TIỂU LUẬN MÔN HỌC TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA

TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Ngành học : Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ SINH HỌC CƠNG NGHỆ SINH HỌC MƠI TRƯỜNG Mơn học : Ô NHIỄM VÀ SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG Giảng viên : PGS.TS NGUYỄN BẢO QUỐC Tháng n1ăm 2022 TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Ngũn Bảo Q́c Nhóm sinh viên thực hiện: NHÓM Họ và tên MSSV Phạm Thùy Linh 20126288 Nguyễn Đông Thiên 20126363 Nguyễn Thị Mộng Huyền 20126263 Chữ ký TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA MỤC LỤC PHẦN MỞ ĐẦU PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư là gì? 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường 2.1.3 Chất gây ung thư 11 2.1.4 Nguyên nhân gây ung thư 12 2.2 Một số loại bệnh ung thư hiện 12 2.2.1 Các loại bệnh ung thư phổ biến 12 2.2.1.1 Ung thư biểu mô 12 2.2.1.2 U xương 13 2.2.1.3 Bệnh bạch cầu 13 2.2.1.5 Ung thư hệ thần kinh trung ương 14 2.2.1.6 Đau u tủy 15 2.2.1.7 U hắc tố 15 2.2.1.8 Các loại khới u khác TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 15 2.2.2 Các bệnh ung thư tác nhân môi trường gây 16 *Sự liên quan giữa việc thừa cân / béo phì, tiểu đường loại II và ung thư 17 2.3 Cơ chế sinh ung thư tác nhân môi trường 17 2.3.1 Cơ chế chung 17 2.3.1.1 Sinh ung thư tự phát 17 *Phân biệt giữa Genotoxic và Nongenotoxic Carcinogens 18 2.3.2 Cách ung thư hình thành và phát triển 21 2.3.3 Ung thư di 23 2.3.2 Cơ chế gây ung thư của một số tác nhân môi trường cụ thể 23 2.3.2.1 Vi rút và các vi sinh vật khác 23 2.3.2.2 Bức xạ ion hóa và không ion hóa 25 2.3.2.3 Các chất hóa học tổng hợp 27 2.3.2.4 Bổ sung DNA và đột biến 28 2.3.2.5 Kim loại nặng môi trường 32 2.3.2.6 Thuốc lá 33 2.3.2.7 Rượu bia 38 PHẦN KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT AhR thụ thể hydrocacbon aryl BBP benzyl butyl phthalate CMR chất gây ung thư, gây đột biến và gây độc CYP cytochrome P450 DEHP diethylhexyl phthalate EBV virus Epstein – Barr EMF trường điện từ HBV vi rút viêm gan B HCV vi rút viêm gan C HHV virus herpes người HIV vi rút suy giảm miễn dịch người HPV vi rút u nhú người HTLV-1 virus bạch huyết tế bào T người loại NAT N-acetyltransferase NOC hợp chất N-nitroso PAH hiđrocacbon thơm đa vòng PCB polychlorobiphenyl ROS các loại oxy phản ứng UV tia cực tím TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA PHẦN MỞ ĐẦU Ung thư là mối nguy đến sức khỏe đáng quan tâm bậc nhất toàn cầu Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc và tử vong ung thư toàn thế giới đều có xu hướng tăng Ung thư là một những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn thế giới Năm 2018, có 18,1 triệu ca mắc và 9,5 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư toàn thế giới Đến năm 2040, số ca ung thư năm dự kiến tăng lên 29,5 triệu người và số ca tử vong ung thư lên 16,4 triệu người Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mắc và 122.690 ca tử vong ung thư Cứ 100.000 người thì có 159 người chẩn đoán mắc ung thư và 106 người tử vong ung thư Hiện nay, có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê về tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 về tỷ suất mắc và thứ 50/185 về tỷ suất tử vong 100.000 người Thứ hạng này tương ứng của năm 2018 là 99/185 và 56/185 Như vậy, có thể thấy là tình hình mắc và tử vong ung thư Việt Nam đều tăng nhanh Tình hình này tương tự với nhiều quốc gia thế giới, đó có các quốc gia phát triển Anh, Pháp, Ý, Nhật Bản, Hàn Quốc, Thái Lan, Hoa Kỳ Nhìn chung, tỷ lệ ung thư cao nhất các quốc gia có dân số có tuổi thọ, trình độ học vấn và mức sống cao nhất Nhưng đối với một số loại ung thư, chẳng hạn ung thư cổ tử cung, điều ngược lại là đúng, và tỷ lệ mắc bệnh cao nhất các quốc gia có dân số xếp hạng thấp về các biện pháp này Trong các tác nhân gây ung thư, các yếu tố môi trường được cho là có liên quan đến khoảng 80% đến 90% các trường hợp ung thư, theo Viện Ung thư Quốc gia Trong các nghiên cứu nhiều năm trở lại