Tổng hợp và phân tích cấu trúc tinh thể Sorafenib sulfate

Trong nghiên cứu này muối sorafenib sulfate (Sor-Sf) đã được điều chế, và sản phẩm được chứng minh bằng hình ảnh chụp dưới kính hiển vi quang học và giản đồ nhiễu xạ tia X. Cấu trúc tinh thể của SorSf đã được phân tích thông qua hệ thống liên kết liên phân tử trong mạng lưới tinh thể (gồm liên kết hydro và tương tác tĩnh điện π···π).

Phan Chi Un, Nguyễn Cơng Vinh, Nguyễn Xn Sơn Hồng, Nguyễn Thị Việt Hà 70 TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC TINH THỂ SORAFENIB SULFATE PREPARATION AND ANALYZATION OF THE CRYSTAL STRUCTURE OF SORAFENIB SULFATE Phan Chi Uyên1*, Nguyễn Cơng Vinh1, Nguyễn Xn Sơn Hồng1, Nguyễn Thị Việt Hà2 Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật - Đại học Đà Nẵng Khoa Y Dược - Đại học Đà Nẵng Tác giả liên hệ: pcuyen@ute.udn.vn (Nhận bài: 19/3/2021; Chấp nhận đăng: 05/10/2021) * Tóm tắt - Sorafenib (Sor), loại thuốc sử dụng điều trị số bệnh ung thư người, nhiên có độ tan thấp Trong phương pháp nâng cao độ tan thuốc phương pháp tạo muối phương pháp sử dụng phổ biến Vì vậy, nghiên cứu muối sorafenib sulfate (Sor-Sf) điều chế, sản phẩm chứng minh hình ảnh chụp kính hiển vi quang học giản đồ nhiễu xạ tia X Cấu trúc tinh thể SorSf phân tích thơng qua hệ thống liên kết liên phân tử mạng lưới tinh thể (gồm liên kết hydro tương tác tĩnh điện π···π) Liên kết hydro ion khảo sát rõ bề mặt Hirshfeld biểu diễn dạng đồ dnorm Bản đồ shape index curvedness thể tương tác π···π tinh thể Biểu đồ dấu vân tay đóng góp tương đối mối tương tác nguyên tử muối Sor-Sf nghiên cứu Abstract - Sorafenib (Sor), an anti-cancer drug, was used to treat a board of human cancers; but it had very low solubility Among methods of enhancing drug solubility, the salt formation was the most common way Thus, in this study, sorafenib sulfate (Sor-Sf) was prepared; its characterization was examined by optical microscopy and Powder X-Ray Diffraction (PXRD) The crystal structure of Sor-Sf (including hydrogen bonds system and π···π interactions) was analyzed through intermolecular bonding system in crystal lattice The hydrogen bond system was insight seen by the Hirshfeld surface plotted with dnorm The shape index and curvedness maps showed two rings with π···π interplanar stacking The fingerprint plot analysis and relative contributions were also explored Từ khóa - Sorafenib; Sorafenib sulfate; cấu trúc tinh thể; liên kết hydro; bề mặt Hirshfeld Key words - Sorafenib; Sorafenib sulfate; crystal structure; hydrogen bond; Hirshfeld surface Đặt vấn đề Đặc điểm cấu trúc không gian dạng tinh thể hợp chất dược phẩm thông tin quan trọng để đảm bảo chất lượng nghiên cứu yếu tố sinh khả dụng thuốc Trong đó, phân tích cấu trúc đơn tinh thể phương pháp nhiễu xạ tia X yêu cầu bắt buộc việc phát triển dược phẩm [1] Sorafenib (Sor) loại thuốc đường uống có hoạt tính chữa trị ung thư [2] Nó FDA (Cơ quan quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) phê chuẩn sử dụng để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư gan giai đoạn cuối, ung thư thận giai đoạn cuối, ung thư tuyến giáp trạng giai đoạn cuối, [3] Bằng cách điều chỉnh phát triển, tăng sinh ngăn chặn hình thành mạch máu mơ khối u, Sor ngăn chặn phát triển tế bào khối u [4] Sor phân loại vào phân nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học, có độ hịa tan nước thấp có tính thấm tốt [5] Do đó, cải thiện độ tan Sor có tầm quan trọng lớn mặt lâm sàng [6] Đã có nhiều muối sorafenib tổng hợp nghiên cứu, muối hydrochloride, hydrobromide, sulfate, tosylate, [7, 8] để nâng cao độ tan Sorfenib Tuy vậy, muối sorafenib sulfate tổng hợp nghiên cứu dạng sorafenib sulfate monohydrate [9] Trong nghiên cứu này, sorafenib sulfate (Sor-Sf) tổng hợp, đặc trưng kính hiển vi quang học, phương pháp PXRD (Powder X-Ray Diffraction, phương pháp nhiễu xạ tia X dạng bột) phương pháp SC-XRD (Single Crystal X-Ray Diffraction, phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể) Cấu trúc tinh thể muối phân tích, bề mặt Hirshfeld, biểu đồ dấu vân tay đóng góp tương đối mối tương tác nghiên cứu Bề mặt Hirshfeld biểu diễn dạng dnorm, shape index curvedness để nghiên cứu liên kết hydro tương tác π···π Ngoài ra, cấu trúc liên kết mô tả để hiểu rõ hệ liên kết hydro mạng lưới tinh thể 2 Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu Sorafenib mua từ công ty dược Eastchina Pharm Co., Ltd., Zhejiang, Trung Quốc Methanol sử dụng công ty Sigma-Aldrich Co., Ltd., Santa Clara, CA, USA hóa chất khác độ tinh khiết phân tích 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Tổng hợp muối Sor-Sf Muối Sor-Sf tổng hợp từ Sor, cách cho 0,5 g bột Sor vào bình cầu, thêm mL methanol, khuấy đun nóng 50oC Sau 15 phút, cho vào từ từ mL dung dịch hỗn hợp axit sulfuric đặc methanol (lượng axit dư theo tỉ lệ phản ứng 1:1) Chất rắn nhanh chóng tan tạo kết tủa trở lại Hỗn hợp để nguội, lọc rửa methanol, thu muối Sor-Sf Dạng đơn tinh thể muối Sor-Sf thu phương pháp kết tinh lại dung mơi methanol điều kiện phịng sau ngày The University of Danang - University of Technology and Education (Phan Chi Uyen, Nguyen Cong Vinh, Nguyen Xuan Son Hoang) The University of Danang - School of Medicine and Pharmacy (Nguyen Thi Viet Ha) ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 19, NO 11, 2021 Tinh thể Sor tự thu kết tinh lại bột Sor dung dịch hỗn hợp nước THF (1:1 v/v) điều kiện phòng sau ngày 2.2.2 Đặc trưng muối Sor-Sf a Kính hiển vi quang học Hình ảnh tinh thể tinh thể Sor tự muối Sor-Sf ghi lại kính hiển vi Leica DMLB & DMIL Nikon (Nikon Corporation; Japan) độ phóng đại 40× b Giản đồ nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) Giản đồ tia X Sor thực máy đo nhiễu xạ Rigaku D/Max-2550PC Giản đồ tia X Sor-Sf thu từ kết đo SC-XRD, liệu phân tích phần mềm Mercury 3.8 [10] c Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) Dữ liệu SC-XRD muối Sor-Sf đo máy Bruker APEX-II CCD (với xạ Mo Kα, λ = 0,71073 Å) [11] Sự tích hợp chia tỷ lệ liệu cường độ thực chương trình SAINT [12] Cấu trúc tinh thể phân giải phương pháp trực tiếp, tái lập vẽ biểu đồ phân tử ShelXT [13] SHELXL [14] OLEX sử dụng để biểu diễn cấu trúc phân tử Sor-Sf Sor Mercury 3.8 sử dụng để phân tích hệ thống