Báo cáo tóm t t TNLS IPV (4 12 2020) B n in

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CH BỘ Y TẾ NG TR NH PH T TRIỂN SẢN PH M QU C GIA ẾN N M 2020 VẮC XIN PHÕNG BỆNH CHO NG ỜI BÁO CÁO TÓM TẮT KẾT QUẢ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ Ề TÀI: NH GI TÍNH AN TỒN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT Chủ nhiệm đề tài: Ths.Trần Thị Bích Hạnh THUỘC DỰ ÁN: NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN SẢN PH M VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT, MÃ S : SPQG.05a.03 Chủ nhiệm dự án: GS.TS Nguyễn ăng Hiền Cơ quan chủ trì dự án: Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin Sinh phẩm Y tế Hà nội, năm 2020 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CH BỘ Y TẾ NG TR NH PH T TRIỂN SẢN PH M QU C GIA ẾN N M 2020 VẮC XIN PHÕNG BỆNH CHO NG ỜI BÁO CÁO TÓM TẮT KẾT QUẢ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ NHIỆM VỤ: NH GI TÍNH AN TỒN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT THUỘC DỰ ÁN: NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN SẢN PH M V C XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT, MÃ S : SPQG.05a.03 Chủ nhiệm nhiệm vụ Cơ quan chủ trì nhiệm vụ Trần Thị Bích Hạnh Nguyễn ăng Hiền Hà nội, năm 2020 ẶT VẤN Ề Từ nhiều năm nay, giới sử dụng vắc xin OPV (là vắc xin bại liệt sống,giảm độc lực) đề phòng bệnh bại liệt Ở Việt Nam, vắc xin OPV đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia góp phần quan trọng việc toán bệnh bại liệt nước ta Tuy nhiên, năm gần nhà khoa học nhà hoạch định sách lo ngại việc sử dụng vắc xin OPV việc loại trừ bại liệt trẻ em có chứng cho thấy vi rút vắc xin sống, giảm độc lực nguyên nhân gây trường hợp chí dịch bại liệt nhiều quốc gia Đồng thời TCYTTG đưa sách yêu cầu quốc gia thành viên phải chuyển từ việc sử dụng vắc xin sống OPV sang sử dụng vắc xin bại liệt bất hoạt IPV vào năm 2016 Chính việc nghiên cứu phát triển loại vắc xin chết hay gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), loại vắc xin chứng minh an toàn hơn, hiệu cần thiết để phục vụ nhu cầu sử dụng nước Với nỗ lực mình, POLYVAC nghiên cứu sản xuất thành cơng vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC Quy trình sản xuất vắc xin Hội đồng Khoa học Bộ Y tế đánh giá xuất sắc vắc xin chứng minh có tính an tồn, cơng hiệu cao mơ hình động vật Đồng thời vắc xin Trung tâm Kiểm định vắc xin sinh phẩm quốc gia cấp chứng nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng Tuy nhiên vắc xin lần sản xuất Việt Nam cần phải đánh giá tính an tồn đáp ứng miễn dịch người Nếu kết nghiên cứu chứng minh vắc xin đảm bảo độ an tồn có hiệu tốt trẻ em Việt Nam s sở khoa học pháp l để Bộ Y tế xem x t cấp ph p sử dụng vắc xin IPOVAC Việt Nam Theo Thông tư số 03/2012/TT-BYT Bộ Y tế Hướng dẫn thử thuốc lâm sàng, vắc xin