Statub ức chế enzym 3 - hydroxy - 3 - methylglutazyl coenzym A HMG - COA reductase nên kìm hãm sự tổng hợp cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng
Trang 1Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu
(New drugs for the control of dyslipidemia)
GS TSKH Hoàng Tích Huyền*
Nhóm statin ức chế HMG - COA - reductase
Lịch sử "statin" bắt đầu từ 1987 với thế hệ đầu tiên là lovastatin chiết xuất từ nấm lên men Statub ức chế enzym 3 - hydroxy - 3 - methylglutazyl coenzym A (HMG - COA) reductase nên kìm hãm sự tổng hợp cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá CDL, nồng độ CDL lưu hành sẽ giảm đáng kể
Acetyl – CoA
HMG - CoA ruductase HMG - CoA
Mevalonat
Geranyl pyrophosphat
Farnesyl pyrophosphat
squalen synthetase
Squalen squalen epoxidase
Các statin chia làm 3 thế hệ:
Thế hệ 1: do lên men hoặc bán tổng hợp
gồm lovastatin, simvastatin (zocor)
pravastatin
Thế hệ 2: do tổng hợp racemic gồm
fluvastatin
Thế hệ 3: do tổng hợp đối quang gồm cerivastatin (lypobay, đã ngừng lưu hành) và atorvastatin (lipitor)
Hiện nay, mới đưa ra thị trường 2 loại statin mới (từ 2003):
* GS TSKH Hoàng Tích Huyền nguyên Trưởng bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Hà Nội
Trang 2* Rosuvastatin
Rosuvastatin có nhiều đặc tính dược lý
thuận lợi: ức chế mạnh HMG - CoA
reductase, tương đối ưa nước và nhập chọn
lọc vào tế bào gan Rất ít chuyển hoá qua
cytôchicôm P150 (CYP) ở gan (chủ yếu qua
xúc tác của CYP2C9, hầu như không qua
CYP3A4, nên không có tương tác dược động
học với các thuốc ức chế CYP
Khoảng liều dùng hàng ngày rất rộng (1-
40mg) nhưng ngay với liều tối thiểu khởi đầu
đã làm giảm rất rõ CDL - C, kéo theo thuận lợi
là không cần tiếp tục tăng liều, không cần
phối hợp với thuốc khác mà vẫn đạt được mục
đích điều trị loạn lipid máu
Với người loạn lipid máu dạng hỗn hợp,
hoặc tăng triglyceril, mắc hội chứng chuyển
hoá (hội chứng X) thì rosuvastatin cũng làm
giảm rất rõ CDL - C, triglyceril, lipoprotein
chứa triglycerid giảm "cholesterol không HDL"
và làm tăng mạnh HDL - C
Dùng riêng, rosuvastatin rất dễ dung nạp,
kể cả khi phối hợp với fenofibrat, niacin,
cholesteramin, dáng dấp an toàn tương tự các
statin đang lưu hành
* Pitavastatin
Uống 2mg mỗi ngày so sánh với
pravastatin 10mg/ngày, thấy pitavastatin làm
hạ cholesterol toàn phần và CDL - C tốt hơn
pravastatin Pitavastatin còn làm giảm rõ
triglycerid, giảm các apoB, CII, CIII và làm
tăng HDL - C, tăng apoAI, AII dung nạp tốt
Ezetimibe (Ezetrol)
Là chất ức chế có chọn lọc sự hấp thu
cholesterol ở biểu mô ruột phong bế được sự
vận chuyển xuyên qua thành ruột của
cholesterol do thức ăn mang vào và cả
cholesterol nội sinh từ acid mật, cắt đứt "chu
kỳ ruột - gan" của acid mật
Ezetimibe hấp thụ nhanh sau khi uống,
qua phản ứng liên hợp ở gan (chủ yếu là
glucuro - hợp để cho ezetimibe glucuromid
còn hoạt tính), có "chu kỳ ruột – gan" thải
mạnh qua phân, một phần qua nước tiểu Ezetimibe sẽ nằm lại niêm mạc ruột sau khi hấp thu lần đầu và glucuro - hợp ở gan
Uống riêng rẽ mỗi ngày 10mg, thấy ezetimibe cải thiện được những thông số sau