đây, các nhà khoa học không ngừng nỗ lực tiếp tục nghiên cứu mối liên hệ giữa các tác nhân môi trường (bao gồm chế độ ăn uống, tiếp xúc với hóa chất ) và sự phát triển của nhiều loại ung thư (bao gồm ung thư phổi, vú và tuyến tiền liệt ) TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Vì vậy, bài tiểu luận sau được thực hiện nhằm cung cấp một một cái nhìn tổng quan, tóm tắt về ung thư được gây các tác nhân môi trường chế của chúng TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư gì? Ung thư là quá trình bệnh lý đó một số tế bào thoát khỏi sự kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào, tiếp tục nhân lên không kiểm soát được và lây lan sang các bộ phận khác của thể Ung thư có thể bắt đầu hầu hết mọi nơi thể người, được tạo thành từ hàng nghìn tỷ tế bào Thông thường, các tế bào của người phát triển và nhân lên (thông qua một quá trình gọi là phân chia tế bào) để hình thành các tế bào thể cần chúng Khi các tế bào già hoặc bị hư hỏng, chúng chết và các tế bào thay thế vị trí của chúng Đôi quá trình có trật tự này bị phá vỡ và các tế bào bất thường hoặc bị hư hỏng phát triển và nhân lên chúng không nên Những tế bào này có thể hình thành khối u, là những cục mô Các khối u có thể là ung thư hoặc không phải ung thư (u lành tính) Các khối u ung thư lan vào hoặc xâm lấn vào các mô lân cận và có thể di chuyển đến những nơi xa thể để hình thành các khối u (một quá trình gọi là di căn) Các khối u ung thư có thể được gọi là khối u ác tính Nhiều bệnh ung thư hình thành các khối u rắn, những bệnh ung thư máu bệnh bạch cầu (Armitage, 1954) Các khối u lành tính không lây lan vào hoặc xâm lấn vào các mô lân cận Khi loại bỏ, các khối u lành tính thường không phát triển trở lại, các khối u ung thư có Tuy nhiên, các khối u lành tính có thể tích khá lớn Một số có thể gây các triệu chứng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, chẳng hạn các khối u lành tính não TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MƠI TRƯỜNG GÂY RA Hình 2.1 Mợt tế bào ung thư phổi 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư tế bào bình thường Tế bào ung thư khác với tế bào bình thường về nhiều mặt Ví dụ như: + Phát triển trường hợp không có tín hiệu cho biết chúng phát triển Các tế bào bình thường phát triển chúng nhận được những tín hiệu này + Bỏ qua các tín hiệu thông thường báo cho các tế bào ngừng phân chia hoặc chết (một quá trình được gọi là quá trình chết tế bào theo chương trình, hoặc apoptosis) + Xâm nhập vào các vùng lân cận và lây lan sang các vùng khác thể Các tế bào bình thường ngừng phát triển chúng gặp các tế bào khác, và hầu hết các tế bào bình thường không di chuyển xung quanh thể Nguồn: Anne Weston, EM STP, The Francis Crick Institute/Science Photo Library TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA + Khiến các mạch máu phát triển về phía khối u Các mạch máu này cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u và loại bỏ các chất thải từ khối u + Ẩn khỏi hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch thường loại bỏ các tế bào bị hư hỏng hoặc bất thường + Đánh lừa hệ thống miễn dịch để giúp các tế bào ung thư tồn và phát triển Ví dụ, một số tế bào ung thư thuyết phục các tế bào miễn dịch bảo vệ khối u thay vì tấn công nó + Tích lũy nhiều thay đổi nhiễm sắc thể của chúng, chẳng hạn sự nhân đôi và mất đoạn của các phần nhiễm sắc thể Một số tế bào ung thư có số lượng nhiễm sắc thể gấp đôi bình thường + Dựa vào các loại chất dinh dưỡng khác với tế bào bình thường Ngoài ra, một số tế bào ung thư tạo lượng từ các chất dinh dưỡng theo một cách khác với hầu hết các tế bào bình thường Điều này cho phép các tế bào ung thư phát triển nhanh Hình 2.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào thường2 2.1.3 Chất gây ung thư Các chất gây ung thư môi trường được định nghĩa là vật chất, các tác nhân ngoại sinh hóa học và sinh học gây ung thư sau xâm nhập vào thể qua một số đường có thể có như: hô hấp (chất gây ô nhiễm không khí), tiêu hóa (chất gây ô Ng̀n: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer#types TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA màng tế bào của chúng một rào cản thấm kỵ nước để kiểm soát truy cập vào milieu nội bộ của chúng Khuếch tán qua màng tế bào của chất ô nhiễm phân cực (ưa nước) được trung gian thông qua vận chuyển các protein chọn lọc cụ thể các chất nền từ milieu ngoại bào, vì vậy các hợp chất phân cực không thể nhập các ô nếu chúng không được các bộ chuyển đổi cụ thể nhận dạng Nếu chúng không được chuyển hóa thành các phân tử phân cực các enzym giải độc cụ thể, các chất ô nhiễm không phân cực (hydrophobic) có thể xâm nhập vào tế bào Vì sinh vật thường không thể chuyển hóa hoàn toàn người tạo chất ô nhiễm không cực, nhiều chất số chúng, chẳng hạn đa vòng hydrocacbon thơm (PAHs), dioxin và poly chlorobiphenyls (PCB), có thể xâm nhập vào tế bào, đặc tính ưa béo; đó chúng có thể tích tụ sinh học muộn mô mỡ của các sinh vật đa bào và đó có thể làm ô nhiễm nhiều hệ sinh thái nhiệt đới việc bao gồm toàn bộ chuỗi thức ăn của người 2.3.2.4 Bổ sung DNA đột biến Một thuộc tính bản và cụ thể chính của ngoại sinh chất gây ung thư hóa học là chúng có thể tạo chất ổn định và các chất không thể đảo ngược - nghĩa là, liên kết cộng hóa trị với đại phân tử - nhiều DNA số đó bổ sung không thể được sửa chữa chính xác hệ thống sữa chữa; nội sinh trước các chất gây ung thư hóa học tạo thành các chất bổ sung (đặc biệt là DNA sản phẩm) mà thông thường có thể dễ dàng sửa chữa Nguyên nhân có thể là hầu hết các chất gây ung thư ngoại sinh hoặc các chất chuyển hóa của chúng là các electrophin 'cứng' có thể tạo các vị trí nucleophilic 'cứng' một cách không thể đảo ngược DNA, các phân tử nội sinh al dehyde khơng bão hịa và xeton là các electrophin 'mềm' phản ứng thuận nghịch với nucleophile 'mềm' DNA Tại vì có mối tương quan tốt giữa khả hình thành các chất bổ sung DNA ổn định và khả tạo các khối u động vật, DNA được coi là mục tiêu cuối cho hầu hết các chất gây ung thư hóa học Chất gây ung thư đột biến có thể chuyển các nhóm alkyl đơn giản hoặc (phức tạp) arylalkyl sang các vị trí cụ thể DNA, hoặc chuyển nhựa arylamine vào DNA Kích hoạt trao đổi chất để tạo các tác nhân alkyl hóa phản ứng DNA và arylalkyl hóa liên quan đến quá trình oxy TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA hóa các nguyên tử cacbon, để tạo các chất arylam hóa phản ứng DNA, nó liên quan đến quá trình oxy hóa hoặc khử nguyên tử nitơ Các tác nhân arylalkyl hóa là PAH, NOC và chất béo epoxides, trong số các chất arylamin là AAs và HAAs và aminoazodyes Hóa chất phản ứng DNA thường là đột biến, nói tính di truyền của carcino nhiều là đột biến Trong một phân tích hàng loạt các chất hóa học, 16% chất gây ung thư được thử nghiệm không được tìm thấy là chất gây đột biến, 66% chất không gây ung thư được tìm thấy là chất gây đột biến Hơn nữa, vì tác động lẫn của các chất gây ung thư độc tố gen với DNA được cho là không phải ngẫu nhiên, người ta đưa giả thuyết các chất xenochemical gây đột biến có thể gây một số đột biến cụ thể và có thể tái tạo Trên thực tế, giả thuyết “dấu vân tay” này chưa được xác thực, vì hầu hết các hóa chất xenochemical gây đột biến thực sự có thể hình thành một số loại đột biến tùy thuộc vào cấu trúc của DNA, loại và vị trí của các sản phẩm cộng thêm Kích hoạt chuyển hóa các chất gây ung thư hóa học môi trường qua một số đường trao đổi chất kích hoạt hoặc giải độc các chất gây ung thư hóa học ngoại sinh Những đường này rất phức tạp và có tính tương tác Nhiều enzym liên quan đến những đường này là cảm ứng và đó hoạt động của chúng có thể bị thay đổi tiếp xúc với môi trường bổ sung, hormone và chế độ ăn uống, làm tăng thêm sự phức tạp cho quá trình sinh ung thư hóa học Thông thường, vật chủ có khả giải độc nhiều chất ô nhiễm môi trường hóa học nhờ các enzym pha I, II, III và các protein khác protein xả GSH và ATP-binding cassette (ABC); tất cả đều tham gia vào quá trình chuyển hóa của xenobiotics Tuy nhiên, quá trình này, chất gây ung thư có thể được biến đổi thành chất gây ung thư