thể rối bào* canh hẹ Khi nguyên phân bắt đầu, nhiễm sắc thể tách Trước tế bào phân chia thành hai, phải chép gen Sao chép ADN (hay trình nhân đơi gen) tương tự q trình phiên mã Chuỗi xoắn kép tháo xoắn, phá vỡ liên kết hai mạch Các nucleotit mạch liên kết với nucleotit tương thích theo nguyên tắc bổ sung, bám vào mạch ADN Kết cuối trình hai chuỗi xoắn kép, chuỗi giống tế bào gốc số lượng nhiễm sắc thể tâm động, ngưng tụ ghép đôi với vừa tạo chúng Các ống vươn từ hai cực tế bào Mỗi nhiễm sắc thể bám vào ống Khi ống co lại, nửa cặp nhiễm sắc thể bị kéo hai cực tế bào Sau đó, màng tế bào thắt lại tế bào để hình thành hai tế bào mới, tế bào có màng sinh chất riêng gồm mạch ADN gốc mạch hình thành Ở bên này, Em nhớ anh! Tất nucleotit có “bạn nhảy” mới! Anh không quên em! 12 13 Khi nhiễm sắc thể ghép đôi lần giảm phân đầu tiên, chúng Giảm phân di truyền bắt chéo đoạn ADN theo nhiễm sắc thể kép tương đồng Trứng tinh trùng tạo thơng qua hình thức phân bào đặc biệt: giảm phân* Giảm phân gồm hai lần phân chia nhiễm sắc thể phân bào sau chép ADN Bốn nhiễm sắc thể đơn tạo suốt q trình giảm phân, có 23 nhiễm sắc thể thay 23 cặp nhiễm săc thể giống tế bào khác Theo khái niệm, trứng tinh trùng kết hợp để hình thành tế bào đơn 23 nhiễm sắc thể nhận từ tế bào bố mẹ kết hợp lại hợp tử thụ tinh, để hệ khởi đầu sống với Sự tái tổ hơp di truyền* xảy nhiễm sắc thể bị phá vỡ, hai mạch đứt hình thành chuỗi xoắn kép với trình tự bổ sung nhiễm sắc thể gốc lại Mạch gốc thứ hai dần tách trình liên kết với mạch đứt khác Khoảng trống lấp đầy mảnh nối lại với vị trí Khơng có thơng tin bị - chúng “xào” lại Giảm phân lần hai bắt đầu lần giảm phân kết thúc, trình nhân đôi không xảy lượng ADN hệ trước lại phân chia à? Đúng vậy, trở thành tế bào tinh trùng! Ta cần hai nhiễm sắc thể mà thơi! Tế bào trứng cung cấp nhiễm sắc thể lại 14 Chúng ta tới đoạn xào nhiễm sắc thể điên rồ rồi! Nhưng tơi cịn lâu thả cho bạn nghe 15 Số lượng vị trí nhiễm sắc thể bị phá vỡ để tái tổ hợp di Sau thụ tinh, hợp tử nguyên phân để hình thànhtất loại tế truyền ngẫu nhiên, lần trao đổi ADN tạo đoạn bào khác trở thành phơi thai Q trình phức tạp thần kỳ nhiễm sắc thể khác Điều lí giải tế bào sinh dục đòi hỏi gen hợp tử phải phiên mã dịch mã cẩn lại độc vô nhị: chúng nhận ADN từ nửa nhiễm sắc thận thể bố mẹ kết hợp khác Sinh học kỉ XX nghiên cứu kĩ trình phát triển Các tế bào sinh dục độc sinh hậu duệ độc này, đặc biệt sau Watson, Crick, Wilkins Franklin công bố Bạn không giống bố mẹ hồn tồn vật chất di truyền bị xáo trộn cấu trúc ADN năm 1953 Tuy nhiên, đặt mảnh ghép lại với trước di truyền cho bạn; bạn không giống hệt anh chị em ruột nhau, họ nhận thấy vài lỗ hổng Rõ ràng, có vấn đề lần xáo trộn lại khác Tuy nhiên, ngoại lệ xảy gen mà khơng thể giải thích đơn trình tự gen cặp sinh đơi trứng: , hợp tử thụ tinh ban đầu sau tách làm hai Tơi nghĩ nên nghiên cứu đơn giản hơn, vật lý lượng tử chẳng hạn 16 17 Các liệu pháp dựa miARN – ngăn ARN thông tin bị dịch mã Các bác sĩ dùng biến đổi biểu sinh để chẩn đoán thành protein (xem trang 66-67) - phát triển Các bệnh định, lập phác đồ điều trị tốt Nhiều thử nghiệm miARN nhân tạo nhắm vào phân tử mARN (bất kỳ phương pháp điều trị dựa protein Ví dụ: có bệnh protein nào) có liên quan Các mục tiêu tiềm gồm: protein đột ung thư vú (bệnh chứa lượng lớn protein HER2) điều biến tế bào ung thư, kháng thể gây đa xơ cứng rối loạn trị thuốc Herceptin, loại thuốc đặc trị để tiêu diệt tế bào chứa tự miễn khác, cụm protein rối loạn tích tụ bệnh Alzheimer, protein HER2 mặt protein virus vi khuẩn gây bệnh truyền nhiễm Các biến đổi biểu sinh đặc trưng cho số loại bệnh sử Chưa liệu pháp dựa miARN phê duyệt cho sử dụng dụng theo cách Ví dụ: vài cơng ty phát triển xét thường