đây ở người rối loạn lipid máu: cholesterol toàn phần, LDL - C, triglycerid, apoB, Lp (a), HDL2 và HDL3 - C
Ezetimibe không có ảnh hưởng tới sự hấp thụ của các vitamin tan trong lipid của cortisol, dùng riêng rẽ, thuốc này thay thế tốt
ở người không dung nạp các statin, so sánh với placebo, thấy ezetimibe không có khác biệt về các thông số an toàn trong labô và trong lâm sàng
Ezetimibe còn làm giảm nồng độ trong huyết tương của các "sterol không phải cholesterol"
Không có tương tác với các thuốc chuyển hoá qua cytôchrôm P450 ở gan, không phối hợp ezetimibe với cholestyramin, cyclosporin Chỉ định ezetimibe trong tăng cholesterol - máu nguyên phát, tăng cholesterol - máu
đông hỗn hợp tử có tính gia đình, tăng "sterol không phải cholesterol" - máu đồng hợp tử Ezetimibe đặc biệt cho tác dụng hiệp đồng rất rõ rệt khi phối hợp với các statin (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin), nhờ sức mạnh tổng hợp của 2 cơ chế: ức chế hấp thụ cholesterol
ở ruột (ezetimibe) cản trở tổng hợp cholesterol qua phong bế HMBG - CoA reductase tại gan (nhóm statin) Đã có lưu hành trên thị trường viên hỗn hợp ezetimibe + simvastatin Phối hợp như vậy sẽ cải thiện rõ ràng và mạnh mẽ những thông số lipd, như cholesterol toàn phần, triglyceril, CDL - C, HDL - C, tỷ số cholesterol toàn phần/ HDL -
C, còn làm giảm mức CRP - máu Ezitimibe không có ảnh hưởng tới động học của các statin Chỉ cần uống liều thấp ezetimibe (10mg) + liều thấp nhất của statin cũng cho hiệu lực ngang liều tối đa statin khi uống một
Trang 3mình, tránh được phiền hà về tác dụng ngoại
ý của statin liều cao Tiện lợi biết bao!
Hiện nay, chưa có đầy đủ kinh nghiệm về
phối hợp ezetimibe với các fibrat
Khi phối hợp với statin, cần tuân thủ các
chống chỉ định và thận trọng cũng như khi
dùng riêng statin
Acid béo không no một nối đôi
Không phải là thuốc mới nhưng còn ít
người Việt Nam biết dùng Còn gọi là acid
oleic, acid omega 9 có nhiều trong dầu olive,
dầu colza, mỡ vịt, mỡ ngỗng, còn ích lợi: làm
giảm rõ cholesterol toàn phần, giảm rõ LDL -
C, giảm tri glycerid và không có ảnh hưởng
xấu tới hàm lượng HDL - C
Kinh nghiệm thực tế ở một số vùng miền
Nam nước Pháp nuôi nhiều vịt và ăn nhiều thịt
vịt, thịt ngỗng đã cho thấy lợi ích rõ ràng
Chế độ sinh dưỡng Địa Trung Hải (một
chút rượu vang, nhiều dầu olive, rau, quả, hạt,
đậu, cá béo, chất xơ trong bữa ăn hàng
ngày) đến nay đang còn được các nhà dinh
dưỡng học mến mộ
* Hướng tìm thuốc chống loại lipid máu
1 ức chế tổng hợp cholesterol ở mắt xích
cuối (Xin đọc sơ đồ trên)
ức chế các mắt xích sau cùng của chuyển
hoá cholesterol (sau khâu HMG - CoA -
reductase) sẽ bảo vệ được sự tổng hợp các
sản phẩm "không sterol" rất có ích cho sức
khoẻ như dolichol, ubiliquinon (coenzym Q10)
xin đọc sơ đồ trên
Squalen synthetase xúc tác cho sinh tổng
hợp cholesterol ở mắt xích gần cuối, chuyển
farnesyl pyrophosphat sang squalen
ức chế enzym này sẽ điều hoà tính của
thụ thể LDL - C, qua đó góp phần "dọn dẹp"
LDL - C (thuốc: squalestatin - 1; acid
zaragozic A)
ức chế squalen epoxidase cản trở chuyển
squalen sang cholesterol (mắt xích cuối