liên kết hydro cấu trúc phân tử, DIAMOND sử dụng để biểu diễn công thức cấu tạo phân tử Cấu trúc liên kết mạng lưới tinh thể xác định phân loại với chương trình ADS IsoTest TOPOS theo cách mô tả Baburin Blatov [15] d Bề mặt Hirshfeld Bề mặt Hirshfeld thực CrystalExplorer 3.1 Phương pháp cung cấp số thông tin tương tác yếu liên phân tử, gồm liên kết hydro, tương tác π···π Kết thảo luận 3.1 Kết tổng hợp muối Sor-Sf Muối Sor-Sf sau tổng hợp bột rắn mịn, có màu vàng nhạt, kết tinh lại để thu đơn tinh thể Sor-Sf Sau đó, đơn tinh thể phân tích số đặc trưng hình dạng tinh thể nhiễu xạ tia X 3.2 Một số đặc trưng muối Sor-Sf 3.2.1 Hình dạng tinh thể Hình dạng tinh thể ghi lại kính hiển vi quang học, mơ tả tính chất hình thái tinh thể cách tăng kích thước vật thể nhỏ Sf có dạng phiến lục giác màu vàng nhạt Bước đầu đánh giá tổng hợp thành công muối Sor-Sf 3.2.2 Phân tích nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) Hình cho thấy, đỉnh nhiễu xạ đặc trưng SorSf khác với Sor tự do, chứng tỏ muối Sor-Sf hợp chất Đồng thời, giản đồ dạng Sor-Sf có đỉnh nhiễu xạ đặc trưng khác với dạng Sorafenib methane sulfonate hay sorafenib sulfonate báo cáo sáng chế Kangra et al [8] Như vậy, Sor-Sf nghiên cứu hợp chất chưa báo cáo trước Hình Giản đồ PXRD Sor Sor-Sf 3.3 Phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) 3.3.1 Đặc điểm mạng tinh thể Dữ liệu SC-XRD sử dụng để phân tích cấu trúc lập thể xác phân tử tinh thể cấp độ phân tử, số lượng lớn thông tin chi tiết khác độ dài liên kết, góc liên kết, cấu hình phân tử, cấu trúc, tương tác phân tử, cách xếp phân tử tinh thể Dữ liệu tinh thể, thu thập liệu chi tiết cải tiến cấu trúc tóm tắt Bảng Bảng Đặc điểm mạng tinh thể Sor-Sf Công thức phân tử 2(C21H17ClF3N4O3).HSO4.CH3SO4 Mr 1139,83 Hệ tinh thể Monoclinic Nhóm khơng gian P21/n a (Å) 17,559 (5) b (Å) 14,843 (4) c (Å) 19,303 (5) β (°) 106,62 (1) V (a) (b) Hình Hình dạng tinh thể (a) Sor (b) Sor-Sf Hình ảnh phóng đại đơn tinh thể Sor muối Sor-Sf thể Hình Kết cho thấy, tinh thể Sor có hình lăng trụ không màu, tinh thể Sor- 71 (Å3) 4821,02 (2) Trong trình tạo muối Sor-Sf, phân tử axit sulfuric tác dụng với methanol tạo phân tử metylhydrosulfate Sau đó, proton phân tử metylhydrosulfate proton axit sulfuric chuyển sang hai phân tử sorafenib tự do, tạo hai ion dương Sor.H+ Proton tìm thấy gần ngun tử N3 nhóm pyridin, nói cách khác, pyridin proton hóa để tạo pyridinium [16] 72 Phan Chi Uyên, Nguyễn Cơng Vinh, Nguyễn Xn Sơn Hồng, Nguyễn Thị Việt Hà Hình Q trình ion hóa phân tử thuốc trung hịa Hình cho thấy, thay đổi định hướng nhóm amid, gây lực đẩy N-H nhóm amid N-H pyridinium Góc xoắn [N3-C17-C20-N4] thay đổi từ dạng tự thành dạng muối có giá trị [159,47o] [154,75o] hai ion Sor.H+ [17] Sự thay đổi tạo điều kiện cho hình thành liên kết hydro nội phân tử N3H3···O3 3.3.2 Cấu trúc tinh thể Hình hiển thị đơn vị bất đối xứng Sor-Sf với ký hiệu nguyên tử Trong gồm có hai cation Sor.H+, anion hydrosulfate anion metylsulfate Cation Sor.H+ gồm nguyên tử có ký hiệu từ C1-C21 gọi Sor1; cation lại gọi Sor2 Hình Đơn vị bất đối xứng Sor-Sf với ký hiệu nguyên tử Hình