CHƯƠNG III hoá dược PX, SV dược, 3 2022 (cong thuý sửa) 1

CHƯƠNG III HOÁ DƯỢC PHÓNG XẠ GS TS Mai Trọng Khoa Hoá dược phóng xạ (Radiopharmaceutical chemistry) được hình thành từ những năm 1910 do A Cameron sáng lập Ban đầu, chuyên ngành này mới chỉ nghiên cứu điều chế một số hợp chất vô cơ đánh dấu đồng vị phóng xạ dưới dạng đơn giản Đầu những năm 1913, G Hevesy và F Paneth là những người đầu tiên ứng dụng các hợp chất đánh dấu hạt nhân phóng xạ để nghiên cứu in vitro và in vivo Sau đó, nhiều nhà y học đã dùng thuốc phóng xạ, hoá chất phóng xạ để chẩn đ.

CHƯƠNG III: HỐ DƯỢC PHĨNG XẠ GS TS Mai Trọng Khoa Hố dược phóng xạ (Radiopharmaceutical chemistry) hình thành từ năm 1910 A Cameron sáng lập Ban đầu, chuyên ngành nghiên cứu điều chế số hợp chất vô đánh dấu đồng vị phóng xạ dạng đơn giản Đầu năm 1913, G Hevesy F Paneth người ứng dụng hợp chất đánh dấu hạt nhân phóng xạ để nghiên cứu in vitro in vivo Sau đó, nhiều nhà y học dùng thuốc phóng xạ, hố chất phóng xạ để chẩn đốn điều trị bệnh Nhưng đến năm 1950, chuyên ngành hoá dược học phóng xạ phát triển tồn diện, nhanh mạnh Các trung tâm nghiên cứu hố dược phóng xạ ln tìm hợp chất đánh dấu mới, ngày đáp ứng theo yêu cầu y học hạt nhân Hóa dược phóng xạ chuyên ngành nghiên cứu điều chế sản xuất hạt nhân phóng xạ, phương pháp đánh dấu hạt nhân phóng xạ vào hợp chất để tạo hóa chất phóng xạ (Radiochemicals) thuốc phóng xạ hay dược chất phóng xạ (Radiopharmaceuticals) để chẩn đốn, điều trị bệnh, nghiên cứu khoa học… Hiện chuyên ngành y hoc hạt nhân, thuốc phóng xạ hay dược chất phóng xạ sử dụng ngày rộng rãi để chẩn đốn, điều trị bệnh, : Dược chất phóng xạ chẩn đốn dạng uống, hít vào phổi tiêm dùng chẩn đoán phương pháp ghi hình y học hạt nhân với máy có độ nhậy, độ phân giải cao Gamma - camera, SPECT, PET/CT, PET/MRI Hình ảnh cho biết chức mức độ tế bào, mức độ phõn tử mô tổ chức thể người Dược chất phóng xạ điều trị nhiều dạng khác để điều trị nhiều bệnh từ đơn giản ngồi da đích mức độ mô, tổ chức, tế bào hay phân tử Để có hóa chất, thuốc phóng xạ cần phải có cơng nghệ sản xuất hạt nhân phóng xạ, điều chế hóa chất dược chất phóng xạ Các hóa chất, dược chất phóng xạ phải đạt chuẩn hóa chất, dược chất khơng phóng xạ phóng xạ Các khái niệm thuộc chun ngành Hóa dược phóng xạ Vì vậy, phần hóa dược phóng xạ này, tập trung sâu đề cập tới ba nội dung sau là: Hóa phóng xạ; Dược chất phóng xạ (thuốc phóng xạ) Một số thuốc phóng xạ dùng lâm sàng y học hạt nhân Bài 1: HỐ PHĨNG XẠ Mục tiêu: Nắm phương pháp điều chế hạt nhân phóng xạ Trình bày hợp chất đánh dấu phóng xạ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ HẠT NHÂN PHÓNG XẠ 1.1 Điều chế từ tự nhiên Có nhiều hạt nhân phóng xạ sẵn có tự nhiên phát đưa vào ứng dụng nhiều ngành khoa học Trong y học ứng dụng số đồng vị phóng xạ lấy từ quặng có bề mặt trái đất Nhờ kỹ thuật vật lý, hoá học người ta làm "phong phú" mẫu quặng phóng xạ Sau đó, mẫu quặng tách chiết, tinh chế mẫu đồng vị phóng xạ có độ tinh khiết cao Các hạt nhân phóng xạ thường Radium, Uranium làm thành dạng kim dùng điều trị khối u nông Phương pháp điều chế không giải yêu cầu đa dạng y học hạt nhân 1.2 Điều chế từ lò phản ứng hạt nhân 1.2.1 Tinh chế từ sản phẩm phân hạch hạt nhân lò phản ứng hạt nhân Trong buồng lò phản ứng hạt nhân có chứa nhiên liệu phân hạch 238 U 235U Thơng thường người ta dùng 235U, có chu kỳ phân huỷ T1 /2 = 7x108 năm Trong trình phân hạch tạo nhiều hạt nhân phóng xạ khác Những sản phẩm phân hạch gọi "tro" lò phản ứng hạt nhân Sau phân lập tinh chế theo ý định cần lấy, ta thu số hạt nhân phóng xạ cần dùng y học hạt nhân 90Sr, 99Mo, 131 I dạng khí 133Xe Điều chế hạt nhân phóng xạ theo phương pháp bị hạn chế hiệu suất thấp không đủ loại hạt nhân theo yêu cầu 1.2.2 Điều chế phương pháp bắn phá hạt nhân bia lò phản ứng hạt nhân Như biết trình phân hạch nhiên liệu lò sinh tia neutron Những neutron lại kích thích mảnh phân hạch sinh tạo phản ứng dây chuyền Những xạ neutron sinh có lượng lớn nên có vận tốc nhanh Để hạn chế tốc độ phải dùng điều khiển có chứa nguyên liệu hấp thụ neutron cao Boron, Cadmiam số chất khí nhẹ Các điều khiển có tác dụng làm cho neutron chậm lại thành chuyển động nhiệt với lượng khoảng 0,3 eV Tốc độ thấp làm giảm độ phân hạch Những chùm tia neutron nhiệt ứng dụng vào mục đích bắn phá hạt nhân bia bền để tạo hạt nhân phóng xạ Quá trình bắn phá neutron vào nhân hạt nhân bia xảy phản ứng sau: a Phản ứng nhận neutron phát tia gamma Gọi X hạt nhân bia (hạt nhân bền); A số khối; Z số electron (hay số thứ tự), ta có phản ứng tóm tắt sau: A Z X ( n,  ) A 1 Z X* Trong phản ứng này, hạt nhân bia nhận thêm neutron chuyển sang trạng thái kích thích : A+1 X * Từ trạng thái kích thích chuyển sang trạng thái cân bằng, hạt nhân phải phát tức thời hạt nhân phóng xạ thường có phân rã beta Sản phẩm khơng có chất mang khơng phải đồng vị hạt nhân bia Dùng phương pháp tách chiết hố học thu hạt nhân phóng xạ tinh khiết Bằng phương pháp điều chế thu sản phẩm có hoạt độ riêng thấp mà thơi Ví dụ: I 131 điều chế theo phản ứng nhận neutron sau: Te(n,  ) 130 52 Te *  131 52 131 53 I b Phản ứng neutron phát proton Trong phản ứng này, neutron phải có lượng từ 2-6 MeV, nguyên tử số hạt nhân tạo thành giảm một, số khối giữ nguyên Công thức tóm tắt phản ứng : A Z X (n, p) A Z 1 X Ví dụ số hạt nhân điều chế theo phản ứng này: 14 N (n, p) 14 C 32 S (n, p) 32 P c Phản ứng nhận neutron phát tia alpha Phản ứng hạt nhân tạo thành có nguyên tử số giảm khối lượng giảm Công thức phản ứng: A Z X (n,  ) A3 Z 2 X Phương pháp sử dụng 1.3 Điều chế hạt nhân phóng xạ từ máy gia tốc Các máy gia tốc để sản xuất hạt nhân phóng xạ có hai loại máy gia tốc thẳng máy gia tốc vòng (Cyclotron) Trong y học thường sử dụng máy gia tốc vịng cần với cơng suất nhỏ a Máy gia tốc thẳng Máy gia tốc thẳng có đoạn