hoạt động - chính xác là thành chất xúc tiến hoặc chất gây đột biến một số enzym Một chế chung bản của quá trình chuyển đổi sinh học được đưa ra một phân tử mẹ - thường là một electrophin 'mềm' - có thể được chuyển đổi thành một chất chuyển hóa oxy hóa, đó là một electrophin 'cứng', để phân tử mẹ và chất chuyển hóa oxy hóa của nó biểu hiện khả nhiễm điện phân biệt Do đó, sự khác biệt về điện TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA tích này giải thích cho việc hạt nhân khác của phân tử mẹ và chất chuyển hóa của nó, và có thể dự đoán liệu bất kỳ phân tử nào có thể là một sản phẩm bổ sung cho DNA Trong số các enzym giải độc giai đoạn I, chủ yếu góp phần kích hoạt các chất gây ung thư hóa học là hệ thống CYP hoạt động với các enzym liên hợp pha II N- acetyl transferase (NAT) và sul fotransferase, là những enzym nội bào quan trọng kích hoạt chất gây ung thư phổ biến khắp mọi nơi Hệ thống CYP, bao gồm 40 đồng dạng, có thể kích hoạt PAH trọng lượng phân tử cao (hơn vòng; h PAH), nitrosamine và các NOC khác, AAs và HAAs, peroxidase (enzyme pha I) có thể kích hoạt AAs Ngoài ra, kiểu hình của quá trình kích hoạt chuyển hóa chậm hoặc nhanh có thể dẫn đến các bệnh ung thư khác Một kiểu gen lặn chậm acetyl hóa liên quan đến NAT1 được phát hiện có liên quan đến nghề nghiệp gây ung thư bàng quang công nhân nhuộm tiếp xúc với AA, kiểu hình acetylator nhanh chiếm ưu thế về mặt kiểu gen, liên quan đến cả NAT1 và NAT2 được phát hiện có liên quan đến ung thư ruột kết những người trước dùng HAA chế độ ăn uống 2.3.2.5 Kim loại kim loại nặng môi trường Một số kim loại và kim loại nặng được IARC đánh giá là chất gây ung thư nhất định hoặc có thể xảy ra, mặc dù tác dụng của chúng không rõ ràng Kim loại và kim loại nặng có thể hoạt động chất gây ung thư cách kích hoạt chất gây ung thư gan hoặc cách tăng tác dụng thúc đẩy của es trogens Chúng có thể hoạt động cách thay thế kim loại tạo phức với enzym tự nhiên, đó làm vô hiệu hóa đường meta bolic và chức của các enzym quan trọng Các kim loại và kim loại gây ung thư, chẳng hạn asen, cadmium và niken, và một số chất gây ung thư giả định coban và chì có thể ức chế các proteins sửa chữa DNA có chứa kẽm Tổn thương các protein sửa chữa DNA có thể được coi là một chế quá trình sinh ung thư TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Hơn nữa, một số kim loại và kim loại nặng có thể gây đột biến thông qua các chế khác Thật vậy, nhiều người số họ có thể tương tác với DNA (Hinson JA, 1992) Các hợp chất kim loại crom (VI) được tế bào hấp thụ dạng anion cromat và bị khử nội bào thông qua chất trung gian phản ứng thành Cr (III) bền, có thể tương tác trực tiếp với DNA Các chất trung gian Cr (III) này có thể ảnh hưởng đến DNA cách chấm dứt quá trình chép hoặc làm giảm độ trung thực của quá trình chép, đó dẫn đến đột biến Cr (III) có thể hình thành DNA-protein và DNA-axit amin và liên kết chéo glutathione Các hợp chất bạch kim (tức là cis-diaminedichloroplatinum) là những chất phá vỡ sợi DNA được biết đến nhiều Chúng có thể hình thành liên kết chéo DNA và liên kết chéo DNA-protein dẫn đến đột biến Có chứng cho thấy niken có thể hoạt động thông qua chế biểu sinh liên quan đến các vùng dị sắc của bộ gen Cuối cùng, nhiều nghiên cứu tập trung vào khả gây ung thư kim loại gây ra, nhấn mạnh vai trò gen đột biến của các kim loại sắt, đồng, crom, niken, cadmium và asen quá trình sinh ung thư, thông qua việc sản xuất ROS Sự hình thành các gốc tự qua trung gian kim loại thực sự có thể gây các biến đổi khác của các sở DNA và các thay đổi phân tử nội bào khác có thể góp phần tạo ung thư Một ví dụ điển hình là bệnh ung thư bệnh bụi phổi amiăng gây có thể được gây sự tạo các gốc tự do sự hiện diện của sắt oxydative 2.3.2.6 Thuốc lá Khói thuốc lá là một hỗn hợp phức tạp của 7000 chất hóa học bao gồm nhiều chất gây ung thư phổi có độc tính gen Các chất hóa học khói thuốc nhanh chóng từ phổi vào máu của bạn Sau đó, máu chảy qua các động mạch của bạn Nó mang các chất hóa học đến các mô tất cả các bộ phận của thể bạn