elip vẽ mức xác suất 50% 3.3.3 Cấu dạng phân tử Hình ảnh xếp chồng lên hai cation Sor1, Sor2 phân tử Sor vị trí vịng clotriflophenyl hiển thị Hình Kết cho thấy, cấu dạng phân tử Sor1, Sor2 Sor hoàn toàn khác linh hoạt liên kết nhóm ureido nhóm ete Tính linh hoạt liên kết làm tiền đề cho hệ thống liên kết hydro khác từ ảnh hưởng đến cấu trúc cation Sor.H+ Cụ thể sau, góc xoắn [N1-C8-N2-C9] -173,29; -176,13 175,82 Sor, Sor1 Sor2, [16] Như vậy, thay đổi góc xoắn [N1-C8-N2-C9] nhóm ureido khác biệt hai cation Sor1 Sor2 này, chúng gần hướng hai hướng ngược hồn tồn Điều giải thích hiệu ứng khơng gian nhóm sulfate cation Sor.H + khác xung quanh chúng khác nhau, làm ảnh hưởng đến cấu dạng phân tử chúng Trong góc xoắn nhóm ureido tạo nên khác biệt cấu dạng hai cation Sor1 Sor2, góc xoắn [C12-O2-C15-C16] 170,78; -4,16 17,14 Sor, Sor1 Sor2, lại tạo nên khác biệt cấu dạng hai cation Sor1, Sor2 với Sor Điều ảnh hưởng hai anion sulfate Hình Cấu dạng phân tử Sor1 (màu xanh cây), Sor2 (màu đỏ) Sor-Sf Sor tự (màu xám) 3.3.4 Hệ thống liên kết liên phân tử mạng lưới tinh thể Hệ thống liên kết liên phân tử cấu trúc tinh thể xem xét đến gồm có liên kết hydro, tương tác tĩnh điện yếu (tương tác π···π tương tác anion···π) Hệ thống liên kết liên phân tử định cấu dạng phân tử, bền vững tinh thể, hình dạng tinh thể tính chất vật lý, hóa lý khác tinh thể rắn Liên kết hydro liên kết chính, có lực liên kết mạnh so với tương tác tĩnh điện yếu Do đó, phân tích hệ thống liên kết hydro mạng lưới tinh thể muối sorafenib sulfate Hình Một phần mạng lưới tinh thể Sor-Sf Các liên kết hydro hiển thị dạng đường đứt nét màu vàng sẫm Các nguyên tử hydro không liên quan đến liên kết hydro loại bỏ để hình ảnh rõ ràng Do hình thành muối, hệ thống liên kết hydro phong phú cation thuốc anion sulfat so với hệ liên kết hydro tinh thể Sor tự (Hình 6) Trước hết phải kể đến khác biệt quan trọng SorSf muối Sorafenib sulfate monohydrate hay Sor, Sor-Sf khơng có hình thành liên kết hydro cation Sor.H+ [9, 16] Điều giải thích độ bền muối Sor-Sf trạng thái rắn giảm so với Sorafenib sulfate monohydrate hay Sor tự Hình cho thấy, hai cation Sor1 Sor2 liên kết lại với thông qua tạo liên kết hydro với anion metylsulfate cầu nối liên kết cation Sor1 vị trí liên kết N-H nhóm amid N4-H4···O6A, cầu nối liên kết hydro cation Sor2 vị trí liên kết N-H vịng pyridinium N3A-H3A···O5A Mặt khác, cation Sor1 tạo năm liên kết hydro với ba anion hydrosulfate anion metylsulfate, bao gồm N1-H1···O6ii, N2-H2···O6ii, N3-H3···O5i, N4-H4···O6A O4-H4C···O1 (xem Bảng để biết mã đối xứng thơng tin hình học liên kết hydro) Trong đó, ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 19, NO 11, 2021 N1-H1···O6 N2-H2···O6 có vai trị kết nối cation Sor1 với anion hydrosulfate, tạo mơ-tip vịng liên phân tử 𝑅21 (6) [18-20] Trong đó, cation Sor2 tạo ba liên kết hydro với anion hydrosulfate hai anion metylsulfate thơng qua vịng pyridinium N4A-H4A···O7i, nhóm ureido N1A-H1A···O7Ai nhóm amid N3A-H3A···O5A (xem Bảng để biết mã đối xứng thông tin hình học liên kết hydro) Ở đây, độ dài liên kết H2A···O5A dài (2,387 Å) nên liên kết N2A-H2A···O5A không xem xét liên kết hydro thực thụ 73 Ngồi liên kết hydro, tương tác tĩnh điện π···π mặt phẳng vòng liên phân tử tương tác quan trọng, góp phần làm tăng độ bền tinh thể rắn Bảng Hình học liên kết hydro (Å, o) Sor-Sf D-H···A D-H H···A D···A D-H···A 0,880 0,929 0,880 0,880 0,840 2,002 1,927 2,047 1,935 1,834 2,812 2,764 2,870 2,786 2,668 152,43 148,88 155,39 161,35 171,80 0,880 0,880 0,878 2,010 2,071 2,067 2,888 2,916 2,852 175,60 160,61 148,36 Sor1 N4-H4···O6A N3-H3···O5i N1-H1···O6ii N2-H2···O6ii O4-H4C···O1 Sor2 N1A-H1A···O7Ai N4A-H4A···O7i N3A-H3A···O5A Mã đối xứng: (i) -1/2-x,1/2+y,3/2-z; (ii) -x,-y,1-z Những liên kết hydro quan trọng việc định cấu trúc, hình dạng chung độ bền muối trạng thái rắn Tiếp theo, để đạt nhìn tổng thể hệ thống liên kết hydro mạng cấu trúc liên kết Sor-Sf phân tích Dựa vào Hình 7, ta thấy hai cation Sor.H+ có liên kết hydro khác với anion hydrosulfate anion metylsulfate Cation Sor1 tạo năm liên kết hydro với ba anion sulfate, đại diện nút ba kết nối Trong đó, hai cation Sor1 hai anion hydrosulfate kết nối với tạo hình bình hành phẳng (A) Tương tự vậy, cation Sor2 đại diện nút ba kết nối tạo ba liên kết hydro với ba anion Hai cation Sor.H+ liên kết với hai anion sulfate tạo hình tứ diện khơng phẳng (B) Hai hình (B) liên kết với vòng (A) tạo mặt phẳng nhỏ BAB, mặt phẳng nhỏ xếp thành lớp Tiếp theo, lớp xếp chồng lên nhờ liên kết hydro chúng tạo với ion khác, từ hình thành mạng cấu trúc bốn nút mạng liên kết không gian phức tạp ký hiệu là: F33.33.35.35 Hình Mạng cấu trúc liên kết bốn nút thể hệ thống liên kết hydro Sor-Sf Mỗi ion đại diện nút Hình Một phần mạng lưới tinh thể Sor-Sf Các liên kết hydro hiển thị dạng đường đứt nét màu vàng sẫm Các tương tác tĩnh điện π···π biểu diễn màu xanh Các nguyên tử hydro không liên quan đến liên kết hydro loại bỏ để hình ảnh rõ ràng Hình cho thấy, hai cation Sor1 Sor2 tạo hai tương tác tĩnh điện π···π Sor1-Sor1 Sor2-Sor2 vị trí vịng clotriflometyl phenyl vịng phenyl trung tâm Cụ thể, Sor1-Sor1 có tương tác hai vòng Cg1···Cg2i Cg2···Cg1i với khoảng cách hai mặt phẳng 3,570 Å (trong đó, Cg1 tâm vòng clotriflometyl phenyl C2-C7 Cg2 tâm vòng phenyl trung tâm C9-C14, mã đối xứng: (i) -x,-y,1-z) Tương tự, Sor2-Sor2 có tương tác Cg3···Cg4ii Cg4···Cg3ii với độ dài đoạn Cg3···Cg4 3,630 Å (theo đó, Cg3 Cg4 tâm mặt phẳng vòng clotriflometyl phenyl C2A-C7A vòng phenyl trung tâm C9A-C14A, mã đối xứng: (ii) 1-x,1-y,1-z) 3.4 Bề mặt Hirshfeld liên kết liên phân tử mạng lưới tinh thể 3.4.1 Phân tích liên kết hydro liên phân tử dựa đồ dnorm Để phân tích liên kết hydro, bề mặt Hirshfeld dạng đồ dnorm tạo cho cation Sor1 (Hình 9), Sor2 (Hình 10) hai anion sulfate (Hình 11) muối SorSf Trên bề mặt đồ dnorm xuất chấm đỏ trắng xanh, chấm đỏ thể tương tác liên phân tử gần nguyên tử [22] Trên Hình ta thấy, bề mặt đồ dnorm Sor1 có mười chấm đỏ, có năm chấm đỏ lớn biểu trưng cho năm liên kết hydro bền tương tác gần khác Hình Bề mặt Hirshfeld dạng đồ dnorm Sor1 74 Phan Chi Uyên, Nguyễn Công Vinh, Nguyễn Xuân Sơn Hoàng, Nguyễn Thị Việt Hà Bản đồ dnorm Sor2 (Hình 10) xuất bảy chấm đỏ lớn tương ứng với ba liên kết hydro bốn giả liên kết hydro khác (là tương tác liên phân tử tương tự liên kết hydro, khoảng cách H···A dài nên không xem xét liên kết hydro thực thụ) Hình 13 Cấu trúc khơng gian Sor2 (a, e) bề mặt Hirshfeld dạng đồ shape index (b, e), dạng đồ curvedness (c, f) Nhìn từ phía trước (a-c) phía sau (d-f) Hình 10 Bề mặt Hirshfeld dạng đồ dnorm Sor2 Tuy số chấm đỏ đồ dnorm Sor1 nhiều lại nhỏ so với đồ Sor2, chứng tỏ số lượng tương tác gần Sor1 với anion nhiều hơn, độ dài tương tác lại xa so với tương tác Sor2 với anion Hình 11 Bề mặt Hirshfeld dạng đồ dnorm hai anion metylsulfate (trên) hydrosulfate (dưới) Hình 11 thể đồ dnorm hai anion hydrosulfate metylsulfate Trên bề mặt đồ ta thấy anion hydrosulfate có chấm đỏ lớn, metylsulfate chấm đỏ nhỏ hơn, chứng tỏ độ dài liên kết hydro hydrosulfate với cation Sor.H+ ngắn hơn, hay nói anion hydrosulfate tạo liên kết hydro bền vững so với anion metylsulfate 3.4.2 Phân tích tương tác tĩnh điện π···π dựa đồ shape index curvedness Bề mặt Hirshfeld dạng đồ shape index curvedness Sor1 minh họa từ hai phía để phân tích tương tác tĩnh điện π···π cấu trúc trạng thái rắn Trên đồ shape index ta thấy, hình tam giác nhỏ màu cam màu xanh lam, biểu thị tương ứng vùng lõm phần lồi Khi hai bề mặt phân tử lân cận có tương tác π···π, đồ shape index quan sát thấy tam giác màu cam xanh lam đối xứng nằm gần Bản đồ curvedness biểu diễn với mặt phẳng màu xanh ngăn cách đường viền màu xanh lam Hình 12 13 cho thấy, hai cation Sor1 Sor2 có hai vịng phía tạo tương tác π···π Các đồ curvedness nhìn từ phía trước hai cation Sor1 Sor2 (Hình 12a-c 13a-c) cho thấy, hai mặt phẳng rộng (được biểu diễn vịng màu tím, màu vàng màu đỏ đậm, màu tím đậm cho cation Sor1 Sor2), tương ứng với hai tương tác tĩnh điện π···π hai cation thuốc Điều khẳng định bề mặt shape index nhìn từ phía trước, thể tam giác màu cam màu xanh lam đối xứng vị trí vịng clotriflometyl phenyl vòng phenyl trung tâm (được đánh dấu vòng màu đỏ, màu xanh cho cation Sor1, màu đen, màu chàm cho cation Sor2) Tuy nhiên, bề mặt nhìn từ phía sau (Hình 12d-f 13d-f) khác hồn tồn Khơng có mặt phẳng tìm thấy bề mặt curvedness; khơng có dấu hiệu tam giác màu cam màu xanh đối xứng đồ shape index, có nghĩa khơng có tương tác tĩnh điện π···π cation xảy theo hướng Những kết lần làm rõ tương tác π···π hai cation, tương tác hình thành từ bên cation, vòng clotriflometyl phenyl vòng phenyl trung tâm 3.4.3 Biểu đồ dấu vân tay đóng góp mối tương tác Tuy hai cation Sor1 Sor2 phân tử muối Sor-Sf, biểu đồ dấu vân tay chúng hoàn toàn khác (Hình 14 15, đó, di khoảng cách bề mặt Hirshfeld nguyên tử gần bên bề mặt, de thể khoảng cách từ bề mặt Hirshfeld với nguyên tử gần bên ngồi bề mặt) Hình 14 Biểu đồ dấu vân tay (a) tổng, thành phần (b) (H···H/H···H) (c) (O···H/H···O) mối tương tác (d) đóng góp tương đối chúng cation Sor1 Hình 12 Cấu trúc không gian Sor1 (a, e) bề mặt Hirshfeld dạng đồ shape index (b, e), dạng đồ curvedness (c, f) Nhìn từ phía trước (a-c) phía sau (d-f) Biểu đồ dấu vân tay Sor1 hiển thị năm mũi nhọn, hai mũi nhọn có di+de ngắn 1,9 Å, mũi nhọn có di+de 2,2 Å (Hình 14a) Dựa vào hai biểu ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 19, NO 11, 2021 đồ dấu vân tay thành phần (Hình 14b c) xác định được, mũi nhọn cấu thành mối tương tác H···H/H···H, hai mũi nhọn có tổng độ dài ngắn tương ứng với mối tương tác O···H/H···O Các mối tương tác O···H/H···O chủ yếu có liên kết hydro phân tử Đồ thị biểu diễn thành phần đóng góp tương đối mối tương tác (Hình 14d) cho thấy, ưu mối tương tác H···H O···H tương tác cation Sor1 ion khác tinh thể [4] [5] [6] [7] Hình 15 Biểu đồ dấu vân tay (a) tổng, thành phần (b) (H···H/ H···H) (c) (O···H/H···O) mối tương tác (d) đóng góp tương đối chúng cation Sor2 Biểu đồ dấu vân tay Sor2 cho thấy, khác biệt với ba mũi nhọn không rõ ràng (Hình 15a) Hai biểu đồ dấu vân tay thành phần (Hình 15b c) cụ thể, mũi nhọn cấu thành mối tương tác H···H/H···H, hai mũi nhọn hai bên tương ứng với mối tương tác O···H/H···O Hình 15d cho thấy, đóng góp chủ yếu mối tương tác H···H O···H tương tác liên phân tử cation Sor2 tinh thể Kết luận Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả tổng hợp thành cơng sorafenib sulfate, điều chứng minh hình ảnh hiển vi quang học phân tích giản đồ nhiễu xạ tia X Cấu trúc tinh thể bề mặt Hirshfeld Sor-Sf phân tích Kết cho thấy, liên kết hydro tương tác tĩnh điện π···π tương tác điều chỉnh cấu trúc trạng thái rắn Từ liệu biểu đồ dấu vân tay kết luận, mối tương tác H···H O···H tương tác cấu trúc Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển Khoa học Công nghệ - Đại học Đà Nẵng đề tài có mã số B2020-DN06-22 [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] TAI LIỆU THAM KHẢO [1] I.S Konovalova, S.M Kovalenko, D.V Kravchenko, V.P Chuev, “Crystal structure of the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) tolmetin sodium”, Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications, 77(Pt 2), IUCr, 2021, 134-137 [2] G Gadaleta-Caldarola, S Infusino, R Divella, A Mazzocca, F.D Rose, G Filippelli, M Brandi, “Sorafenib: 10 years after the first pivotal trial”, Future Oncology, 11(13), Future Medicine, 2015, 1863-1880 [3] R.J Bastin, M.J Bowker, B.J Slater, “Salt Selection and [19] [20] 75 Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”, Organic Process Research & Development, 4, American Chemical Society, 2000, 427-435 S.M Wilhelm, C Carter, L.Y Tang, D Wilkie, A McNabola, H Rong, C Chen, X.M Zhang, P Vincent, M McHugh, Y.C Cao, J Shujath, S Gawlak, D Eveleigh, B Rowley, L Liu, L Adnane, M Lynch, D Auclair, I Taylor, R Gedrich, A Voznesensky, B Riedl, L.E Post, G Bollag, P.A “Trail, BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis”, Cancer Research, 64(10), American Association for Cancer Research, 2004, 7099-7109 S Wilhelm, C Carter, M Lynch, T Lowinger, J Dumas, R.A Smith, B Schwartz, R Simantov, S Kelley, “Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer”, Nature Reviews Drug Discovery, 5(10), Nature, 2006, 835-44 C Phan, Z Zheng, J Wang, Q Wang, X Hu, G Tang, H Bai, “Enhanced antitumour effect for hepatocellular carcinoma in the advanced stage using a cyclodextrin-sorafenib-chaperoned inclusion complex”, Biomaterials science, 7(11), The Royal Society of Chemistry, 2019, 4758-4768 T Phuong, Y.