ống gia tốc xếp thẳng hàng dài tuỳ ý Nguồn điện xoay chiều tần số cao cung cấp cho đoạn ống Các đoạn tích điện trái dấu Khi hạt tích điện phóng vào ống gia tốc tăng tốc dần đầu ống tích điện trái dấu kéo theo lực hút tĩnh điện Q trình kéo dài có gia tốc lớn Máy gia tốc thẳng làm tăng tốc hạt  đến mức lượng 800 MeV b Máy gia tốc vòng (Cyclotron) Nguyên lý hoạt động máy gia tốc vịng để sản xuất hạt nhân phóng xạ sau: Máy gia tốc vịng có cấu tạo hình xoắn ốc Các đoạn ống vịng chứa đĩa hình bán nguyệt, tích điện trái dấu Các hạt tích điện cần tăng tốc qua đĩa cực lại tăng tốc lần Ví dụ, lượng hạt  tăng tốc 30MeV với bán kính quỹ đạo nhỏ 40cm Như vậy, nhờ bắn phá hạt nhân bia (là hạt nhân bền) chùm hạt tích điện tăng tốc độ để có động lớn (E) khoảng 15-30 MeV nên lọt vào hạt nhân bia (vượt qua hàng rào năng) để tạo hạt nhân phóng xạ (HNPX) Trong y học thường dùng máy gia tốc hạt tích điện dương âm Hình 1: Sơ đồ máy gia tốc vòng: cực điện từ đĩa D rỗng để dẫn hạt tích điện tăng tốc từ tâm đĩa Trong thực tế người ta thường sử dụng hạt tích điện , , d tăng tốc tới mức đủ lượng để bắn phá hạt nhân bia để tạo hạt nhân phóng xạ Phản ứng bắn phá hạt nhân bia máy gia tốc ký hiệu sau: A Z X ( p, 2n) A1 Z X A Z X ( p,3n) A Z X Ví dụ số hạt nhân điều chế từ máy gia tốc: 11 B(p,n)11C; 14N(d,n)15O; 16O(,pn)18F; 12C(d,n)13N Các hạt nhân phóng xạ sản xuất từ mỏy gia tốc vịng thường khơng có chất mang hầu hết phản ứng (p,n) (d,n) Vì ngun liệu đích sản phẩm phóng xạ khơng có tính chất hóa học Các loại máy gia tốc vịng có cơng suất 30 MeV thường sản xuất HNPX 18F, 11C, 15O, 13N, 124I, 123I Máy gia tốc vịng có cơng suất 30 MeV sản phẩm thường 201Tl, 18F, 11C, 15 O, 13N, 124I, 123I Hiện nay, máy gia tốc vòng thường sử dụng để sản xuất đồng vị phóng xạ phát positron để sử dụng cho máy PET, PET/CT, PET/MRI ghi hình Do hầu hết máy gia tốc vịng sản xuất đồng vị phóng xạ có thời gian bán rã vật lý ngắn Nên máy gia tốc vòng thường đặt gần máy PET/CT, PET/MRI Hình 2: Máy PET/CT (bên trái) máy gia tốc vịng – Cyclotron (bên phải) Hình 3: Máy gia tốc vịng (Cyclotron) Extractíon foils Targets Vacuum tank Ion Source RF Electrodes Magnet Hình 4: Cấu tạo bên máy gia tốc vòng (Cyclotron) 18 11 F2-target C-target (Empty) 15 13 18 - O-target N-target F -target Hình 5: Các loại bia (target) tạo đồng vị phóng xạ Cylotron Bảng 1: Các đồng vị phóng xạ (ĐVPX) phát positron dùng cho ghi hình máy PET, PET/CT, PET/MRI ĐVPX Carbon-11 Nitrogen-13 Oxygen-15 T 1/2 (phút) 20.5 10.0 2.1 Sản phẩm 14 N(p,a)11C 16 O(p,a)13N 14 N(d,n)15O Fluorine-18 110 18 Gallium-68 Rubidium-82 68 1.27 • Liều xạ từ: O(p,n)18F (F-) 20 Ne(d,a)18F (F2) Con cđa Ge-68 (271 ngµy) Con cđa Sr-82 (25 ngµy) - FDG PET  29 Sv/MBq; - CT dose  0.5 – mSv/mAs 1.4 Sản xuất hạt nhân phóng xạ nguồn sinh đồng vị phóng xạ (Radioisotope generator) a Nguyên lý cấu tạo hoạt động Nguyên lý cấu tạo hoạt động nguồn sinh đồng vị phóng xạ hạt nhân phóng xạ “mẹ” hấp phụ lên chất giá sắc ký cột sắc ký, hạt nhân phóng xạ "con" sinh q trình phân rã "mẹ" tan vào dung môi sắc ký cột Dùng dung môi sắc ký chiết ta thu hạt nhân phóng xạ cần dùng Mo-99 ABSORBED ONTO ALUMINA 30 ml EVACUATED VIAL SALINE VIAL MILLIPORE FILTER LEAD SHIELD Hình 6: Sơ đồ Generator: Lọ chứa dung dịch Nacl sinh lý (saline vial) 99Mo hấp thụ lên bột nhôm cột sắc ký (Mo-99 absorbed onto Alumina) Lọ chiết chân không 30ml (30ml evacuated Vial) Lọc lỗ nhỏ (Millipore filter) Bình chì (Lead shield) b Những yêu cầu hệ generator - Hạt nhân "con" sinh với độ tinh khiết phóng xạ tinh khiết hạt nhân phóng xạ cao - Phải an toàn, đơn giản thao tác - Sản phẩm chiết phải thuận tiện điều chế dược chất phóng xạ - Hệ Generator phải vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt, gây sốc - Khả tách chiết phải đa dạng, dễ dàng - Đời sống hạt nhân phóng xạ phải ngắn 24 Trong ứng dụng hàng ngày, sở y học hạt nhân thường dùng loại Generator 99Mo - 99mTc, 113Sn - 113mIn, 68Ge - 68Ga, 83Y - 87mSr Generator dùng nhiều 99Mo - 99mTc HỢP CHẤT ĐÁNH DẤU HẠT NHÂN PHÓNG XẠ Định nghĩa Hợp chất đánh dấu (HCĐD) hạt nhân phóng xạ hợp chất vô hay hữu đánh dấu với hay nhiều hạt nhân phóng xạ loại hay nhiều loại khác dạng liên kết hố học bền vững Ví dụ: NaI131, Na99mTcO4, Albumin-I131, MIBI99m Tc, DTPA-Y90, IDA- 99mTc, MDP- 99mTc, aa-14C 3H R - 14CH2 =C3H2 - Các phương pháp điều chế 2.1 Tổng hợp hoá học 2.1.1 Đánh dấu 14C Từ hợp chất ban đầu lấy từ lò phản ứng hạt nhân Ba14CO3 điều chế chất làm nguyên liệu tổng hợp số HCĐD với 14C Đó 14CO2, 14CN, 14CNNH2, 14 C2H2 14CH3OH 2.1.2 Đánh dấu 3H Dùng 3H dạng 3H2 hay dạng 3H0 sinh để tham gia vào phản ứng cộng hưởng với nối đôi nối ba hợp chất hữu cần đánh dấu 2.1.3 Đánh dấu với 35S Nguyên liệu xuất phát để tổng hợp chất đánh dấu với 35S dùng dạng nguyên tố hợp chất acid sulfuric Từ đây, tùy theo hợp chất cần đánh dấu mà biến đổi 35S dạng hợp chất thích hợp dùng làm nguyên liệu tổng hợp HCĐD có chứa 35S Ví dụ: CNNH2 + H2 35S  H2N35SCNH2 2.1.4 Đánh dấu hạt nhân phóng xạ nhóm halogen Để điều chế HCĐD với 36Cl, 82Br 131I từ phản ứng halogen hoá với hợp chất hữu Nguyên liệu ban đầu phân tử halogen hay dạng acid halogen, dạng nguyên tử dạng mang điện tích dương Ví dụ: 82 Br C6H5  C6H582Br Trong nhóm halogen phóng xạ, iốt phóng xạ đồng vị dùng nhiều điều chế thuốc phóng xạ hố chất phóng xạ y học hạt nhân Phản ứng đánh dấu hạt nhân phóng xạ phản ứng nhân, trao đổi đồng vị, cộng hợp với hợp chất cần đánh dấu Ví dụ: - Trao đổi đồng vị: 131I triiodothyronin - 127I  triiodothyronin - 131I - Thế nhân: iod phóng xạ ion H+ nhân axit amin tyrosin Các chất kháng nguyên, kháng thể, hormon có cấu trúc peptid đánh dấu iốt phóng xạ theo phương pháp 2.1.5 Đánh dấu với 32P Nguyên liệu ban đầu 32 P bắn phá hạt nhân bia 31 P (hạt nhân bền) hợp chất Thơng thường dùng P dạng hợp chất ion 32 Ví