Khi những hóa chất này sâu vào các mô của thể bạn, chúng gây tổn thương Cơ thể bạn phải chiến đấu để chữa lành những tổn thương bạn hút thuốc Theo thời gian, tổn thương có thể dẫn đến bệnh tật TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MƠI TRƯỜNG GÂY RA DNA là “sở tay hướng dẫn” của tế bào Nó kiểm soát sự phát triển và chức bình thường của tế bào Khi DNA bị hư hỏng, một tế bào có thể bắt đầu phát triển ngoài tầm kiểm soát và tạo một khối u ung thư (Richard F, 2011) Điều này xảy vì chất độc khói thuốc có thể phá hủy hoặc thay đổi hướng dẫn của tế bào Điếu thuốc tiếp theo bạn hút có thể làm hỏng DNA của bạn theo cách dẫn đến ung thư Bình thường, hệ thống miễn dịch của bạn giúp bảo vệ bạn khỏi ung thư Nó gửi các máy bay chiến đấu khối u để tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy các chất độc khói thuốc lá làm suy yếu các chiến binh chống khối u Khi điều này xảy ra, các tế bào tiếp tục phát triển mà không bị dừng lại Vì lý này, hút thuốc có thể gây ung thư và sau đó ngăn thể bạn chống lại nó Hít phải khói thuốc bạn mắc bệnh ung thư đặc biệt nguy hiểm Nghiên cứu cho thấy khói thuốc lá giúp các khối u phát triển Nó có thể làm mất tác dụng của hóa trị Hình 2.4 Cơ sở phân tử cho khả gây ung thư của khói thuốc lá4 Nicotine không phải là chất gây ung thư Nhưng lần hút của điếu thuốc lá dẫn đến việc cung cấp một hỗn hợp các chất gây ung thư và chất độc hại với nicotine Trong khói thuốc lá chứa 73 hợp chất được coi là chất gây ung thư cho động vật thí nghiệm hoặc người Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế Glutathione S- transferase và UDP-glucuronosyl transferase, xúc tác chuyển đổi của chúng thành các Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click %20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3479369_nihms407102f1.jpg TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA dạng hịa tan nước hơn, được giải đợc và có thể dễ dàng bài tiết Nhưng quá trình này, các chất trung gian phản ứng cacbocation hoặc epoxit được tạo và các hợp chất electrophin này có thể phản ứng với các vị trí nucleophin DNA nguyên tử nitơ hoặc oxy của deoxyguanosine và các sở DNA khác Kết quả là sự hình thành các sản phẩm bổ sung DNA rất quan trọng quá trình gây ung thư Chúng ta biết việc bổ sung DNA là rất quan trọng vì quá trình tiến hóa quy định sự phát triển của các enzym sửa chữa DNA có thể sửa chữa các DNA bị hư hỏng Những người mắc các hội chứng hiếm gặp thiếu khả sửa chữa DNA, chẳng hạn Xeroderma pigmentosum, rất dễ bị ung thư Nếu các phần bổ sung DNA không được sửa chữa, chúng có thể gây mã sai quá trình chép DNA vì các polymerase bỏ qua xúc tác cho việc chèn nhầm bazơ đối diện với phần cộng (Regina M, 2010) Kết quả là một đột biến vĩnh viễn Nếu đột biến này xảy vùng quan trọng của gen gây ung thư KRAS hoặc gen ức chế khối u TP53, kết quả không thể phủ nhận là mất chế kiểm soát tăng trưởng tế bào bình thường và phát triển ung thư Nhiều nghiên cứu gần sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ tiếp theo chứng minh sự hiện diện của hàng nghìn đột biến phổi của những người hút th́c, bao gồm cả các gen điều hịa tăng trưởng quan trọng, thường gặp nhất là KRAS và TP53, những gen khác vậy Một số thành phần khói thuốc lá nicotine và nitrosamine dành riêng cho thuốc lá liên kết trực tiếp với các chất tiếp nhận của tế bào mà không có quá trình kích hoạt trao đổi chất Điều này có thể dẫn đến việc kích hoạt Akt, PKA và các đường khác có thể góp phần vào quá trình gây ung thư Hơn nữa, khói thuốc lá có chứa các hợp chất có thể gây viêm dẫn đến tăng sinh tế bào phổi, các chất đồng gây ung thư, chất kích thích khối u, chất gây tổn thương oxy hóa và methyl hóa gen, tất cả các quá trình chắc chắn góp phần vào sự phát triển ung thư phổi (Stephen S, 2012) * Các chế riêng biệt được xác định hoặc liên quan TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Hình 2.5 Phản ứng của tế bào đối với khói thuốc lá5 ( A ) Khói thuốc lá chứa> 70 chất gây ung thư được phân loại ( Hecht và Szabo 2014); được hiển