cùng)
2 Tiêm chủng cholesterol
Kháng thể cholesterol lấy từ huyết tương người, tiêm chủng làm tăng sinh kháng thể, sẽ gắn vào cholesterol ở VLDL, LDL và IDL lưu thông, opsoni hoá các lipoprotein này (tức là bao quanh với những phân tử protein) giúp thu dọn cholesterol xấu nhờ tế bào kupfer và tăng thanh lọc qua hệ lưới nội mạc
3 Phòng oxy hoá LDL - C Vitamin E nồng độ cao trong huyết tương
có thể trì hoãn sự ôxy hoá LDL còn làm giảm nồng độ CRP/huyết tương Hiện nay đang thay thế dần vitamin E (alpha - tôcpherol) bằng dạng tocotrienol có hiệu lực tốt hơn Vitamin C chỉ tan trong nước nên chỉ ức chế sự peroxy hoá lipid thành mạch Nhưng một khi gốc tự do thâm nhập được vào pha lipid của thành mạch thì vitamin E (hoặc tocotrienol) ở đó sẽ đóng vai trò số một thanh toán gốc tự do, để bảo vệ không cho LDL bị oxy hoá! Trong máu vitamin C còn đồng hành với vitamin E giúp hồi phục vitamin E từ gốc α
- tocopheryl và chính vitamin C cũng trở thành gốc ascorlyl rất bền
Dạng ester của vitamin C như salmitat ascorlic hoặc ascorbat rutin sẽ dễ tan trong lipit hơn có thể qua được pha lipid ở thành mạch, rồi cùng vitamin E chống chọi với sự oxy hoá của LDL và chống tác hại của gốc tự
do ngay cả trong nội bào
* Bình mới rượu cũ Fenofibrat (liphanthyl) từ lâu đã được dùng phổ biến để điều chỉnh 3 nguy cơ của rối loạn lipid máu, vì fenfibrat có khả năng làm tăng
được nồng độ HDL - C trong máu giảm triglycerid, giảm LDL - C, giúp dự phòng nguyên phát bệnh mạch vành khi có 3 nguy cơ trên
Điều mới muốn trình bày ở đây là thay đổi dạng bào chế ở đây đã làm tăng hiệu lực và tăng độ an toàn của fenofibrat lên rất rõ:
- Dạng cũ là liphanthyl standard (100mg hoặc 300mg)
Trang 4- Dạng cải tiến lần đầu là lipanthyl dạng vi
hạt 200mg
- Dạng cải tiến sau cùng là liphanthyl
100mg (SR 160mg) còn gọi là lipanthyl supra,
là dạng vi hạt cộng thêm quy trình vi bao
Liphanthyl supra là dạng fenofibrat phóng
thích có kiểm soát, giúp hoạt chất phân rã
nhanh, hoà tan nhanh, tiếp cận nhanh với môi
trường hoà tan bằng cách phân tán vi hạt một
cách đặc biệt trong một mạng PVC có tính ưa
nước cao Thêm vào đó, quá trình vi bao giúp
những vi hạt trực tiếp được bao bởi các nhân
tá dược, thay vì phải phân bổ ngẫu nhiên với
tá dược (như vẫn thấy trước đây với dạng
lipanthyl standard thông thường)
Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén
SR 160mg "siêu sinh khả dụng" mới này có
độ hấp thu đáng tin cậy, tạo nồng độ
fenofibrat trong huyết tương ngang với 2 loại
trên, mà liều dùng lại thấp hơn, giúp dung nạp
thuốc tốt hơn, mà hiệu lực vấn tương đương
Đã chứng minh dạng lipanthyl supra (SR 160mg) cải thiện được độ hoà tan, giảm dao
động Cmax, giảm dao động về hấp thụ thuốc
do ảnh hưởng của thức ăn và tăng 25% sinh khả dụng
Mong rằng những thông tin cập trên đây
sẽ mang lại niềm vui cho bệnh nhân bị rối loạn lipid máu
Tài liệu tham khảo chính
1 Tài liệu khoa học của các công ty dược phẩm pfizer, MSD, Fourmier (1998 - 2004)
2 Opie H.L: Drugs for the Heart; 5 Edition (2001); W.B Samders Company, trang 323 -
350
3 Medline (2000 - 2004)