phải thử nghiệm lâm sàng tất giai đoạn Bởi tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III cho Vắc xin IPOVAC POLYVAC sản xuất nhằm đánh giá chất lượng vắc xin với mục tiêu: Mục tiêu đề tài: Đánh giá tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC POLYVAC sản xuất Mục tiêu cụ thể: Giai đoạn I:  Đánh giá tính an tồn vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC người lớn tình nguyện khỏe mạnh Giai đoạn II:  Đánh giá tính an tồn vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC trẻ 2-5 tháng tuổi khỏe mạnh  Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC trẻ 2-5 tháng tuổi khỏe mạnh  Xác định liều tiêm, đường tiêm thích hợp cho văc xin IPOVAC Giai đoạn III:  Đánh giá tính an tồn vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC trẻ 2-5 tháng tuổi khỏe mạnh  Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC trẻ 2-5 tháng tuổi khỏe mạnh  So sánh tính an tồn tính sinh miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC với đối chứng vắc xin Imovax Polio Pháp CH 1.1 NG I T ỢNG VÀ PH NG PH P NGHIÊN CỨU I T ỢNG NGHIÊN CỨU: - Người lớn từ 18 – 40 tuổi khỏe mạnh, đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu ( giai đoạn 1) - Trẻ em khỏe mạnh từ - tháng tuổi, giới giai đoạn: 1140 trẻ - Sinh đủ tháng (>=37 tuần); - Trọng lượng sinh >= 2500 gam; - Chưa tiêm uống vắc xin vắc xin có chứa thành phần vắc xin bại liệt; - Khơng mắc bệnh cấp tính đánh giá qua thăm khám lâm sàng hỏi tiền sử sức khỏe trước tham gia vào nghiên cứu; 1.2 ỊA IỂM NGHIÊN CỨU: - 10 xã thuộc huyện Thanh Sơn - Phú Thọ - 10 xã thuộc huyện Vũ Thư - Thái Bình 1.3 PH NG PH P NGHIÊN CỨU: 1.3.1 Thiết kế nghiên cứu: - Sử dụng thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù k p, có đối chứng giả dược (giai đoạn 1) 90 người lớn 18 – 40 tuổi Khám sàng lọc 60 người lớn 18 – 40 tuổi Nhóm nghiên cứu 30 người đủ tiêu chuẩn tiêm liều vắc xin IPOVAC (3:10:10 đơn vị KN D) Nhóm đối chứng 30 người đủ tiêu chuẩn tiêm3 liều giả dược Hình 1: Sơ đồ tuyển chọn phân nhóm đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn - Sử dụng thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - IPV Sanofi Pasteur, Pháp (giai đoạn 2) Tư vấn: 350 trẻ tiềm 58 trẻ bố/mẹ không chấp thuận cho tham gia NC Lấy ICF 292 trẻ từ 2-5 tháng tuổi Khám, loại trừ 52 trẻ không đủ tiêu chuẩn không tuyển tuyển đủ đối tượng VàoNC: 240 trẻ Nhóm D: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo công thức 1,5:5:5 đơn vị KN D Nhóm B: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo công thức 3:10:10 đơn vị KN D Nhóm C: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo cơng thức 6:20:20 đơn vị KN D Nhóm E:60 trẻ Tiêm liều vắc xin bại liệt IMOVAX, Pháp Hình 2: Sơ đồ tuyển chọn phân nhóm đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn - Sử dụng thiết kế Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù k p, đa trung tâm, có đối chứng vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - POLIO công ty Sanofi Pasteur, Pháp sản xuất nhằm đánh giá đáp ứng miễn dịch tính an tồn 1140 trẻ em từ – tháng tuổi, so sánh với đáp ứng miễn dịch tính an tồn vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - POLIO công ty Sanofi Pasteur, Pháp sản xuất lưu hành Việt Nam ( giai đoạn 3) Hình 3: Sơ đồ tuyển chọn phân nhóm đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn - Vắc xin nghiên cứu Một mục tiêu nhiệm vụ sản xuất 15.000 liều vắc xin bại liệt bất hoạt dùng cho TNLS giai đoạn, thực dựa vào việc nâng cơng suất nghiên cứu, lựa chọn qui trình tối ưu nhất, cụ thể hoàn thiện giai đoạn sản xuất sản xuất loạt vắc xin bán thành phẩm bất hoạt loạt vắc xin thành phẩm đạt tiêu chuẩn sở tiêu chuẩn theo WHO-TRS 941, Viện kiểm định vắc xin Sinh phẩm (NICVB) cấp chứng nhận chất lượng Cụ thể: - Sản xuất vắc xin bán thành phẩm bại liệt bất hoạt typ 1: loạt Tên mẫu Hiệu giá (DU/ml) Thể tích thu (ml) IPBM-0413-BH 633 180 IPBM-0315-BH 718 1000 Týp - Sản xuất vắc xin bán thành phẩm bại liệt bất hoạt typ 2: loạt Tên mẫu Hiệu giá (DU/ml) Thể tích thu (ml) IPBM-0213-BH 3114 96 IPBM-0515-BH 442 4000 Týp - Sản xuất vắc xin bán thành phẩm bại liệt bất hoạt typ 3: loạt Tên mẫu Hiệu giá (DU/ml) Thể tích thu (ml) IPBM-0313-BH 2571 75 IPBM-0215-BH 75 2000 Týp Theo đề cương phê duyệt năm 2015, cần sản xuất loạt vắc xin thành phẩm theo công thức kháng nguyên ( IPOVAC lot: 0114, 0214, 0314) loạt Placebo dùng cho TNLS giai đoạn thời gian nghiệm thu giai đoạn k o dài nên vắc xin sản xuất không đủ hạn sử dụng để TNLS giai đoạn Kết nghiên cứu giai đoạn cho ph p kết luận mức độ an toàn vắc xin (theo hàm lượng kháng nguyên khác nhau) chọn hàm lượng kháng nguyên tối ưu (3:10:10 đợn vị kháng nguyên D tương ứng với typ 1,2,3) để có đủ đáp ứng miễn dịch phịng bệnh an tồn Do chúng tơi sản xuất thêm loạt IPOVAC#0118 với công thức kháng nguyên 3:10:10 để dùng cho TNLS giai đoạn Tên sản phẩm ơn vị tính Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt IPOVAC#0114 Liều 1.582 IPOVAC#0214 Liều 6.349 IPOVAC#0314 Liều 6.456 IPOVAC#0118 Liều 2.522 Placebo#0114 Liều 1.076 15.000 16.909 1.000 1.076 Bảng Thông tin vắc xin nghiên cứu Nhà sản xuất POLYVAC, Việt Nam Tên vắcxin IPOVAC Lô số IP0114 IP0214 IP0314 IP0118 Ngày sản xuất 07/2014 07/2014 07/2014 04/2018 Hạn sử dụng: 07/2016 07/2016 07/2016 04/2020 Thành phần (Hàm lượng T p 1: 1,5 DU; T p 2: DU; T p 1: DU; T p 2: 10 DU; T p 1: DU; T p 2: 20 DU; T p 1: DU; T p 2: 10 DU; T p 3: 10 DU; Al(OH)3: 300 µg T p 3: 20 DU; Al(OH)3: 300 µg T p 3: 10 DU; Al(OH)3: 300 µg kháng nguyên D) T p 3: DU; Al(OH)3: 300 µg Bảo quản +2oC đến +8oC Không để đông băng Chỉ định Phòng bệnh bại