thị là năm hợp chất có liên quan mạnh mẽ đến quá trình gây đột biến: benzo (a) pyrene (BaP), NNK có nguồn gốc từ nicotine, N-nitrosodimethylamine (NDMA), 4- aminobiphenyl (4-ABP) và N-nitrosonornicotine (NNN) Nhiều hợp chất khói thuốc lá được chuyển hóa cytochrome P450, tạo các phân tử có các gốc điện hướng Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075032/ TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA phản ứng cao (Thanh màu đen) Các cấu trúc phân tử đại diện với các đơn vị electron được tạo từ các hóa chất được chuyển hóa P450 Các đơn nguyên electron có thể dễ dàng tương tác với DNA để tạo thành các sản phẩm bổ sung DNA Các sản phẩm bổ sung DNA có thể được sửa chữa để sửa chữa chướng ngại vật và thiết lập lại DNA “bình thường”; điều này thường đạt được nhờ bộ máy sửa chữa của tế bào thông qua một quá trình được gọi là sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) Tuy nhiên, nếu việc sửa chữa không thành công và các tế bào không trải qua quá trình apoptosis, đột biến ung thư vĩnh viễn có thể được thiết lập (B ) Sửa đổi biểu sinh thường đề cập đến các quá trình không trực tiếp làm thay đổi thông tin di truyền được mã hóa DNA mà là thay đổi tính sẵn có của các gen để phiên mã; ví dụ, cách bổ sung các biến đổi metyl hoặc acetyl có thể đảo ngược đối với DNA hoặc histon Tiếp xúc mãn tính với khói thuốc lá làm thay đổi rộng rãi hệ biểu sinh của tế bào mô bị ảnh hưởng, với những thay đổi đặc trưng, bao gồm hiện tượng siêu methyl hóa các đảo CpG (các vùng có nhiều cytosine và guanin được phân tách một nhóm photphat, thường được tìm thấy gần các chất kích thích gen) Quá trình tăng methyl hóa này, nói chung bối cảnh các đột biến thuốc lá gây ra, dẫn đến giảm biểu hiện của các gen quan trọng để ức chế khối u và được chứng minh là góp phần đáng kể vào việc hình thành khối u phổi Dư lượng metyl hóa (các vòng tròn đen lấp đầy) thường được tạo hoạt động của các enzym methyltransferase (ví dụ: DNMT1 và EZH2) và hạn chế phiên mã của các protein ức chế tăng trưởng (C) Khói thuốc lá gây phản ứng viêm liên quan đến cả tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch Các hóa chất khói thuốc gây sự sản sinh các protein liên quan đến xơ hóa, nổi bật nhất là TGF-β (yếu tố tăng trưởng biến đổi β); một số cytokine có hoạt tính cao và các chất điều hịa của hệ thớng miễn dịch (ví dụ, IL-8, các protein chemokine motif CXC [CXC], TNF-α, và những loại khác); và giải phóng oxit nitric (NO) Điều này gây quá trình xơ hóa và tái tạo lại chất nền ngoại bào (ECM), tạo một môi trường vi mô thuận lợi cho quá trình hình thành khối u (MMPs) Ma trận metalloproteinase; (LTB4) leukotriene B4 TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.3.2.7 Rượu bia Cơ chế hình thành ung thư rượu chưa được hiểu đầy đủ, mặc dù các sự kiện có thể xảy bao gồm tác dụng gây độc gen của acetaldehyde, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) tạo các loại oxy phản ứng, chuyển hóa không ổn định của folate và retinoids, tăng estrogen và đa hình di truyền Sau là tóm tắt những tác động của việc uống rượu đối với nguy phát triển ung thư và các chế phân tử bản Trước đây, etanol được coi là chất gây ung thư chứ không phải chất gây ung thư, vì nó không thể gây khối u động vật dùng một mình Điều này rượu được sử dụng với các tác nhân gây ung thư khác (tức là chất gây ung thư), nó thúc đẩy sự phát triển của ung thư Hầu hết các nghiên cứu cho thấy rượu một chất gây ung thư “không hoàn chỉnh” không thể gây đột biến có thể tăng cường sự phát triển của khối u kết hợp với liều lượng nhỏ chất gây ung thư khác Một số nghiên cứu báo cáo việc sử dụng đồng thời hoặc thay thế ethanol với chất gây ung thư hóa học làm trầm trọng thêm quá trình sinh ung thư, đặc biệt UADT, tuyến vú, gan và ruột già dẫn đến việc thúc đẩy khối u Tuy nhiên, nhiều thí nghiệm in vivo gần đó các chuột và chuột lớn được cho uống rượu nước uống của chúng xác định ethanol là chất gây ung thư trực tiếp Tóm lại, rượu dường đóng một vai trò nhiều mặt quá trình sinh ung thư (Erica A,2018) Tuy