xuyên, lo ngại xoay quanh tác dụng phụ nghiệm mẫu phân để phát biến đổi biểu sinh đặc trưng liệu pháp này, đem lại nhiều triển vọng ung thư đại trực tràng, thay cho hình thức sàng lọc ung thư có Trong tương lai, xét nghiệm dựa biến đổi biểu sinh dùng để xem bệnh nhân ung thư đáp ứng với phác đồ hai phương pháp: HDAC ức chế metyltransferase ADN Những xét nghiệm dựa biến đổi biểu Một phương pháp điều trị dựa miARN thử nghiệm bệnh nhân Ebola đợt dịch bệnh bùng phát Tây Phi năm 2014-2015, dù kết sơ đáng thất vọng 148 sinh chưa chuyên sâu xét nghiệm phổ thông, chúng phổ cập Ta biết rõ ảnh hưởng biến đổi biểu sinh với bệnh tật, ta phát triển áp dụng thêm nhiều xét nghiệm theo hướng 149 Liệu pháp tế bào gốc Một lĩnh vực y học nhằm dùng tế bào gốc – tế bào chưa biệt hóa thành tế bào trưởng thành - để thay tế bào trưởng thành quan bị hư hỏng Liệu pháp tế bào gốc cách đảo ngược biệt hóa tế bào trưởng thành Các tế bào gốc người chiết xuất từ phôi giai đoạn đầu thai kỳ, trước cấy tế bào vào tử cung Những phôi dư sau trình thụ tinh ống nghiệm (IVF) sử dụng cha mẹ chúng đồng ý Tế bào gốc từ phơi ni dưỡng biệt hóa phịng thí nghiệm, sau cấy vào người ốm bị thương Mặc dù có số nghiên cứu đầy hứa hẹn động vật, thử nghiệm người bị giới hạn khan tế bào gốc mối lo đạo đức Vẫn rủi ro khác: tế bào cấy ghép biệt hóa cách bất thường trở thành tế bào ung thư Ngồi ra, tế bào hiến tặng chứa gen protein không tương thích với người nhận, nên họ cần dùng loại thuốc ức chế Liệu pháp tế bào gốc điều trị, chí chữa nhiều loại bệnh người Biệt hóa tế bào gốc thành tế bào trưởng thành chuyên biệt thường trình chiều Như biết, vào năm 1960, John Gurdon chứng minh dùng phương pháp miễn dịch suốt phần đời lại để ngăn thể đào thải tế bào cấy ghép Toàn chỗ sinh từ tế bào gốc phôi sao? nhân tạo để đảo ngược tế bào biệt hóa thành tế bào gốc (trang 19-20) Tuy nhiên, nhân tế bào thành phơi hồn tồn nhằm trích xuất tế bào gốc cho mục đích trị liệu cách hiệu – chưa kể đến vấn đề đạo đức vốn có với nhân Theo lý thuyết Nhưng tiềm ẩn nhiều rủi ro gây nhiều tranh cãi người 150 151 Năm 2006, nhà sinh học tế bào gốc người Nhật Bản Shinya Tạo tế bào iPS từ tế bào trưởng thành không hiệu quả, phần Yamanaka (sinh năm 1962) công bố phương pháp để đảo ngược biệt hóa tế bào đòi hỏi thay đổi đáng kể tạo tế bào gốc trực tiếp từ tế bào trưởng thành người lớn mô thức biến đổi biểu sinh Ví dụ: tế bào gốc phơi tự nhiên chưa Các tế bào gốc đa cảm ứng (tế bào iPS)* biệt hóa hoạt hóa thành nhiễm sắc thể X (xem trang 84-86) Tế bào iPS tạo thành tế bào trưởng thành khác nhau, giống tế bào gốc phôi từ tế bào XX trưởng thành giống tế bào gốc phôi tự nhiên Nghĩa dùng tế bào da tế bào máu bệnh nhân để tốt, nhiễm sắc thể bất hoạt cần hoạt hóa - sửa chữa thay mô quan bị tổn thương q trình thường không thực đầy đủ tế bào XX họ Làm loại bỏ vấn đề ức chế miễn dịch đạo đức, iPS vốn cản trở nghiên cứu tế bào gốc phôi người Tương tự, iPS mang nhiều đặc điểm biểu sinh độc vơ nhị Phương pháp khó tin, nhóm khác tế bào gốc tự nhiên, chúng thường giữ lại mô thức metyl hóa nhanh chóng chép kết Năm 2012, Yamanaka John Gurdon đặc trưng cho nguồn gốc loại tế bào trưởng thành Điều nhận giải Nobel sinh lý học y học “vì phát giảm khả biệt hóa thành loại tế bào khác chúng tế bào trưởng thành tái lập thành tế bào đa năng” Tế bào da bệnh nhân Tế bào iPS Các tế bào trải qua nhiều biến đổi biểu sinh biệt hóa Những biến đổi khó đảo ngược xác tế bào iPS tạo từ tế bào trưởng thành Tế bào tim Được dùng thuốc phục hồi chức 152 Tế bào thần kinh 153 Yamanaka tạo tế bào iPS cách thêm bốn Đã có số thử nghiệm ứng dụng liệu pháp tế bào iPS điều trị chấn yếu tố phiên mã vào tế bào trưởng thành Có ba yếu tố đầu là: Oct4 thương tủy sống tình trạng khác động vật Hai nhà nghiên ngăn q trình metyl hóa histone, c-Myc Klf4 gắn vào protein cứu tế bào gốc người Nhật Bản Takanori Takebe Hideki acetyl hóa histone Yếu tố phiên mã thứ tư Sox2 liên quan đến Taniguchi tìm cách để phát triển mảnh gan từ tế bào biến đổi histone iPS người Vì c-Myc Klf4 dư thừa gây ung thư, nên ta cần phương Thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào iPS người - để pháp tạo tế bào iPS thay Vào cuối năm 2000, hai điều trị thối hóa điểm vàng - bắt đầu Nhật Bản vào cuối năm 2014, nhóm nghiên cứu Mỹ - Sheng Ding Douglas Melton (sinh bác sĩ nhãn khoa Masayo Takahashi đạo Nếu thử nghiệm năm 1953) đứng đầu - chứng minh chất ức chế metyl hóa người chứng minh an tồn, thử nghiệm theo ADN, metyl hóa histone khử acetyl histone thay sau khơng cịn nghi ngờ số yếu tố phiên mã Tuy nhiên, biến đổi biểu sinh chất gây gây ung thư Xác suất gây ung thư tế bào iPS cấy ghép trở ngại lớn với việc thực hóa liệu pháp tế bào gốc 154 Chúng thực bước lịch sử ngành y học tái tạo nhờ tế bào iPS Tôi muốn mang y học tái tạo dựa iPS đến với nhiều người tốt 155 Di truyền học biểu sinh ngụy khoa học Các liệu pháp dựa di truyền học biểu sinh tạo Di truyền học biểu sinh quảng cáo khoa học đằng sau tất cả, từ liệu pháp vi lượng đồng Nó giúp đảo ngược biến đổi biểu sinh có hại di truyền từ bà mình! tiến thú vị, châm cứu (được cho tạo biến đổi biểu sinh cải thiện sức khỏe) đến miên hồi quy (nghiên cứu di truyền người Hà Lan sống sót sau nạn đói hồ sơ Ưverkalix ngoại suy dội để hồn thiện việc truyền tải ký ức cụ thể kiếp trước) phải nhiều thập Tuy nhiên, khơng có chứng đáng tin kỷ để biến phát khoa chứng thực tuyên bố Ngay với học thành tiến y học chất ảnh hưởng đến mô thức biến đổi biểu sinh, ta hữu hình Trong lúc chờ đợi, khơng khơng thể nói câu như: “loại thảo mộc có đáng ngạc nhiên người ta tìm bất hoạt gen gây hại cụ thể mà bạn thừa kiếm điều nằm ngồi khoa hưởng” Và gen điều học truyền thống chỉnh mặt di truyền suy nghĩ Di truyền học biểu sinh không tuyên bố Thật đáng tiếc thu hút cường điệu hóa, tơ vẽ q mức ngụy khoa học mà cịn nhiều điều khác Rốt cuộc, quan điểm nhiều điều quan trọng chuỗi ADN hấp dẫn Đặc biệt, ta thích thú với việc tìm kiếm yếu tố mơi trường tác động lên di truyền để loại bỏ ảnh hưởng tiếp xúc trải nghiệm có hại - kể yếu tố thừa hưởng từ ông cha Niềm Hãy tập trung nghĩ tế bào máu tạo protein đột biến Rồi bạn lệnh cho dừng lại tin yếu tố bảo vệ từ mơi trường ngồi thật cám dỗ, mua chúng dạng thực phẩm bổ sung dạng tiện lợi khác Ý tưởng hay đó, lại khơng phải thật 156 157 Tương lai di truyền học biểu sinh Tốc độ khám phá ứng dụng rộng rãi di truyền học biểu sinh nhanh chóng làm trở thành lĩnh vực thu hút nhà khoa học tiên phong, với nhiều hội tìm nghiên cứu độc đáo Di truyền học biểu sinh lĩnh vực non trẻ, phải tìm hiểu nhiều điều cách thức thành phần mạng lưới điều hòa biểu sinh tương tác với để kiểm sốt hoạt động gen Cho đến nay, khơng có nghiên cứu sách coi hoàn chỉnh Chúng tiếp tục triển khai lĩnh vực phụ, lịch sử cho thấy ta phải xem lại số nhận thức di truyền học biểu sinh tìm hiểu thêm Di truyền biểu sinh tổng quát Như nhiều lĩnh vực sinh học khác, tiến gần cơng nghệ giải trình tự ADN đẩy nhanh tiến độ nghiên cứu di truyền học biểu sinh Việc giải trình tự bisulphit (metyl hóa ADN) ChIP (chỉnh sửa histonee) giải trình tự ARN cho phép nghiên cứu di truyền biểu sinh tổng quát* - thay đổi biểu sinh toàn hệ gen Hiệp hội di truyền biểu sinh tổng quát quốc tế người (IHEC) dự án hợp tác khác tạo mô thức biểu sinh cho hàng ngàn loại tế bào bình thường tế bào mắc bệnh người Dữ liệu chia sẻ trực tuyến nhóm nghiên cứu giới dùng để hiểu thêm khía cạnh di truyền học biểu sinh, từ điều hịa gen đến tính nhạy cảm với phát triển bệnh Mỗi loại tế bào có đặc điểm biểu sinh độc So sánh đặc điểm biểu sinh từ tế bào bình thường bất thường cung cấp nhìn sâu sắc đóng góp đặc điểm biểu sinh cho sức khỏe bệnh tật tế bào dày ung thư tế bào dày khỏe mạnh 158 159 Một thách thức lớn nghiên cứu di truyền biểu sinh tổng quát số lượng tế bào cần thiết cho việc giải trình tự bisulphit ChIP q lớn Nó khiến số loại mơ giải trình tự bị giới hạn, đặc biệt với tế bào bình thường Rất dễ dàng cắt bỏ khối u lớn, khó có đủ mơ bình thường phù hợp từ người hiến tặng cịn sống để dùng làm biện pháp kiểm sốt Những biến đổi biểu sinh Danh sách biến đổi histone biết liên tục mở rộng nhờ phát loại thay đổi mới, thay đổi biết vị trí Các loại biến đổi ADN phát Ví dụ: ngồi nucleotit C bị metyl hóa, cịn có biến thể hydroxymetylcytosine (hmC), Các nhóm từ khu vực cơng tư nhân nghiên cứu phương formylcytosine (fC) carboxylcytosine (caC) hmC phân tử tham pháp giải trình tự để xử lý mẫu nhỏ Một số phịng thí gia vào q trình khử metyl ADN hoạt động Nhóm nghiên cứu nghiệm chí tiếp tục nghiên cứu q trình metyl hóa ADN người Mỹ Yi Zhang dẫn đầu chứng minh fC caC có vai trị tế bào đơn lẻ nhằm thu nhiều thông tin phương tương tự Năm 2015, nhóm nghiên cứu người Anh Shankar pháp - đánh giá số trung bình nhiều tế bào Balasubramanian dẫn đầu phát fC khiến chuỗi xoắn kép ADN mở rộng Tuy chưa biết nhiều biến thể này, tìm hiểu thêm chúng giúp ta hiểu rõ cách thức lý ADN metyl hóa đơi lại tái hoạt hóa Trong mẫu này, gen metyl hóa 50% Đúng, ý anh chuỗi tất tế bào, hay hai chuỗi nửa số tế bào? Còn nhiều biến đổi biểu sinh tới sao? Chức chúng gì? 160 Tuy khơng lắm, chúng định hình lại nhận thức người di truyền học biểu sinh Còn nhiều điều chưa khám phá 161 Ba báo viết năm 2015 Chuan He, Yang Shi, Hailin Wang Dahua Chen chứng minh nucleotit A ADN bị metyl hóa tảo, ruồi giun Đã phát nucleotit A bị metyl hóa vi khuẩn đơn bào, chức chúng gồm sửa chữa ADN chống lại virus Tuy nhiên, nghiên cứu năm 2015 chứng cho thấy biến đổi biểu sinh xảy loài đa bào, nên tồn người Tuy ta chưa biết nhiều vai trò nucleotit A bị metyl hóa đặc điểm biểu sinh, có chứng sơ cho thấy chúng liên quan đến biệt hóa tế bào tương tác với thay đổi histone (như nucleotit C bị metyl hóa) Phiên mã biểu sinh Các nucleotit tạo nên ARN sửa đổi Trên thực tế, có 100 cách sửa đổi nucleotit ARN Metyl hóa nucleotit A ARN tương đồng với metyl hóa nucleotit C ADN: q trình metyl hóa đảo ngược, tế bào gốc có mơ thức metyl hóa nucleotit A đặc trưng thay đổi theo tín hiệu mơi trường Chưa có cách giải trình tự bisulphit tương đương để xác định trực tiếp nucleotit A bị metyl hóa Tuy nhiên, phương pháp tương tự kỹ thuật dùng để lập đồ vị trí sửa đổi histone mang lại số phát sơ thú vị chuỗi ARN có xu hướng bị metyl hóa H H C Woa! Nhóm metyl làm vậy? H Khơng biết nữa, tớ phấn khích điều đó! 162 H H Nghiên cứu thay đổi biểu sinh tất chuỗi ARN phiên mã tế bào gọi phiên mã biểu sinh C H 163 Sự metyl hóa làm thay đổi ổn định mARN, từ định phong phú protein tương ứng Xác suất tồn chức khác tăng lên phát số miARN protein đính vào chuỗi ARN metyl hóa (hoặc chuỗi ARN khơng metyl hóa) Có chứng gián tiếp cho thấy ARN metyl hóa nucleotit A định phần tiền thân mARN ghép lại với thành mã tạo nên protein cuối cùng; hệ khác từ việc liên kết nucleotit ARN metyl hóa chưa biết đến Chỉnh sửa biểu sinh Các loại thuốc chống ung thư bệnh khác nghiên cứu từ di truyền học biểu sinh chưa thực hữu hiệu Một số loại thuốc thay đổi tổng lượng metyl hóa ADN acetyl hóa histone tế bào, số khác lại ức chế protein điều hòa biểu sinh nhiều gen (xem trang 144-148) Tuy nhiên, điều hòa chọn lọc gen cụ thể lại vượt khả dược phẩm thông thường Một phương pháp thay dùng protein lai biến đổi gen để tái kích hoạt bất hoạt gen riêng lẻ Các protein lai tạo nhờ hợp phần yếu tố phiên mã (đính vào phần cụ thể gen) với protein metyl hóa ADN (hoặc khử metyl hóa ADN) hay sửa đổi histone Hẳn nhóm metyl giúp bền vững 164 Chỉ cần thêm hai loại với có loại protein 165 Các kỹ thuật chỉnh sửa biểu sinh thay đổi cách đọc giải trình tự phiên mã ADN Chúng đảo ngược mơ thức biến đổi biểu sinh có hại thường gặp ung thư bệnh khác CRISPR, kỹ thuật chỉnh sửa trình tự ADN mới, chỉnh sửa biến đổi biểu sinh thay trực tiếp chỉnh sửa trình tự ADN Một phần protein Cas9 dùng để thay cho miền liên kết với ADN yếu tố phiên mã Cas9 liên kết với chuỗi ARN “dẫn đường” nhằm tìm kiếm chuỗi ADN tương ứng Các nhà khoa học tạo chuỗi ARN dẫn đường Các protein điều hòa biểu sinh lai chứa miền Cas9 đến với chuỗi ADN định, để hoạt hóa bất hoạt gen cụ thể Cho đến nay, chỉnh sửa biểu sinh thực với tế bào nuôi cấy, Đạo đức di truyền biểu sinh Nghiên cứu di truyền học biểu sinh tạo tranh luận đạo đức quanh việc vi phạm quyền riêng tư bệnh nhân, phân biệt đối xử sở y tế, thực thi pháp luật, nuôi dạy nguy truyền lại tác động trải nghiệm khơng có lợi cho hệ Giới khoa học thường chia sẻ liệu giải trình tự có sẵn cho (thật họ thường yêu cầu phải làm vậy) Do đó, thơng tin cá nhân người hiến tế bào cho cơng tác nghiên cứu bị lộ từ liệu biểu sinh họ, có thông tin riêng tư bảo cần thử nghiệm an toàn nghiêm ngặt trước áp dụng hiểm y tế (ở số quốc gia) cho người Nếu xác nhận an tồn, cơng nghệ có khả Vài hệ cơng nghệ giải trình tự ADN đọc điều trị ung thư bệnh khác liên quan đến thay đổi mơ thức hoạt hóa gen đoạn gen ngắn Bấy người ta cho chừng tên người hiến thông tin nhân bị xóa khỏi liệu giải trình tự, đoạn gen ẩn danh Tôi cá anh biết sở hữu ADN này! Nó có nhiễm sắc thể Y, tơi cho ADN nam giới Và bắt đầu 166 167 Khi công nghệ cải thiện, lượng liệu giải trình tự tăng Xác định cá thể từ đặc điểm biểu sinh tổng qt cịn khó theo cấp số nhân - ngày nhiều thơng tin suy từ từ đặc điểm di truyền: giải trình tự bisulphit làm thay đổi việc nhận Chúng ta biết người có tổ tiên đến từ khu vực có dạng số nucleotit, cịn phương pháp chỉnh sửa histone giải chuỗi ADN cụ thể Giờ đây, cá nhân giải trình tự trình tự ARN thu đoạn gen ngắn Tuy nhiên, ADN riêng để tìm hiểu thêm rủi ro sức khỏe tổ thuật tốn máy tính cải thiện có nhiều liệu hơn, có tiên họ Một số người liên kết liệu chuỗi ADN với gia phả thể xác định người hiến gen cho nghiên cứu biểu sinh gia tộc Các nhà nghiên cứu di truyền học biểu sinh cần truy cập vào siêu Năm 2013, nhà khoa học máy tính người Mỹ Yaniv Erlich kết hợp liệu Các mô thức biến đổi biểu sinh thay đổi theo tuổi tác theo liệu loại khác để chứng minh suy họ bệnh định Do đó, nhà nghiên cứu thường cần thu số người hiến từ phần trình tự ADN giải thập cơng bố độ tuổi xấp xỉ, tình trạng sức khỏe thông tin chi tiết khác người hiến để nắm liệu biểu sinh họ Tiết lộ siêu liệu cá nhân liệu chuỗi tăng nguy đến thông tin riêng tư người hiến Tôi thu hẹp phạm vi Đây ADN người đàn ông châu Âu Tốt Những mô thức biến đổi biểu sinh đặc trưng cụ ông châu Âu Chúng già 168 169 Dấu hiệu biểu sinh số tác nhân môi trường mang nghĩa riêng tư (xem trang 167) Ta chưa thể nói ăn nhiều chất béo bão hòa hay sử dụng cocain cách nghiên cứu tập hợp đặc điểm biểu sinh tổng quát họ, khả thi tương lai Do đó, khơng có quy định, liệu biểu sinh dùng để lập hồ sơ tội phạm từ chối cấp bảo hiểm y tế Hướng tương lai Các nhà khoa học thích đùa di truyền học biểu sinh giải thích thứ Thật khơng may, số nói đùa quá: lĩnh vực biểu sinh đặc biệt dễ bị tô vẽ mức, cường điệu phi thực tế, chí cố tình xun tạc Do đó, chun gia công chúng cần thận trọng đề cập đến tuyên bố di truyền học biểu Chúng ta phải vật lộn với nhiều câu hỏi hóc búa đạo sinh đức liên quan đến nghiên cứu di truyền, chưa nói đến di truyền học biểu sinh Các nhà khoa học nhà đạo đức học tiếp tục nghiên cứu tranh luận vấn đề phát triển nhận thức khoa học Aha! Các mô thức biến đổi biểu sinh đặc trưng cho chuyến biển dài ngày Chắc chắn Charles Darwin Ấn tượng lắm! Thật may tơi chưa phạm tội công nghệ đại 170 Nhiều khả khó tập trung vào hướng nào! 171 Không phải tự dưng mà người ta hay kháo di truyền học biểu sinh giải thích thứ Nó giải thích nhiều thứ, lấp đầy nhiều lỗ hổng kiến thức di truyền học môn khoa học khác: từ phát triển phơi đến điều hịa di truyền, di truyền, tiến hóa bệnh tật Các nhà khoa học thuộc phịng thí nghiệm tồn giới đạt tiến đáng kinh ngạc vài thập kỷ kể từ lần đầu Conrad Waddington đưa khái niệm “di truyền học biểu sinh” Bằng cách xác định nghiên cứu thay đổi hóa học ảnh hưởng đến trình ADN tạo ARN protein, hiểu rõ nhiều tất khía cạnh sinh học - áp dụng kiến thức để cải thiện, nâng cao sức khỏe người Một lĩnh vực đầy tiềm năng! 172 Bảng giải thuật ngữ ADN lặp lại : Trình tự ADN ngắn xuất nhiều lần gen Một số lặp lại tạo thành cụm, số khác xen kẽ gen Hầu hết ADN lặp lại bị bất hoạt chế biểu sinh, số lại không chịu tác động chế biểu sinh, ngẫu nhiên (vì hữu ích cho tế bào) tái hoạt hóa tế bào ung thư tế bào bất thường khác Amino axit: Một phân tử cấu thành protein Có 20 - 23 loại amino axit, tùy thuộc loài sinh vật Mỗi loại amino axit có phần cấu trúc khác để xác định điện tích tính chất hóa học phân tử: xem bị nước hút hay đẩy Trình tự amino axit phân tử protein định hình dạng, điện tích, tính chất hóa học chức protein ARN khơng mã hóa dài (lncARN): Một chuỗi ARN dài 200 nucleotit, khơng có vai trị mã hóa cho protein Một số nhiều chức lncARN hướng dẫn protein kết nối với đến vị trí cụ thể gen; xác định thay đổi biểu sinh cần thêm vào đoạn ADN tương ứng; cắt miARN để chúng liên kết với mARN ARN thông tin (mARN): Một chuỗi ARN có vai trị mã hóa protein Một nón phân tử có chuỗi nucleotit A giúp máy dịch mã chuyển đổi trình tự ba mã phiên mARN thành trình tự amino axit tương ứng ARN vận chuyển (tARN): Tham gia trình dịch mã mARN thành protein, chuỗi tARN dài khoảng 75-90 nucleotit gấp lại thành cấu trúc thứ cấp hình cỏ ba Axit deoxyribonucleic (ADN): Phân tử mang thông tin di truyền hệ ADN gồm hai chuỗi ADN đơn (cịn gọi polynucleotit thành phần gồm đơn phân nucleotit), nucleotit có bazơ, phân tử đường deoxyribose nhóm phosphat Các phân tử deoxyribose phosphat có nucleotit giống hệt nhau, có bốn nucleotit khác - adenine (A), cytosine (C), guanine (G) thymine (T) Hai mạch ADN đơn liên kết theo nguyên tắc bổ sung cuộn quanh thành chuỗi xoắn kép, với nucleotit ghép nối nhóm đường phosphat ngồi A ln kết hợp với T, cịn C với G Axit ribonucleic (ARN) : ARN tương tự ADN, ngoại trừ thành phần đường nucleotit Của ARN ribose thay deoxyribose; nucleotit uracil (U) thay cho nuclotit T ADN; ARN tồn chuỗi đơn Các ARN thực nhiều chức tế bào, từ ARN thông tin đến ARN điều hịa Biệt hóa tế bào: Q trình tế bào gốc đa tạo tế bào trưởng thành chuyên hóa Qua nhiều lần nguyên phân, tế bào dần chuyên hóa với phận, đến chúng biệt hóa hồn tồn tạo Bộ ba mã phiên (Codon): Một chuỗi gồm ba nucleotit liên tiếp mARN Mỗi ba mã phiên mã hóa cho amino axit, có số amino axit mã hóa nhiều ba Bộ gen: Tổng ADN tế bào loài định Bộ gen người giải trình tự theo Dự án gen người, hoàn thành năm 2003 Các biến thể histone: Các histonee phi chuẩn, có chức chuyên biệt liên kết với ADN số điều kiện định (như ADN bị hỏng cần sửa chữa) Chất nhiễm sắc: Là phức hợp ADN histone, protein giá đỡ, protein ARN khác liên kết với Đảo CpG: Một cụm CpG (một nucleotit C tiếp giáp nucleotit G, liên kết nhóm photphat p) gần vị trí bắt đầu phiên mã gen 70% gen có đảo CpG thường hoạt động mạnh 30% gen thiếu cấu trúc 173 Dấu ấn: Hiện tượng biểu sinh mà số gen phiên mã từ nhiễm sắc thể mẹ cha, số tất tế bào Di truyền biểu sinh tổng quát: Tất thay đổi biểu sinh tồn hệ gen Khơng hệ gen (cơ giống tế bào sinh vật), loại tế bào có đặc điểm biểu sinh khác điều kiện cụ thể Dịch mã: Là trình mã gen chuỗi mARN, chuyển đổi thành chuỗi amino axit cụ thể, tạo protein Dịng thác tín hiệu : Là trình liên kết phân tử với protein thụ thể tương ứng để xúc tác cho loạt phản ứng, dẫn đến thay đổi mô hình hoạt hóa gen Tín hiệu truyền protein thơng qua thay đổi hình dạng chức protein dòng thác Gen: Một phần ADN mã hóa cho ARN protein cụ thể Gen thường bao gồm vùng khởi động (vùng điều hịa), exon (mã hóa amino axit) intron (tách khỏi mARN trước bắt đầu dịch mã protein) Các gen đơi trùng lặp, nên đoạn ADN chứa nhiều gen Giảm phân: Loại phân bào chuyên biệt tạo tế bào trứng tinh trùng Trong giảm phân, sau hai lần phân bào liên tiếp, ADN tự nhân đôi, tạo bốn tế bào con, tế bào chứa nhiễm sắc thể (một nửa vật chất di truyền) tế bào ban đầu Sự tái tổ hợp di truyền để ghép đôi nhiễm sắc thể đơn xảy trước lần giảm phân đầu tiên, làm xáo trộn gen để tế bào trứng tinh trùng có gen độc Histone: Một loại protein liên kết chặt chẽ với ADN, có chức đóng gói ADN thành nucleosome, tạo nên đơn vị chất nhiễm sắc Hợp tử: Tế bào đơn tạo trứng thụ tinh Hợp tử nguyên phân để tạo phơi hai tế bào Kiểu hình: tập hợp tất đặc điểm quan sát sinh vật, chiều cao, màu mắt màu tóc Đây kết nhìn thấy tổ hợp gen (kiểu gen) ảnh hưởng mơi trường tới cá thể MicroARN (miARN): Một chuỗi ARN gồm 19-24 nucleotit liên kết bổ sung với mARN ngăn cản dịch mã protein, cách ngăn máy dịch mã truy cập vào mARN phá hủy chuỗi mARN Nguyên phân: Hình thức phân bào tiêu chuẩn, chép tế bào ban đầu thành hai tế bào có nhiễm sắc thể giống hệt tế bào mẹ Khơng có tái tổ hợp di truyền trình nguyên phân Nhân tế bào: Là bào quan hầu hết tế bào, bao quanh lớp màng chứa nhiễm sắc thể tế bào, protein ARN định Mỗi vùng nhân tế bào có chức riêng, chẳng hạn phiên mã gen Nhiễm sắc thể: Các chuỗi dài chất nhiễm sắc, bao gồm gen Mỗi loài sở hữu số lượng nhiễm sắc thể khác Nhóm acetyl: Một phân tử nhỏ có cơng thức hóa học COCH3 điện tích âm Các nhóm acetyl gắn vào histone protein khác, làm thay đổi hình dạng điện tích protein, ảnh hưởng đến chức Nhóm metyl: Một phân tử nhỏ có cơng thức hóa học -CH3 trung hịa điện, đính vào ADN, histone protein khác (q trình metyl hóa), làm thay đổi hình dạng phân tử, ảnh hưởng đến chức chúng Metyl hóa ADN bất hoạt việc phiên mã gen Nucleosome: Đơn vị tạo nên chất nhiễm sắc, gồm đoạn ADN quấn quanh lõi có tám phân tử histone Các nucleosome liền kề liên kết với chuỗi ADN đính protein Phân bào: Quá trình tế bào đơn lẻ chia làm đôi Phân bào trình cần thiết để thay 174 tế bào hư hại, nhiễm virus hết tuổi thọ Phân bào mức gây nhiều vấn đề, bao gồm ung thư; phân bào cần kiểm soát cẩn thận Phân tử: Một cấu trúc hóa học hình thành kết hợp nguyên tử khác loại Phiên mã: Việc tạo chuỗi ARN từ mẫu ADN theo nguyên tắc bổ sung Protein: đại phân tử gồm chuỗi amino axit có chức đa dạng: số thuộc kết cấu, số khác thực kiểm soát phản ứng hóa học, số lại chống nhiễm trùng Các đặc tính hóa học hình dạng độc đáo protein xác định phân tử mà chúng liên kết thực chức Tái lập biểu sinh: Việc loại bỏ tái lập trình metyl hóa ADN tế bào phơi Tái lập biểu sinh xuất giai đoạn đầu thai kỳ (tuần thứ nhất) ảnh hưởng đến tế bào; tái lập lần hai xảy tế bào mầm sơ khai tuần từ mười đến mười Tái tổ hợp: Là trình xảy trước lần giảm phân đầu tiên, nhiễm sắc thể từ mẹ cha hoán đổi với đoạn ADN, tạo nhiễm sắc thể lai đưa lại tế bào trứng tinh trùng Tế bào: Một thực thể sống khép kín, tạo nên người sinh vật phức tạp khác Nhiều loại tế bào chuyên hóa liên kết thành mơ quan Mỗi tế bào bao quanh màng tế bào nhằm kiểm sốt phân tử vào; chứa cấu trúc riêng biệt, nhân ti thể (tạo lượng tế bào) Tế bào gốc: Tế bào chưa biệt hóa thành tế bào khác Các tế bào gốc linh hoạt tồn giai đoạn đầu phơi tạo tất tế bào trưởng thành từ phôi thai Các tế bào gốc “đa năng” tạo tất tế bào, trừ thai Chúng tạo tập hợp loại tế bào giới hạn loại mô cụ thể (như nhiều loại tế bào máu) Khi tế bào gốc phân chia, thường nhân đơi (gọi khả tự làm mới), tế bào sau biệt hóa thành tế bào gốc linh hoạt tế bào trưởng thành Chúng hoạt động suốt thai kỳ ta trưởng thành Tế bào gốc đa cảm ứng (tế bào iPS) : Tế bào gốc sinh từ tế bào trưởng thành biệt hóa hồn tồn tạo phịng thí nghiệm Tế bào mầm sơ khai: Là tế bào phôi phát triển, tạo cá tế bào trứng tế bào tinh trùng sau biệt hóa Thụ thể: Một phân tử protein liên kết đặc biệt với loại (hoặc họ) phân tử Nó thường thay đổi hình dạng liên kết với phân tử này, gây thay đổi tương ứng liên kết proteinprotein tượng khác Một số protein thụ thể cho phân tử bên (protein hấp thụ từ thực phẩm môi trường), cho phân tử sản xuất bên (hoocmon) Tính di truyền: Mức độ biến đổi tính trạng xác định gen, thường biểu thị phần trăm Hầu hết trường hợp khơng kiểm sốt gen bị ảnh hưởng yếu tố môi trường, khả di truyền 100% Yếu tố phiên mã: Một protein tương tác với ADN protein khác để hoạt hóa ức chế phiên mã Một số yếu tố phiên mã cần thiết cho trình phiên mã gen; số khác tạo số loại tế bào định, giai đoạn cụ thể thai kỳ đáp lại dịng thác tín hiệu cụ thể 175 Khuyến đọc Dẫn nhập ngắn khoa học: Di truyền học (minh họa trực quan hình ảnh), tác giả Steve Jones Borin van Loon (nhà xuất Icon Books, 2011) Dẫn nhập ngắn khoa học: Tiến hóa (minh họa trực quan hình ảnh), tác giả Dylan Evans Howard Selina (nhà xuất Icon Books, 2001, 2010) Di truyền học biểu sinh tiến hóa: Sinh học đại viết lại tri thức gen, bệnh di truyền nào, tác giả Nessa Carey (nhà xuất Icon Books, 2012) Chăn đàn mèo Hemingway: Hiểu cách gen vận hành, tác giả Kat Arney (nhà xuất Bloomsbury Sigma, 2016) Lịch sử ung thư – Hoàng đế bách bệnh, tác giả Siddhartha Mukherjee (nhà xuất Fourth Estate, 2011) Xuất Việt Nam năm 2018, cơng ty cổ phần sách Alpha https://www.coursera.org/course/epigenetics: Khóa học trực truyến, yêu cầu kiến thức di truyền học http://ihec-epigenomes.org/why-epigenomics/: Bộ sưu tập báo video cho độc giả không chuyên Lời cảm ơn Xin chân thành cảm ơn Kiera Jamison, Oliver Pugh nhà xuất Icon Books giúp sách đời! Tôi xin cảm ơnI’d also like to thank Catherine Anderson lời khuyên tuyệt vời (và rượu vang) cô Tôi xin cảm ơn David Gillespie Dixie Mager dạy cho nhiều cách nghiên cứu viết luận; Martin Hirst, Marco Marra, Steve Jones, nanỗ Birol, Sam Aparicio v David Huntsman, Dominik Stoll, Joanne Johnson, Robyn Roscoe người cịn lại nhóm nghiên cứu GSC, giúp tơi có dịp làm việc với dự án tuyệt vời gen di truyền học biểu sinh tổng quát Tôi xin cảm ơn thành viên cộng đồng IHEC giúp họp từ lúc 5:30 sáng trở nên thú vị (sau uống trà); Eva Amsen, Erika Cule, Stephen Curry, Henry Gee, Richard Grant, Bob O’Hara, Frank Norman, Jenny Rohn, Steff Suhr, Richard Wintle phần lại blog Occam Corner (cùng những người bạn) giúp đỡ lời khuyên hữu ích suốt nhiều năm qua; tương tự với Jane O’Hara, Anne Steinø, Susan Vickers; người tham dự buổi gặp sáng thứ bảy Just Write Vancouver Tôi muốn cảm ơn Ann, Tom, Claire Dunn, người chồng tuyệt vời Mark Ennis gia đình, tình yêu trợ giúp suốt nhiều năm qua họ Cath Ennis nghiên cứu gen, hệ gen ung thư, người xin cấp vốn quản lý dự án khoa học Vancouver, Canada Bạn tìm hiểu thêm bà www.enniscath.com Oliver Pugh người thiết kế minh họa cho Dẫn nhập ngắn khoa học: Vô cực Dẫn nhập ngắn khoa học: Vật lý hạt 176