-C Pyo, D.-H Kim, S.-E Lee, J.-K Kim, J.-S Park, “Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs”, Pharmaceutics, 11(3), MDPI, 2019, 132-158 J.S.J Kangra, S.S.K Nagar, R.K.T Jammu, M.P Gurgaon, Polymorphs of Sorafenib acid addition salts, in: U States (Ed.) United States Patent Application Publication, Ranbaxy Laboratories limited, New Delhi, USA, 2013, p 25 C Phan, N Huynh, H Nguyen, T Do, “Preparation and crystal structure of sorafenib sulfate monohydrate”, Processding of 2020 applying new technology buidings, IEEE, 2021 http://www.ccdc.cam.ac.uk/mercury/ Bruker, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2016 O.V Dolomanov, L.J Bourhis, R.J Gildea, J.A.K Howard, H.J Puschmann, “OLEX2 A complete structure solution, refinement and analysis program”, Applied Crystallography, 42, IUCr, 2009, 339-341 G.M Sheldrick, “SHELXT - integrated space-group and crystalstructure determination”, Acta Crystallographica Section A: Foundations and Advances, A71, IUCr, 2015, 3-8 G.M Sheldrick, “Crystal structure refinement with SHELXL”, Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry, C71, IUCr, 2015, 3-8 I.A Baburin, V.A Blatov, “Three-dimensional hydrogen-bonded frameworks in organic crystals: a topological study” Acta Crystallographica Section B: Structural Science, Crystal Engineering and Materials, 63, IUCr, 2007, 791-802 C.U Phan, J Shen, J Liu, J Mao, X Hu, G Tang, “Isomorphous Crystals Formed by the Similar Supramolecular Motifs in Sorafenib Hydrochloride and Regorafenib Hydrochloride Salts”, Crystals, 9(12), MDPI, 2019, 649-662 K Ravikumar, B Sridhar, A.K Bhujanga Rao, M Pulla Reddy, “Sorafenib and its tosylate salt: a multikinase inhibitor for treating cancer”, Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry, 67(Pt 1), IUCr, 2011, 29-32 M.C Etter, J.C MacDonald, J Bernstein, “Graph-set analysis of hydrogen-bond patterns in organic crystals”, Acta Crystallographica Section B: Structural Science, Crystal Engineering and Materials, B46, IUCr, 1990, 256-262 J Bernstein, R.E Davis, L Shimoni, N.L Chang, “Patterns in Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystals”, Angewandte Chemie International Edition in English, 34, Wiley-VCH, 1995, 1555-1573 M.C Etter, “Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds”, Accounts of Chemical Research, 23, American Chemical Society, 1990, 120-126  ... xác phân tử tinh thể cấp độ phân tử, số lượng lớn thông tin chi tiết khác độ dài liên kết, góc liên kết, cấu hình phân tử, cấu trúc, tương tác phân tử, cách xếp phân tử tinh thể Dữ liệu tinh thể, ... cứu hợp chất chưa báo cáo trước Hình Giản đồ PXRD Sor Sor-Sf 3.3 Phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) 3.3.1 Đặc điểm mạng tinh thể Dữ liệu SC-XRD sử dụng để phân tích cấu trúc lập thể. .. Sor2 tinh thể Kết luận Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả tổng hợp thành công sorafenib sulfate, điều chứng minh hình ảnh hiển vi quang học phân tích giản đồ nhiễu xạ tia X Cấu trúc tinh thể bề