nhiên, dữ liệu đáng kể xác nhận vai trị của nó là chất khởi phát khới u và / hoặc sự tiến triển của khối u những bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác chưa được giải thích rõ ràng và cần phải điều tra sâu rộng * Cơ chế phân tử tiềm ẩn Ethanol được loại bỏ thông qua quá trình oxy hóa thành acetaldehyde ADH và acetaldehyde sau đó được chuyển thành axetat aldehyde dehydrogenase (ALDH) Nhiều nghiên cứu khác tỷ lệ không cân đối giữa các hoạt động của ADH và ALDH đóng mợt vai trị quan trọng ung thư rượu gây Hoạt tính cao đáng kể của các đồng dạng khác được báo cáo ung thư thực quản, ung TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA thư gan và ung thư cổ tử cung Sự xáo trộn giữa các hoạt động ADH và ALDH tế bào ung thư có thể là tính đa hình các gen liên quan được trình bày chi tiết sau Các chế sinh ung thư etanol được tóm tắt hình sau: Hình 2.6 Cơ chế sinh ung thư rượu6 Ethanol bị oxy hóa thành acetaldehyde ADH, chất này hoạt động một chất gây ung thư và liên kết với DNA Quá trình trao đổi chất này được thay đổi sự đa hình hoặc đột biến gen mã hóa các enzym chuyển hóa Acetaldehyde có thể tạo Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618242/#:~:text=The%20most%20probable %20mechanism%20underlying,play%20a%20role%20%5B13%5D TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MƠI TRƯỜNG GÂY RA thành các sản phẩm cợng gợp với các gốc phản ứng (ví dụ, chất cộng malondialdehyde) tác dụng lên protein, làm trung gian cho quá trình peroxy hóa lipid và quá trình oxy hóa axit nucleic Uống rượu quá mức dẫn đến cảm ứng đường CYP2E1 và có thể gián tiếp góp phần vào sự phát triển acetaldehyde và sản xuất ROS Rượu quá mức làm tăng sự dị hóa của axit retinoic CYP2E1 rượu gây Sự tương tác của retinoids với các đường tín hiệu khác nhau, bao gồm cả tín hiệu của estrogen, có thể thúc đẩy sự tăng sinh và biến đổi ác tính của các tế bào tiền ung thư (Anuradha R, 2017) TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA PHẦN KẾT LUẬN Ung thư tiếp tục là kẻ giết người toàn cầu, bất chấp cánh cổng khổng lồ của các nghiên cứu và phát triển điều trị chống ung thư Nhiều báo cáo khoa học vi khuẩn gây hoặc góp phần vào 15% 25% các bệnh ung thư được chẩn đoán toàn cầu và thế nữa các nước phát triển Bởi vì tất cả các loại chất gây ung thư môi trường đều có thể tạo ROS, người ta đề xuất các gốc tự có thể là trung tâm quá trình sinh ung thư thông qua gây đột biến trực tiếp và gián tiếp và cảm ứng thúc đẩy Như đề cập trên, rõ ràng là các tác dụng gây ung thư được cho là phụ thuộc mật thiết vào nồng độ nội bào của các gốc tự Tuy nhiên, các thử nghiệm in vitro và in vivo về oxy hóa nội bào không đủ để gây nguyên nhân là các gốc tự gây đột biến và sinh ung thư Người ta quan sát thấy nhiều chất kích thích khối u có thể có tác dụng ức chế mạnh mẽ chế bảo vệ chống oxy hóa của tế bào, việc thiếu chất chống oxy hóa chế độ ăn uống dường liên quan đến không quá 5% các trường hợp ung thư nói chung và việc sử dụng chất chống oxy hóa thì không được chứng minh là gây tác dụng chớng ung thư phịng ngừa Tuy nhiên, tất cả các khía cạnh đe dọa của cuộc sống, phịng bệnh chữa bệnh Chiến lược chớng ung thư hiệu quả nhất của các quan chức nhà nước phải là giảm sản xuất các chất gây ung thư mơi trường TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA TÀI LIỆU THAM KHẢO Armitage P and Doll R (1954) The age distribution of cancer and a multistage theory of carcinogenesis British Journal of Cancer 8: 12 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D and Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer 2015; 136: E359-E386 Belpomme D, Irigaray P, and Hardell L (2008) Electromagnetic fields as cancer-causing agents Environmental Research 107: 289 290 Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, Anderson HR, Bhutta ZA, Biryukov S and Charlson FJ: Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 The Lancet 2016; 388(10053): 1659-24 Belpomme D, Irigaray P, Hardell L, et al (2007) The multitude and diversity of environmental