liệt t p cho trẻ em từ tháng tuổi Đường dùng Tiêm bắp Liều dùng 0,5ml/liều x liều, cách 30+3 ngày Bào chế Dạng hỗn dịch suốt Bảng Thông tin vắc xin đối chứng Nhà sản xuất Sanofi Pasteur, Pháp IMOVAX®-POLIO Tên vắcxin Lơ số L0257-2 P1A84 Ngày sản xuất 09/2014 06/2018 Hạn sử dụng: 08/2017 05/2020 Thành phần (Hàm lượng kháng nguyên D) Bảo quản T p (Mahoney) 40 DU T p (MEF1) DU T p (Saukett) 32 DU +2oC đến +8oC Không để đông băng Chỉ định Phòng bệnh bại liệt t p cho trẻ em từ tháng tuổi Đường dùng Tiêm bắp Liều dùng 0,5ml/liều x liểu Bào chế Dạng dung dịch tiêm 1.3.2 Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp thống kê Các phân tích thống kê thực phần mềm Stata phiên 13.1 (4905 Lakeway Drive, College Station, Texas 77845, USA) Phân tích đặc điểm đối tượng tuổi, giới tính, trọng lượng thể, thân nhiệt: Các số mô tả tỷ lệ (nếu biến định tính) giá trị trung bình độ lệch chuẩn (nếu biến định lượng) Kết nhóm so sánh thống kê phép kiểm định Khi bình phương (nếu biến định tính) ph p kiểm định Student (cịn gọi t-test) để tính giá trị P CH NG 2: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 2.1 Giai đoạn 1: 2.1.1.Tính an tồn - Các AE chỗ toàn thân 30 phút sau tiêm: Khơng có - Các AE chỗ vịng ngày sau tiêm liều (ngày đến ngày 7) Bảng 3: Các AE chỗ tiêm ngày sau liều tiêm Nhóm vắc xin nghiên cứu (90 mũi tiêm) Nhóm giả dược (81 mũi tiêm) p Đau (1,1%) (6,2%) 0,16 Ngứa 0 Phù nề 0 Quầng đỏ 0 Sưng tấy (1,1%) Áp xe vô khuẩn 0 Áp xe nhiễm khuẩn 0 Triệu chứng 0,95 Bảng cho thấy khác triệu chứng đau sưng tấy nhóm khơng có nghĩa thống kê (p>0,05) - Các AE chỗ từ ngày đến ngày tiêm liều ngày lấy máu lần Không ghi nhận trường hợp nghiên cứu - Các phản ứng tồn thân khơng mong muốn vịng ngày sau tiêm liều Bảng 4: Các AE tồn thân vịng ngày sau liều tiêm Biến cố bất lợi (AE) Số lượt Nhóm vắc xin Nhóm giả dược (n=90 mũi tiêm) (n=81 mũi tiêm) Tỷ lệ (%) Mức độ nặng (1-3) Thời gian kéo dài tối đa (ngày) Số lượt - - Tỷ lệ (%) p Mức độ nặng (1-3) Thời gian kéo dài tối đa (ngày) 1 Trong dự kiến Sốt (1) - 2,5 0,9 Đau / nhức đầu 2,2 1 2,5 Chán ăn - - - - - - 1,0 ... cấp chứng nh? ?n đ? ?t tiêu chu? ?n ch? ?t lượng Tuy nhi? ?n vắc xin l? ?n s? ?n xu? ?t Vi? ?t Nam c? ?n phải đánh giá t? ?nh an t? ? ?n đáp ứng mi? ?n dịch người N? ??u k? ?t nghi? ?n cứu chứng minh vắc xin đảm b? ??o độ an t? ? ?n có... cố b? ? ?t lợi nghiêm trọng khơng nguy hiểm đ? ?n t? ?nh mạng 10 0.17 Khơng có bi? ?n cố b? ? ?t lợi nghiêm trọng khơng nguy hiểm đ? ?n t? ?nh mạng b? ?o cáo nghi? ?n cứu + Các bi? ?n cố b? ? ?t lợi nghiêm trọng d? ?n đ? ?n. .. t? ? ?n t? ?nh sinh mi? ?n dịch vắc xin b? ??i li? ?t b? ? ?t ho? ?t IPOVAC POLYVAC s? ?n xu? ?t Mục tiêu cụ thể: Giai đo? ?n I:  Đánh giá t? ?nh an t? ? ?n vắc xin b? ??i li? ?t b? ? ?t ho? ?t IPOVAC người l? ?n t? ?nh nguy? ?n khỏe mạnh