dụ: ROH + H332PO4  ROH232PO4 2.2 Tổng hợp HCĐD phương pháp sinh học Phương pháp tổng hợp sinh học hay gọi sinh tổng hợp dùng cho HCĐD không thực phương pháp tổng hợp hoá học mà dựa vào phản ứng tạo chất thể động vật, thực vật hay vi khuẩn để đánh dấu Ví dụ: - Đánh dấu 14C vào carbonhydrat hay acid amin, người ta cho 14CO2 vào môi trường trao đổi chất, môi trường nuôi cấy Sản phẩm sinh tổng hợp thực vật hay vi khuẩn mơi trường có chứa 14C cấu trúc phân tử Tách chiết tinh chế ta thu HCĐD- 14C tinh khiết - Đánh dấu 58Co vào vitamin B12 Cho nguyên liệu có chứa 58Co vào môi trường nuôi cấy vi khuẩn tổng hợp B12 Sau trình tách chiết tinh chế ta thu B12 58 Co ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT ĐÁNH DẤU Các HCĐD hạt nhân phóng xạ dùng làm thuốc phóng xạ (xem phần dược chất phóng xạ) hố chất phóng xạ Hố chất phóng xạ HCĐD phóng xạ điều chế dạng thuốc thử số phân tích định lượng hố phóng xạ, vật lý phóng xạ Đặc biệt, HCĐD dạng tracer dùng định lượng miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay: RIA), phương pháp đo phóng xạ miễn dịch (Immunoradiometricassay: IRMA) hay phương pháp đo chất nhận đặc hiệu phóng xạ (Radioreceptorassay: RRA) CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Trình bày phương pháp điều chế hạt nhân phóng xạ từ tự nhiên, từ lị phản ứng hạt nhân? Trình bày nguyên lý hoạt động máy gia tốc vịng để sản xuất hạt nhân phóng xạ Cho ví dụ? Trình bày ngun lý điều chế chế hạt nhân phóng xạ từ Generator tiêu chuẩn Generator lý tưởng? Nêu định nghĩa phương pháp điều chế hợp chất đánh dấu Cho ví dụ ứng dụng số hợp chất đánh dấu thường dùng? Bài 2: DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ (THUỐC PHĨNG XẠ) Mục tiêu: Trình bày định nghĩa, phân loại dược chất phóng xạ Nắm đặc trưng dược chất phóng xạ Định nghĩa Dược chất phóng xạ (Radiopharmaceutical) hay thuốc phóng xạ hợp chất đánh dấu hạt nhân phóng xạ điều chế dạng thuốc uống, tiêm, hít, dùng chẩn đoán điều trị bệnh Phân loại Thuốc phóng xạ điều chế nhiều dạng khác nhau: - Dạng khí: Khí 85 Kr 133 Xe - Dạng khí hịa tan dung dịch: Khí 133Xe hồ tan dung dịch NaCl 90/00 áp suất cao - Dạng dung dịch thực: Các HCĐD hạt nhân phóng xạ hoà tan hoàn toàn vào dung dịch, tạo thành mơi trường suốt Ví dụ: dung dịch Na131I - Dạng keo hạt: dạng keo hạt muối vô Các phân tử muối vô tụ lại bền vững có kích thước cỡ m Ví dụ: keo vàng phóng xạ (198Au - colloid) - Dạng huyền phù, nhũ tương: Là dạng đơng vón phân tử hữu Thơng thường dạng đơng vón phân tử albumin huyết người Dưới điều kiện pH, nhiệt độ thích hợp làm biến tính protein tạo thể tụ tập kích thước nhỏ cỡ 20m, gọi microspheres (dạng vi cầu), kích thước lớn 20m, gọi macroaggregate (thể tụ tập) - Dạng viên nang: Giống dạng viên nang thuốc tân dược Bao nang làm gelatin Các thuốc phóng xạ dạng bột dầu chứa bao nang Ví dụ: viên nang 131I điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hoá sau mổ CÁC ĐẶC TRƯNG CỦA THUỐC PHÓNG XẠ Thuốc phóng xạ khác với thuốc thơng thường đặc trưng sau đây: 1.1 Đơn vị liều lượng Đơn vị tính liều thuốc phóng xạ dùng chẩn đốn điều trị khơng giống thuốc thường Thuốc phóng xạ tính liều lượng hoạt độ phóng xạ Đơn vị hoạt độ phóng xạ ký hiệu Ci (viết tắt chữ Curie, tên Marie Curie, người tìm Radium phóng xạ) Ci = 3,7 x 1010 phân huỷ/giây hay Bq/giây Lượng hoạt độ phóng xạ tương đương với gam Radium phân rã thời gian giây Để kỷ niệm người tìm ngun tố phóng xạ giới Hanrie phổi Đối với tổn thương miễn dịch khơng có định ghi hình y học hạt nhân lại quan trọng định sau mổ bị nhiễm trùng lý khác dẫn đến nhiễm trùng bội nhiễm - Ghi hình nhiễm trùng vùng bụng hố chậu: Vùng bụng chứa số ổ nhiễm trùng khơng có dấu hiệu định khu, đặc biệt người cao tuổi Nếu bệnh nhân siêu âm chụp Xquang, CT scaner mà không phát ổ áp xe hay nhiễm trùng nên có định ghi hình nhiễm trùng y học hạt nhân Thường sử dụng phương pháp bạch cầu đánh dấu phóng xạ giá trị phương pháp cao bệnh nhân nặng Dùng Tc đánh dấu HMPAO (hexamethylpropileneamine oxime) gắn bạch cầu 99m để ghi hình sau tiêm Kết tương tự dùng kháng thể kháng bạch cầu hạt đánh dấu 99mTc Khơng có khác hai phương pháp đánh dấu với 99mTc 111In Lưu ý, có số hạt nhân 99mTc bị tách khỏi leucocyt-HMPAO đánh dấu sau tiêm tập trung thận bàng quang với chức bình thường Bạch cầu đánh dấu 111 In dùng nghi ngờ nhiễm trùng vùng hố chậu ống tiết niệu - Ghi hình bệnh nhân sốt chưa rõ nguyên nhân: Trong lâm sàng, số bệnh nhân có sốt kéo dài tuần mà chưa rõ nguyên nhân Chỉ có 50% xác định có sốt, 25% tìm thấy ngun nhân có bạch cầu tăng, cịn 25% khơng có ngun nhân Nếu có ổ nhiễm trùng mạn tính (sốt kéo dài tuần) ghi hình 67Ga tốt với bạch cầu đánh dấu Có thể ghi hình tồn thân để phát ổ nhiễm trùng trường hợp sốt kéo dài không rõ ngun nhân Tóm lại, ghi hình kỹ thuật y học hạt nhân thành tựu ứng dụng rộng rãi hữu ích chẩn đốn nhiễm trùng phức tạp Nó giúp cho việc hướng dẫn định hướng sinh thiết trực tiếp qua siêu âm chụp CT scanner Ghi hình tồn thân để phát ổ nhiễm trùng phương pháp lý tưởng trường hợp khơng có triệu chứng hay dấu hiệu định khu Tuỳ theo bệnh cảnh lâm sàng mà ứng dụng dược chất đánh dấu thích hợp để ghi hình nhiễm trùng với kết tốt 1.8 Các nhóm thuốc ghi hình khối u Y học hạt nhân ghi hình khối u kỹ thuật không can thiệp dùng để phát định vị khối u Có thể phân loại dựa chế thuốc phóng xạ dùng để phát khối u, như: - Rối loạn chức bình thường Ví dụ: ổ khuyết hoạt tính phóng xạ (giảm tập trung thuốc xạ vị trí tổn thương) ghi hình gan keo phóng xạ có u gan - Thay đổi tưới máu hay chuyển hoá xung quanh khối u Ví dụ: ghi hình dương tính (tăng tập trung thuốc phóng xạ) ổ tổn thương xương di - Liên kết khơng đặc hiệu tích luỹ Ví dụ: tập trung diphosphonate – nguyên bào thần kinh u tế bào sợi (fibrohistocytomas), ung thư xương 99m Tc vào u - Tập trung tiết mà đào thải Ví dụ: Rose bengal – 131I HIDA – 99mTc pertechnetat khối u Warthin - Thay đổi tưới máu hay chuyển hoá khối u khác biệt với tổ chức xung quanh u mạch máu vi mạch, cung cấp máu động mạch gan đến khối u gan Các dấu hiệu chuyển hoá oxy hoá giảm oxy huyết Chuyển hố trung gian ghi hình PET Tập trung K chất tương tự (201Tl, 99mTc) Vận chuyển tích cực Ví dụ: iod phóng xạ tập trung vào khối u tuyến giáp thể biệt hoá - Receptor (chất nhận đặc hiệu) liên kết bề mặt tế bào: o 67Ga chuyển hoá chất vận chuyển sắt o Kháng thể đơn dịng đánh dấu phóng xạ kháng lại kháng nguyên ung thư bề mặt tế bào o o o o Hormon đánh dấu phóng xạ liên kết receptor Interleukin đánh dấu phóng xạ tế bào máu trắng đánh dấu phóng xạ Các liposom Mitogen (gây gián phân) - Liên kết tế bào hỗn hợp, chất kháng u Ví dụ: liên kết với ADN 1.9 Thuốc phóng xạ dùng cho PET, PET/CT 1.9.1 Thăm dò tưới máu quan hay tổ chức Lưu lượng máu khối lượng thể tích máu cung cấp đến quan (não, tim ) tổ chức đặc hiệu (khối u) đơn vị thời gian, tính ml/min Tưới máu định nghĩa lưu lượng máu đơn vị thể tích mơ tính ml/min/g Chất đánh dấu phóng xạ lý tưởng cho thăm dò tưới máu phân bố đào thải tỷ lệ thuận với lưu lượng máu Quan hệ tuyến tính lưu lượng máu tập trung thải chất đánh dấu số, không phụ thuộc vào thay đổi sinh bệnh học chuyển hố tổ chức Nước đánh dấu 15O đáp ứng hầu hết tiêu chuẩn chất đánh dấu để đo lưu lượng máu tưới máu tổ chức Nó khuếch tán cách tự tiết/thốt đồng qua vịng lưu chuyển không phụ thuộc vào lưu lượng máu tổ chức tình trạng chuyển hố Nó DCPX thường dùng cho đánh giá tưới máu não tim Ngoài ra, vài DCPX khác sử dụng cho tưới máu tim 13 N-amoniac tiêm vào tĩnh mạch, tồn máu dạng chủ yếu NH4+, ion vượt qua mao mạch màng tế bào qua chế khuếch tán thụ động Ion NH4+ phản ứng với glutamin thành glutamate, chất bị lưu giữ tế bào tim Ion NH4+ thay ion K hồng cầu vận chuyển cách tích cực tập trung vào tế bào tim 82 Rb+ vận chuyển vào tim tương tự K+ tiết qua vịng quay [13N]NH3 82Rb FDA Hoa kỳ thức phê chuẩn dùng thăm dò tưới máu tim Một phức hợp Cu (II) mỡ, trung tính biết đến 62Cu-PTSM dùng cho đánh giá tưới máu tim tổ chức u Sau trình khuếch tán qua màng tế bào, bị giáng hố nhóm sulfhydryl liên kết không đặc hiệu với đại phân tử tế bào, 62Cu bị lưu giữ tế bào [11C]Acetat sử dụng để đo lường phân bố tim Sau khuếch tán vào tế bào tim chuyển thành acetyl-CoA bào tương sau bị oxy hố ty thể acid tricarboxylic (TCA) tạo CO2 H2O Sự tập trung ban đầu tim chất dùng để đo lường lưu lượng máu, thải trừ phản ánh chuyển hố xy hố 1.9.2 Thăm dị chuyển hố a Chuyển hố chung Các chất đánh dấu phóng xạ phát positron ứng dụng để ghi hình chuyển hố số q trình hố sinh Việc phát triển kỹ thuật thăm dị hình ảnh địi hỏi phải đưa ngun tử 11C 18F vào phân tử quan tâm (chất chất tương tự chất nền) … Sự biến đổi chuyển hoá phân tử hữu nhờ men trung gian DCPX sau tập trung vào mô tạo khả đo số chuyển hố chất Bởi hấp thụ chất đánh dấu nhờ vào enzym đặc hiệu (như hexokinase, thymidine kinase…) việc định vị chất đánh dấu mơ phản ánh nồng độ men mơ b Chuyển hoá Glucose Phân tử quan trọng cung cấp lượng cho phản ứng hoá sinh đa dạng thể adenosine triphosphat (ATP), chất sinh ty thể q trình chuyển hố glucose não chuyển hoá glucose sinh tất ATP, tim chuyển hóa axit béo nguồn lượng để tổng hợp ATP Chuyển hố glucose tăng cao chí cung cấp oxi bị suy giảm Điều thấy mô ung thư Glucose vận chuyển vào tế bào qua chế khuếch tán thụ động thông qua kênh vận chuyển glucose đặc hiệu nằm màng tế bào Trong bào tương, glucose phosphoryl hóa qua enzym hexokinase để tạo thành glucose 6phosphat, chất chuyển hoá đến sản phẩm cuối CO2 H2O Trong năm 1950 người ta nhận thấy nhóm hydroxyl vị trí C số phân tử glucose khơng cần thiết cho q trình phosphoryl hoá men hexokinase Phân tử 2-deoxy-2-fluoro-deoxyglucose (FDG) tạo việc đánh dấu nguyên tử C số phân tử 18F (thay nguyên tử H liên kết với C số F-18) Deoxyglucose (DG) vào tế bào chuyển hóa thành deoxylglucose 6-phosphat, nhiên, chất khơng bị chuyển hố tiếp bị bắt giữ tế bào Tất nhiên, liên kết C-F bền so với liên kết C-H không nhận biết hexokynase; kết FDG 6-phosphat tạo bị giữ lại tế bào Trong tế bào khối u, việc tăng trình thuỷ phân glucogen tăng tập trung FDG liên quan đến tăng mức độ vận chuyển glucose Glut1 (không phụ thuộc insulin) biểu men hexokinase tế bào Hexokinasse K1 FDG FDG FDG - 6P K2 ChÊt vËn chuyÓn glucose Glucose - phosphatesse (GLUT-1) Tế bào ung thư PLASMA Hình 6: Cơ chế chuyển hoá FDG tế bào ung thư (Tế bào ung thư nằm ranh giới hinh vng, màu đỏ) Hình B Hình A Hình C Hình Hình ảnh PET/CT với 18F-FDG bệnh nhân ung thư vịm Hình A: Hình ảnh PET Hình B Hình ảnh PET/CT khối u vịm Hình C Hình ảnh PET/CT hạch cổ di (Nguồn: Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai) c Chuyển hoá axit béo ATP tim tạo sở số chất (axit béo tự do, glucose, lactate ceton), phụ thuộc vào sẵn sàng tương đối nồng độ chất nền, oxy hormon (catecholamines, insulin, glucagons) Khi mức độ glucose huyết tương tăng lên dẫn đến thay đổi chuyển hoá glucose tim, kết FDG sử dụng để đánh giá chuyển hố tim Trong trạng thái ổn định nồng độ insulin thấp, nồng độ FFA cao, có đến 7080% sản phẩm ATP dựa sở oxy hoá FFAs Enzym thiokinase bào tương chuyển FFA thành acetyl-CoA, chất trải qua q trình õ-oxy hóa ty thể bị giáng hoá thành phân mảnh 2-carbon, bị chuyển hoá chu trình TCA Được đánh dấu 11 C vị trí 16 carbon, phân tử palmitate (1-[11C]-palmitate) chuyển hoá thành C-acyl-CoA bào tương, phần vào ty thể tham gia chu trình TCA, phần cịn lại để tổng hợp phần tử triglyceride phospholipid bào tương Vì q trình chuyển hố palmitate phức tạp nên gần chất tương tự FFA đánh dấu 18F axit 14(R, S)-[18F]-fluro-6-thia-heptadecanoic (FTHA), cho thấy bắt giữ tim 11 với khuếch tán nhỏ trở lại máu d Chuyển hoá Choline Tất tế bào sử dụng choline chất tiền thân để sinh tổng hợp phospholipid, thành phần màng tế bào Bên tế bào, choline chuyển hố qua q trình phosphoryl hố, oxy hố acetyl hoá; phosphoryl hoá choline bị thuỷ phân choline kinase Phosphorylcholine dạng dự trữ choline tế bào sau chuyển thành phosphatidylcholine (lecithin), thành phần màng tế bào Q trình sinh ung thư biểu trình tăng sinh tế bào Người ta cho chuyển dạng ác tính tế bào có liên quan đến hoạt động men choline kinase dẫn tới tăng nồng độ phosphorylcholine Hơn nữa, khối u phát triển nhanh chứa khối lượng lớn phospholipid đặc biệt phosphatidylcholine Năm 1997-1998 [11C]choline (CH) giới thiệu chất đánh dấu tiềm ghi hình u não tuyến tiền liệt Một hạn chế việc dùng [11C] choline chuyển hố máu, nơi chuyển thành [11C] bêtain Để giảm chuyển hố máu người ta nghiên cứu dùng [18F]fluoromethylcholine [18F]fluorocholine 1.9.3 Tổng hợp DNA Tỷ lệ phân bào, tăng sinh tế bào giảm biệt hố coi yếu tố dẫn tới phát triển ạt tổ chức ung thư Hầu hết u lành phát triển chậm kéo dài đến hàng năm, khối u ác tính phát triển nhanh, đơi lại di chuyển Số lượng tế bào pha S chu trình tế bào cao so với mô lành Do vậy, địi hỏi tăng nhu cầu ngun liệu (nucleotides) cho tổng hợp DNA Trong tế bào, thymidine phosphoryl hoá thymidine kinase (TK) để chuyển thành thymidine phosphat, chất tham gia cấu thành DNA Định lượng nucleotide cấu thành DNA u in vitro cách sử dụng [3H]thymidine phương pháp đánh giá tăng sinh tế bào Vì [11C]thymidine sử dụng chất đánh dấu PET để ghi hình khối u đo lường tăng sinh tế bào Tuy nhiên, chuyển hố nhanh chất đánh dấu máu, tập trung vào u thymidine[ 11C] nên khơng phải chất tối ưu cho ghi hình ảnh định lượng Các chất chuyển hố tương tự thymidine chất enzym TK nghiên cứu ứng dụng [18F]FLT, [18F]fluorouridine gắn vào tế bào giống thymidine sản phẩm phosphoryl hóa TK [18F]FLT-5’-phosphate vào ADN tế bào u Đồng phân Uridine gắn F-18 [18F]Fluoruridine tế bào sinh sản hấp thụ gắn vào AND RNA Trên sở đó, phân tử đánh dấu khác [11C]FMAU sử dụng, chất tương tự thymidine phosphoryl hố tích hợp vào DNA a Vận chuyển axit amin tổng hợp protein Sự tăng sinh phát triển khối u có đặc điểm tăng sinh tổng hợp protein Vì axit amin thành phần tạo nên protein nên việc sử dụng axit amin có đánh dấu đồng vị phóng xạ tạo nên hình ảnh chuyển hoá protein (Jaget cộng sự, 2001) Tuy nhiên, amino axit trải qua q trình chuyển hố chuyển amin (transamination) khử carboxyl (decarboxylation) Do đó, vị trí xác nơi 11C 18F gắn vào phân tử mang tính cốt yếu cho việc đánh giá tổng hợp protein [Carboxyl11 C]-L-leucine [11C]-L-methionine nghiên cứu Trong methionine, 11 C đưa vào nhóm carboxyl nhóm methyl gắn với nguyên tử S 11C-S-methylLmethyonine dễ dàng có bao gồm chuyển methyl (transmethylation) thêm vào trình tổng hợp protein Những nghiên cứu gần chứng tỏ lợi ích chẩn đoán u não với chất đánh dấu 18 F gắn với phenyl alanine tyrosine Trong số đó, O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine L-3-[18F]fluoro-methyltyrosine (FMT) có giá trị chẩn đốn u não hẳn chất khác b Receptor Một số hormon chất dẫn truyền thần kinh gắn vào vị trí đặc hiệu hay cịn gọi receptor màng tế bào (như somatostatin receptor va dopmine receptor) tế bào (như estrogen receptor) để khởi đầu phản ứng đặc hiệu Để ghi đo receptor thể bệnh lý khác người ta sử dụng hợp chất gắn với receptor đánh dấu đồng vị phóng xạ kỹ thuật PET Sự gắn chất thăm dị với receptor có độ đặc hiệu cao phụ thuộc vào lực chất với receptor số lượng receptor Vì số lượng receptor bị giới hạn, độ tập trung thấp nên chất đánh dấu phóng xạ có hoạt độ riêng cao (1-10 Ci/mol) cần thiết để đánh gía bộc lộ receptor Hơn nữa, chất đánh dấu dù có lực thấp cao với receptor, nhìn chung bị lưu giữ mơ đích sau gắn đặc hiệu vào receptor Một số DCPX phát positron sử dụng hai thập kỷ gần c Somatostatin Receptor Somatostatin (SST), peptide vòng chứa 14 acid amin, có nhiều chức sinh lý bao gồm ức chế tiết GH, glucagon, insulin, gastrin, số hormon khác tuyến yên đường tiêu hoá Nhiều tác dụng sinh học khác SST thông qua trung gian receptor đôi họ G protein, số nhóm (subtype) xác định Receptor somatostatin người (SSTR) xác định hầu hết u thần kinh nội tiết, ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư tuyến giáp thể tuỷ Sự bộc lộ nhóm SSTR mơ ung thư người, giường thay đổi loại u khác Octreotide chất tương tự (Doctatoc, Dotanoc) gắn đồng vị phóng xạ phát positron 66Ga, 68Ga, 86Y có khả ứng dụng ghi hình khối u có receptor SSTR lợi ích lâm sàng chất đánh dấu ghi nhận d Estrogen Receptor Trong ung thư vú, estrogen progesteron tác động thông qua receptor nhân tế bào Một số lượng estrogen gắn với halogen phát positron nghiên cứu đánh giá Chất hứa hẹn cho việc đánh giá tình trạng recptor in vivo qua ghi hình PET 16ỏ- [18F] flouro-17õestradiol (FES) 1.9.4 Hệ thống dẫn truyền thần kinh Các neuron thần kinh người liên hệ với tế bào khác thông qua việc giải phóng chất trung gian hố học gọi chất dẫn truyền thần kinh, chất gây hiệu ứng kích thích ức chế Các chất dẫn truyền thần kinh hệ thần kinh người acetylcholine, dopamine, norepinephrin, serotonin, histamin Ngoài ra, acid amin glutamate, aspartate, glycin, γ aminobutyric acid (GABA) peptid encephaline, endorphine, chất P bombesin đóng vai trị chất dẫn truyền thần kinh não Mỗi hệ thống dẫn truyền thần kinh có ba bước chu kỳ: 1) chất dẫn truyền thần kinh tổng hợp dự trữ túi nhỏ tiền synap, 2) chúng giải phóng từ tế bào tiền synap qua khe synap gắn với receptor đặc hiệu hậu synap, 3) từ khe synap chúng nhanh chóng tái hấp thu trở lại tế bào tiền synap thông qua kênh vận chuyển đặc hiệu bị giáng hoá Lý để nghiên cứu sử dụng chất đánh dấu phóng xạ cho PET thăm dị hệ thần kinh giải thích chủ yếu dựa vào mơ hình hệ thống dopamine mơ tả a Hệ thống Dopamine Dopamine đóng vai trò quan trọng điều chỉnh hành động, hành vi nhận thức Nó tổng hợp neuron tiết dopamine vùng chất xám, dự trữ túi nhỏ giải phóng đáp ứng qua việc gắn với receptor đặc hiệu (D1-D5), receptor diện tiền hậu synap Trong bệnh Parkinson, có thiếu hụt Dopamine đầu mút thần kinh khu vực thể vân suy thoái neuron tiết Dopamine Nồng độ Dopamine synap điều chỉnh chủ yếu tái hấp thu Dopamine bị lấy bỏ bị giáng hoá enzyme monoquine oxydase (MAO) catechol O-methyltransferase (COMT) b Chuyển hố dopamine Dopamine khơng qua hàng rào máu não, mà tổng hợp não từ tiền chất acid amin tyrosine Bước chuyển tyrosine thành dihydroxyphenylalanine (DOPA) Tiếp theo L-DOPA chuyển thành dopamine DOPA decarboxylase aromatic amino acid decarboxylase (AAAD) Vì L-DOPA vận chuyển qua hàng rào máu não thơng qua chất mang acid amin trung tính nên [18F]6-fluro-DOPA sử dụng để thăm dò vận chuyển tiền chất dopamine từ huyết tương bị khử carboxyl enzym AAAD để chuyển thành fluro-dopamine [18F]fluro-meta- tyrosine sử dụng để ghi hình tổng hợp dopamine c Vận chuyển dopamine Các chất vận chuyển dopamine khu trú có chọn lọc đầu mút sợi thần kinh thể vân Dopamine đưa vào tiền synap chất vận chuyển Các phân tử thuốc gắn đặc hiệu với chất vận chuyển dopamine theo chế cạnh tranh với dopamine Các chất đánh dấu phóng xạ gắn đặc hiệu với chất vận chuyển dopamine cung cấp phương pháp đo lường gián tiếp lượng dopamine Cocain chất gắn đặc hiệu với chất vận chuyển dopamine, F-18 C-11 gắn với chất sử dụng để ghi hình vận chuyển dopamine d Dopamine Receptors Trong số dopamine receptor thể vân, D2 D1 receptor có mật độ tương đối cao khu vực thể vân lại thấp Mật độ receptor D2 thể vân bệnh tâm thần phân liệt nghiên cứu nhiều receptor đích điều trị Hơn nữa, nghiên cứu PET đo lường nhóm receptor D2 bệnh nhi rối loạn vận động lạm dụng thuốc Nhiều DCPX nghiên cứu dựa chất đối kháng receptor neuroleptics 11C- hay 18FNMSP chất đánh dấu phóng xạ có lực cao, 11C-raclopride chất thay đổi với lực trung bình Các chất đánh dấu phóng xạ thay đổi với lực cao F-18 fallypride C-11 FLB-457 sử dụng Do chất dánh dấu thay đổi có khả cạnh tranh với Dopamin synap nên chúng dùng để đo lường số Kd, Bmax khả gắn kết e Các chất ức chế MAO (Monoamine Oxidase) Nhiều thuốc ức chế MAO (làm tăng nồng độ Dopamin) sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm, bệnh Parkinson Các nghiên cứu ghi hình PET bộc lộ MAO não người dùng DCPX 11C- Clorgyline and 11C- Deprenyl Các nghiên cứu chứng tỏ có giảm nồng độ MAO với người hút thuốc, nên nghĩ đến có đường dẫn truyền hoá học - thần kinh, điều làm nảy sinh ý nghĩ cho người hút thuốc có khả giảm nguy mắc bệnh Parkinson g Mảng tinh bột Một đặc điểm chung não bệnh nhân Alzheimer diện nhiều xơ sợi neuron thần kinh (NFTs), mảng giàu tinh bột (Aps) neuron thần kinh NFTs tập hợp đám protein Phosphoryl hố cao Ngược lại thành phần Aps tập hợp phân tử tinh bột có lẫn amylo peptid dài gồm 39-43 amino axit, chúng sinh từ protein tiền chất Các chất đỏ Congo chrysamine G không qua hàng rào máu não Do đó, hệ của chất đánh dấu phóng xạ có nguồn gốc từ naphthalen đựoc sử dụng để tạo hình ảnh Aps nghiên cứu in vivo Các nhà nghiên cứu ULCA sử dụng FDDNP chất thăm dị hình ảnh mức phân tử để xác đinh vị trí NFTs Aps não BN Alzheimer Chất đánh dấu có khả dễ dàng khuếch tán vào não gắn với Aps NFTs với độ đặc hiệu cao Việc thay đổi chất nhuộm gắn với tinh bột thioflavin cho thấy benzothiazole trung tính gắn với tinh bột với lực cao băng qua hàng rào máu não tốt, phải kể đến phức hợp Pittsburgh B hay simply PIB 1.9.5 Giảm oxy huyết Việc tăng kích thước khối u dẫn tới giảm cung cấp oxy không đáp ứng nhu cầu phân chia nhanh tế bào ung thư Sự thiếu oxy dẫn tới ức chế tế bào phát triển chí gây chết nhờ đáp ứng tế bào với tình trạng mà làm cho tế bào sống sót phát triển Việc thiếu oxy thời gian dài yêú tố quan trọng tiến triển khối u dẫn tới kháng với phương pháp điều trị Các tế bào cung cấp giàu oxy nhạy cảm với tia xạ so với tế bào nghèo oxy Các Nitroimidazole sử dụng chất dị để phát tình trạng thiếu oxy Chất nghiên cứu rộng rãi PET để nghiên cứu giảm oxy [18F]fluoromisonidazole Nhiều chất tương tự khác [18F]fluoroerythronitro-imidazole (FETNIM), 1-(5-[18F]fluoro-5-deoxy--D-arabinofuranosyl)-2-nitroimidazole (Faza) sử dụng có ưu điểm dược động học Các Nitroimidazole khuếch tán thụ động khử electron tạo thành chất dễ phản ứng Trong điều kiện giàu oxy, phân tử bị oxy hoá lại trình xảy vài lần trước khuếch tán ngồi tế bào Trong điều kiện thiếu oxy, nitroimidazoles tiếp tục bị khử tạo thành đại phân tử, chúng liên kết đồng hoá trị với đại phân tử tế bào, q trình chuyển hóa tế bào thiếu oxy Nhiều chất đánh dấu dùng cho PET để thăm dò thiếu oxy nghiên cứu sử dụng Cu-ATSM có độ tập trung đủ cao dễ dàng đào thải ngồi tế bào tính thấm cao qua màng tế bào đồng thời tập trung nhanh khối u (Lewis Welch 2001) ATSM marker chọn lọc để đánh giá thiếu oxy tổ chức ung thư yếu tố tiên đoán cho đáp ứng với điều trị 1.9.6 Bộc lộ gen Liệu pháp gen mang lại nhiều hứa hẹn cho điều trị ung thư người Nguyên tắc liệu pháp gen dựa bộc lộ gen nội sinh có chọn lọc đặc hiệu kiểm soát được, chuyển gen từ ngồi vào tế bào nhằm mục đích chữa khỏi làm chậm trình phát triển bệnh Liệu pháp gen in vivo dựa phân bố gen vào quan, mô đặc hiệu cách sử dụng vector virus không virus thông qua đường hô hấp, tiêm truyền tĩnh mạch, chí dùng chỗ Trong liệu pháp gen ngồi thể, tế bào từ mô ung thư lấy khỏi bệnh nhân, chuyển gen điều trị vào, sau lại cấy vào thể người bệnh Một cách tiếp cận thông dụng liệu pháp gen điều trị ung thư liệu pháp gen tự huỷ, gen (như gen enzym động vật khơng có vú) làm cho tế bào u trở nên dễ bị tổn thương với thuốc điều trị ung thư Hai hệ thống gen tự huỷ phổ biến thymidine kinase cytosine deaminase virus Herpes tip I(HSV1-tk) (CD) HSV1-tk có khả phosphoryl hoá dẫn xuất pirimidin dẫn chất nhân purin chặn lại tế bào Các tiền chất thuốc Acylclovir, Ganciclovir, Penciclovir phosphoryl hoá kết hợp chặt chẽ với AND vật chủ việc chỗ thymidine triphosphate Hệ nhân đôi tế bào bị dừng lại, dẫn tới giảm phát triển khối u Tương tự, CD, gen vi khuẩn, chuyển hoá 5-fluorocytosin thành 5Fu, chất thay Uracil phân tử ARN làm ngăn cản trình dịch mã sinh tổng hợp protein 1.9.7 Ghi hình gen Giai đoạn đầu bộc lộ gen trình dịch mã gen sang mARN (gen thơng tin), sau ARN giải mã tổng hợp protein đặc hiệu (receptor enzyme) bào tương Kỹ thuật tạo hình ảnh PET, SPECT quan trọng để xác định gen đích nhằm điều trị đặc hiệu, xác định độ khuếch đại gen cuối theo dõi đáp ứng liệu pháp gen Dưới phương thức khác sử dụng để tạo hình ảnh bộc lộ gen a Ghi hình trực tiếp gen điều khiển Trong phương thức bộc lộ gen nội sinh gen chuyển (protein điều trị) đích việc phát triển chất đánh dấu phóng xạ Chuỗi mRNA đặc hiệu đích để ghi hình có sử dụng chất oligonucleotide đánh dấu đồng vị phóng xạ oligonucleotide gắn F-18 chứa chuỗi bổ sung phân tử RNA cần ghi hình Để xác định đích protein điều trị đặc hiệu, chất phóng xạ đánh dấu vào Protein cần sử dụng Nhưng khơng thực cần thiết thực hành RNA địi hỏi oligonucleotide đặc hiệu riêng đánh đấu phóng xạ b Ghi hình gen gián tiếp Sự tiếp cận gián tiếp tức gắn gen điều trị vào “gen trình diện” (reporter gene: RG) sau chuyển chúng đến đích bộc lộ gen cách sử dụng đầu dị trình diện (reporter probe: RP) PET SPECT Gen điều trị gen trình diện với chất hoạt hố thơng dụng đưa vào thể thông qua việc truyền vào virus (như adenovirus) gọi vector Vector chuyển gen điều trị gen trình diện vào tế bào u đích Hậu gen trình diện gắn phóng xạ thăm dị RP sử dụng để hình bộc lộ gen trình diện RG, gián tiếp cung cấp thơng tin bộc lộ gen điều trị Phương pháp tiếp cận gen RG-RP sử dụng gen để sản xuất men đặc hiệu receptor tế bào và/hoặc bề mặt tế bào đích Khi gen HSV1-tk sử dụng làm gen trình diện RG protein sản phẩm gọi men HSV1-tk Chất 5-iodo-2’-fluuoro-2’-deoxy-1--D-arabinofuranosyl-5-iodouracil (FIAU) tiền chất tốt số chất tương tự pyrimidine gắn iốt phóng xạ (123I, 124 I 131 I) Chất thăm dị gen trình diện RP tốt số dẫn xuất acycloguanosine 9-(4-[18F]fluoro-3-hydroxy-methylbutyl) guanin (FHBG) So với FIAU FHBG chất men endogenous mammalian thymidine kinase Kết thay đổi đột biến HSV1-tk RG sinh men HSV1-sr 39 tk, cho thấy độ nhạy ghi hình tốt với [18F]fluoropenciclovir (FPCV) Trên sở tiếp cận chất thăm dị gen trình diện RG-RP, số chất khảo sát khác PET điều chế để ghi hình bộc lộ gen đáp ứng với receptor dopamine, symporter sodium/iodine (NIS) receptor somatostatin MỘT SỐ NHÓM THUỐC PHÓNG XẠ DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ Cơ chế động học thuốc phóng xạ điều trị tóm tắt sau: 2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tập trung thuốc phóng xạ vào tổ chức Có yếu tố có ảnh hưởng đến độ tập trung thuốc phóng xạ vào tổ chức bệnh, đặc biệt u ác tính thay đổi khả tưới máu, tăng sinh hệ vi mạch ngoại vi bề mặt khối u – thay đổi áp lực tính thẩm mặn tế bào kẽ Khối u ác tính làm thay đổi tưới máu tổ chức nơi phát triển Sự tưới máu giảm phụ thuộc vào khối lượng khối u với tỷ lệ luỹ thừa khối u nghĩa khối u to, dòng máu đến giảm theo bậc luỹ thừa Mặt khác ứ trệ mạch dẫn đến tụ máu dẫn đến tắc mạch tế bào u bị thiếu dưỡng, thiếu oxygen bị chết, dẫn tới hình thành vùng hoại tử Sự hoại tử ban đầu vài milimet, từ dẫn đến khiếm khuyết phân bố thần kinh gây tiết adrenalin khối u, receptor -  có mặt có khả đáp ứng lại thuốc hoạt mạch Quá trình tưới máu làm giảm tác dụng điều trị thuốc phóng xạ theo cách: làm giảm cung cấp thuốc phóng xạ vào tế bào sống, chức tế bào u bị giảm, chuyến hoá giảm nên tế bào bị thiếu oxy, làm giảm độ nhạy cảm với tia phóng xạ tổ chức u 2.2 Sự tập trung thuốc phóng xạ q trình tích luỹ Sự tích luỹ liều thuốc phóng xạ hấp thụ vào tổ chức trình điều trị hạt nhân phóng xạ phụ thuộc vào tập trung lưu lại chúng nơi điều trị Khi chuẩn bị lập phác đồ điều trị cần phải tìm dược chất phóng xạ có thời gian bán huỷ vật lý hạt nhân phóng xạ thời gian bán thải sinh học tổ chức điều trị phù hợp Mặc dù lựa chọn cần thiết có bất lợi cho hữu ích Nếu dược chất phóng xạ có hạt nhân phóng xạ ngắn ngày khơng có lợi cho liều điều trị lưu lại tổ chức Ngược lại, đời sống hạt nhân phóng xạ dài ngày lại kéo dài liều chiếu khơng cần thiết cho tổ chức lành Nửa đời sống vật lý định đến liều điều trị làm tăng thời gian tác dụng sinh học phóng xạ Nếu độ tập trung thuốc phóng xạ vào u khơng đồng tưới máu bất thường, khơng đồng làm giảm liều hấp thụ cục bộ, làm giảm hiệu điều trị Nếu thuốc phóng xạ khơng có tính tập trung chọn lọc vào khối u nồng độ cuối chỗ điều trị bị giảm thấp thuốc phóng xạ bị cạnh tranh tập trung vào tổ chức lành khác Ví dụ trường hợp ung thư tuyến giáp thể biệt hố, đưa iod phóng xạ vào tổ chức di iod vào khơng đáng kể tổ chức lành tuyến giáp cịn có mặt tuyến Sự can thiệp tính chất dược học vào làm tăng khả tập trung thuốc phóng xạ vào khối u làm thay đổi sinh động học thuốc phóng xạ hướng tới khối u cần điều trị Có thể làm tăng nồng độ kháng thể đơn dòng đánh dấu hạt nhân phóng xạ khối u cách dùng số chất phong bế thần kinh βadrenergic, làm giảm khả tưới máu tổ chức bình thường ví dụ gan, lại khơng làm ảnh hưởng đến hệ vi mạch khối u Mặt khác, tưới máu khối u tăng lên thuốc làm giãn mạch Một số chất khác thuốc phong bế kênh calcium làm tăng lưu giữ chất metaiođobenzylguanidine khối u ác tính pheochromocytoma 2.3 Chọn hạt nhân phóng xạ dùng đánh dấu hợp chất để điều trị Các hạt nhân phóng xạ nhiều tác giả lựa chọn chia làm nhóm theo thứ tự loại phóng xạ chính, trình bày đây: Nhóm thứ phát tia alpha (α): Các hạt alpha ngắn tổ chức, khoảng 50-90μm, nghĩa xuyên qua khoảng 10 tế bào kể từ điểm phân rã phóng xạ Năng lượng xạ tia alpha truyền vào tổ chức nhanh nên quãng đường ngắn So với tia bêta đơn vị khoảng cách, dần lượng tia alpha lớn 400 lần Cụ thể truyền lượng từ 80-100keV μm xun qua tế bào để lại 1MeV Mức lượng đủ để bẻ gãy cấu trúc vòng xoắn ADN Nghiên cứu tế bào cho thấy điều trị tia α khơng có tăng oxy tự sửa chữa sau q trình phá huỷ phóng xạ Các hạt nhân phát tia α hấp dẫn 211At 212Bi (có T1/2 tương ứng 7,2 60,6 phút) 211 At thực nghiệm súc vật, nên người giả định mà Các hạt nhân phát tia α khác có nhiều ưu điểm điều trị 223Ra 225 Ac 225Ac có T1/2=10 ngày có hạt nhân 213Bi, dùng để sản xuất Generator 225Ac/213Bi - Nhóm thứ hai nhóm điều trị tia bêta (β) Nhóm chia làm ba loại dựa theo khả đâm xun khơng khí tia bêta Đó loại 200μm 1mm loại dài 1mm Ngoài hạt nhân phóng xạ dùng điều trị ung thư nay, nhiều tác giả khác dùng 131I, 32P, 89Sr 90Y từ nhiều năm 131 I hạt nhân phóng xạ chọn sớm làm chất đánh dấu dễ liên kết hố học với hợp chất hữu đại phân tử sinh học Vì 131I có độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ cao điều chế từ lò phản ứng hạt nhân theo phương pháp bắn phá hạt nhân bia tinh khiết nên đánh dấu vào hợp chất thu sản phẩm đánh dấu có hoạt tính riêng cao - Nhóm cuối nhóm phóng xạ chiếm điện tử lớp (lớp K) chuyển đổi nội Sự chuyển đổi tạo hàng loạt lỗ trống lớp vỏ điện tử nguyên tử phân huỷ tạo xạ hãm điện tử có lượng thấp Những xạ đa số có khả đâm xuyên ngắn (dưới 10 A0) tác dụng sinh học phóng xạ xảy tia phóng xạ tiến sát ADN nhân tế bào Ví dụ 125I, khả tiêu diệt tế bào tăng lên 300 lần xạ điện tử Auger xuất gần sát hệ gen AND so với xảy màng tế bào Mặc dù 125I dùng điều trị cường giáp trạng, số dược chất phóng xạ đánh dấu 125I dùng chất gắn kết với ADN Những chất droxy uridine – 125I, bẻ gãy ADN nằm nhân tế bào 123I phát xạ tương tự 125I với mức lượng 125-155keV Sự phá huỷ ADN khẳng định gắn vào deoxyuridine Nếu dùng chất để điều trị tránh tính chất độc hại dùng 131I gây Kích cỡ khối u tập trung khơng đồng thuốc phóng xạ ảnh hưởng đến việc chọn hạt nhân phóng xạ đánh dấu vào hợp chất điều trị Sự truyền lượng tia xạ õ qua vùng “lạnh” khối u cịn phụ thuộc vào đường kính vùng lạnh phụ thuộc vào lượng xạ β Bảng Một số hạt nhân phóng xạ dùng điều trị Alpha 211 At 212 Bi Bêta (Quãng đường < 200μm) 33 P 121 Sn Bêta (Quãng đường 200μm-1mm) 47 Sc 67 Cu Bêta (Quãng đường >1mm) 32 P 89 Sr Chiếm điện tử (EC) 67 Ga 71 Ge (212Pb) 223 Ra 225 Ac 177 Lu 191 Os 105 198 111 Au Rh 109 Rd 114m In 188 Re Ag 131 I 143 Pr 153 Sm 161 186 Te 103 Pd 119 Sb 123 I 125 I 131 Cs Pt 193m 197 Hg Re Ngoài cần lưu ý, kích cỡ khối u tập trung khơng đồng thuốc phóng xạ ảnh hưởng đến việc chọn hạt nhân phóng xạ đánh dấu vào hợp chất điều trị Sự truyền lượng tia xạ  qua vùng “lạnh” khối u cịn phụ thuộc vào đường kính vùng lạnh phụ thuộc vào lượng xạ  Việc chọn hạt nhân phóng xạ điều trị cịn phụ thuộc vào có mặt thị trường giá chúng Các sản phẩm từ Cyclotron thường đắt nửa chu kỳ phân huỷ ngắn nên thường hao phí q nhiều vận chuyển Do tốt dùng sản phẩm từ Generator thích hợp khoa điều trị Các hạt nhân phóng xạ đánh dấu vào hợp chất vô hữu để nhờ phân tử chất mang đưa hạt nhân phóng xạ vào đích cần điều trị Ví dụ số chất sau: I dạng dung dịch Na131I để điều trị số bệnh tuyến giáp - 131 - 32 - 153 Sm hợp chất EDTMP – 153Sm để điều trị ung thư di vào xương - 186 Re HEDP – 186Re điều trị ung thư di xương - 114 - 90 P dạng Na2PO4 dùng để điều trị bệnh đa hồng cầu thrombocytosis In đánh dấu vào octreotid để điều trị nhiều loại khối u theo chế liên kết với receptor phân tử somatostatin bề mặt tế bào khối u Y đánh dấu vào kháng thể kháng kháng nguyên CD20 để điều trị u hạch không Hodgkin theo chế miễn dịch Có thể tóm tắt số đặc điểm dược chất phóng xạ dùng điều trị: - Nhiều DCPX có khả vào đến tận đích điều trị theo nhiều chế khác Các đích điều trị mơ, tổ chức, tế bào phân tử khối ung bướu thể - Nếu DCPX mang hạt nhân phát tia bêta diệt mơ cần cắt bỏ (Tissuesurgery) gọi DCPX dao beta (Beta knife) Đó HNPX 131I, 90Y, 153 Sm, 166Ho, 177Lu, Có lượng beta từ 1-3MeV Quãng đường mô khoảng 1cm - Nếu DCPX mang hạt nhân phát tia alpha có khả diệt tế bào (Cellsurgery) gọi DCPX dao alpha (Alpha knife) Các HNPX 212Bi, 213 Bi, 211 At, 149 Tb, 223 Ra, 224 Ra , Năng lượng tia alpha từ 4-8MeV Khoảng cách từ 30-80 micromet - Các DCPX đánh dấu HNPX phát điện tử Auger phá hủy phân tử (Molecularsurgery) gọi DCPX dao Auger (Auger-Knife) Các HNPX 125 I, 165 Er lượng tia Auger khoảng vài eV, quãng chạy khoảng micromet Các nhà hóa dược phóng xạ tiếp tục tìm DCPX đặc hiệu cho đích theo ý muốn YHHN chẩn đốn điều trị CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Trình số nhóm thuốc phóng xạ chẩn đốn chức tuyến giáp Cho ví dụ? Nêu số nhóm thuốc phóng xạ ghi hình chức phổi Cho ví dụ? Nêu số nhóm thuốc phóng xạ ghi hình chức thận Cho ví dụ? Nêu số nhóm thuốc phóng xạ ghi hình chức gan mật Cho ví dụ? Nêu số nhóm thuốc phóng xạ ghi hình chức tim Cho ví dụ? Trình số nhóm thuốc ghi hình khối u? Cho ví dụ? Trình số thuốc phóng xạ dùng cho PET, PET/CT? Cho ví dụ? Trình bày chế động học số thuốc phóng xạ dùng điều trị? ... Ge ( 212 Pb) 2 23 Ra 225 Ac 17 7 Lu 19 1 Os 10 5 19 8 11 1 Au Rh 10 9 Rd 11 4m In 18 8 Re Ag 13 1 I 1 43 Pr 1 53 Sm 16 1 18 6 Te 1 03 Pd 11 9 Sb 1 23 I 12 5 I 13 1 Cs Pt 19 3m 19 7 Hg Re Ngoài cần lưu ý, kích cỡ khối... tốc vịng có cơng suất 30 MeV thường sản xuất HNPX 18 F, 11 C, 15 O, 13 N, 12 4I, 12 3I Máy gia tốc vịng có cơng suất 30 MeV sản phẩm thường 201Tl, 18 F, 11 C, 15 O, 13 N, 12 4I, 12 3I Hiện nay, máy gia tốc... 211 At 212 Bi Bêta (Quãng đường < 200μm) 33 P 12 1 Sn Bêta (Quãng đường 200μm-1mm) 47 Sc 67 Cu Bêta (Quãng đường >1mm) 32 P 89 Sr Chiếm điện tử (EC) 67 Ga 71 Ge ( 212 Pb) 2 23 Ra 225 Ac 17 7 Lu 19 1