carcinogens Environmental Research 105: 414 429 Leitch A: A British Medical Association Lecture on the experimental inquiry into the causes of cancer Br Med J 1923; 2: 1-7 Belpomme D, Irigaray P, Sasco AJ, et al (2007) The growing incidence of cancer: Role of lifestyle and screening detection (Review) International Journal of Oncology 30: 1037 1049 Belpomme D, Irigaray P, Ossondo M, et al (2009) Prostate cancer as an environmental disease: An ecological study in the French Caribbean islands, Martinique and Guadeloupe International Journal of Oncology 34: 1037 1044 Dreher D and Junod AF (1996) Role of oxygen free radicals in cancer development European Journal of Cancer 32A: 30 38 Hanahan D and Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100: 57 70 http://www.cancer.gov/about-cancer/typesofcancer Hinson JA and Roberts DW (1992) Role of covalent and noncovalent interactions in cell toxicity: Effects on proteins Annual Review of Pharmacology and Toxicology 32: 471 510 Irigaray P, Mejean L, and Laurent F (2005) Behaviour of dioxin in pig adipocytes Food Chemical and Toxicology 43: 457 460 Irigaray P, Ogier V, Jacquenet S, et al (2006) Benzo[a]pyrene impairs beta-adrenergic stimulation of adipose tissue lipolysis and causes weight gain in mice A novel molecular mechanism of toxicity for a common food pollutant FEBS Journal 273: 1362 1372 Irigaray P, Newby JA, Lacomme S, and Belpomme D (2007) Overweight/obesity and cancer genesis: More than a biological link Biomedicine and Pharmacotherapy 61: 665 678 TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Irigaray P, Lacomme S, Mejean L, and Belpomme D (2009) Ex vivo study of incorporation into adipocytes and lipolysis-inhibition effect of polycyclic aromatic hydrocarbons Toxicology Letters 187: 35 39 Richard F Oppeltz and Ismail Jatoi Năm 2011 Tobacco and the Escalating Global Cancer Burden Pubmed Central Regina M Benjamin 2010 A Report of the Surgeon General How Tobacco Smoke Causes Disease U.S Department of Health & Human Services Stephen S Hecht 2012 Lung Carcinogenesis by Tobacco Smoke National center for Biotechnology Information Erica A Golemis et al 2018 Molecular mechanisms of the preventable causes of cancer in the United States National center for Biotechnology Information Anuradha Ratna and Pranoti Mandrekar 2017 Alcohol and Cancer: Mechanisms and Therapies National center for Biotechnology Information Các trang web có liên quan IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans – INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER (who.int) BioInitiative Report: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF) https://moh.gov.vn/ https://www.cancer.gov/ https://www.cancer.net/ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Ngành học : CÔNG NGHỆ SINH HỌC Giảng viên : PGS.TS NGUYỄN BẢO QUỐC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO MỤC LỤC PHẦN MỞ ĐẦU PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Định nghĩa chung Ung thư gì? Sự khác biệt giữa tế bào ung thư tế bào bình thường Chất gây ung thư Nguyên nhân gây ung thư Một số loại bệnh ung thư hiện Các loại bệnh ung thư phổ biến Ung thư biểu mơ TỞNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA U xương Bệnh bạch cầu Ung thư hạch Ung thư hệ thần kinh trung ương Đau u tủy U hắc tố: Các loại khối u khác + Khối u thần kinh + Khối u Carcinoid Các bệnh ung thư tác nhân môi trường gây *Sự liên quan giữa việc thừa cân / béo phì, tiểu đường loại II và ung thư Cơ chế sinh ung thư tác nhân môi trường Cơ chế chung Sinh ung thư tự phát *Phân biệt giữa Genotoxic và Nongenotoxic Carcinogens Cách ung thư hình thành phát triển Ung thư di Cơ chế gây ung thư của một số tác nhân môi trường cụ thể Vi rút các vi sinh vật khác Bức xạ ion hóa không ion hóa Các chất hóa học tổng hợp Bổ sung DNA đột biến Kim loại kim loại nặng môi trường Thuốc lá * Các chế riêng biệt được xác định hoặc liên quan Rượu bia * Cơ chế phân tử tiềm ẩn PHẦN KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO