B ộ YTÉ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập Tự do Hạnh phúc S ô 0 3 /2020/TT BYT Hà Nội, ngày¿Lr Sơ đồ n Sơ đồ p Sơ đồ r Tới Tới 25 Tới -6 25-56 3-4 7-13 57-100 5-7 14-20 101 - 156 - 11 21 - 30 157-225 12- 16 31 - 42 -2 43 - 56 -2 57-72 -3 10 -9 -4 a) Sơ đồ n Sử dụng “Sơ đồ n” trường hợp lô nguyên liệu cần lấy mẫu coi đông nhât cung cấp từ nguồn xác định Có thể lấy mẫu từ phân thùng nguyên liệu (thường từ lóp cùng) “Sơ đồ n” dựa cơng thức n = + y[jỹ, với N số đơn vị bao gói lơ hàng, số đơn vị lấy mâu tơi thiểu n có cách làm tròn đơn giản Từ n đơn vị lấy mẫu chọn ngâu nhiên, lấy mẫu ban đầu, đựng đồ đựng mẫu riêng biệt Nêu mâu ban đâu lây khơng có nghi ngờ cảm quan định tính, mâu ban đâu trộn thành mẫu riêng, mẫu chung để chia thành mâu phân tích mẫu lưu theo trình tự chung b) Sơ đồ p Sử dụng “sơ đồ p” trường hợp lô nguyên liệu xem đồng nhât, từ nguồn xác định mục đích để kiểm tra định tính “Sơ đồ p” dựa vào cơng thức p = 0,4 Đ , với N số đơn vị bao gói lơ hàng Giá trị p có cách làm trịn lên đến số nguyên lớn Các mẫu ban đầu lấy từ số N đơn vị bao gói lơ hàng đựng đựng mâu riêng biệt Các mâu ban đầu kiểm tra cảm quan, định tính Nếu kết phù họp, p mẫu chung tạo thành cách trộn lẫn thích hợp mẫu ban đầu để lun phân tích (nếu cần thiết) c) Sơ đồ r Sử dụng “sơ đồ r” lô nguyên liệu bị nghi ngờ không đồng và/hoặc tiêp nhận từ nguồn không xác định, dược liệu hay nguyên liệu ban đâu dược liệu chê biên phần Sơ đồ dựa công thức r = \,5Đ , với N số đơn vị bao gói lô sản phẩm Giá trị r thu cách làm tròn tới số nguyên lớn Các mẫu ban đầu lấy từ số N đơn vị bao gói đựng đồ đựng mẫu riêng biệt Các mẫu ban đầu kiểm tra cảm quan định tính Nếu kết phù hợp, lựa chọn ngẫu nhiên r mẫu để thực kiểm nghiệm riêng rẽ Nếu kết kiểm nghiệm đồng nhất, mẫu lưu gộp lại thành 01 mẫu lưu 9.3 Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu để định tính sở sản xuất không áp dụng sơ đồ mà theo nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo Tổ chức Y tế giới (GMP-WHO) II Các bước thực lấy mẫu Các chế phẩm lỏng chờ đóng gói Các bước cần xem xét lấy mẫu chế phẩm lỏng chờ đóng gói sau: nguyên liệu Đọc hiểu khuyến cáo thận trọng để đảm bảo an toàn cấp phát - Tập trung thiết bị lấy mẫu cần thiết (ống lấy mẫu hay bình lấỵ mẫu cân weighted sampling, bình đựng mẫu lấy nhãn) kiêm tra để dảm bảo tất dụng cụ cần thiết - Xác định vị trí lơ - Kiểm tra đồ đựng xem có dấu hiệu nhiễm lơ hay khơng Ghi lại điểm nghi ngờ - Kiểm tra nhãn để phát khác biệt rõ ràng dấu hiệu thay đổi, kể tẩy xoá ghi nhãn nhầm Ghi lại điêm nghi ngờ - Tìm hiểu làm rõ nguồn gốc gây sai sót lý trước tiến hành - Chọn ống lấy mẫu chế phẩm lỏng có cỡ miệng phù hợp với độ nhớt chế phẩm lỏng cần lấy mẫu - Lấy mẫu chế phẩm lỏng, hỗn dịch hay nhũ tương (đã khuấy đều, thích hợp) cách ấn từ từ ống lấy mẫu để mở vào chế phâm lỏng theo phương thẳng đứng cho lấy sản phẩm từ lớp - Đóng chặt ống mẫu, rút ống mẫu khỏi chế phẩm lỏng chế phẩm dính bên ngồi ống róc hết Chuyển tồn mẫu lấy ống sang bình đựng mẫu có dán nhãn - Lặp lại bước lấy đủ mẫu để phân tích để lưu - Niêm phong bình đựng mẫu - Niêm phong lại thùng sản phẩm vừa lấy mẫu dán nhãn “đã lấy mẫu” - Làm khô ống lấy mẫu, lưu ý thận trọng an toàn - Tiếp tục lấy mẫu thùng sản phẩm khác theo cách tương tự bưó'c - Làm ống lấy mẫu quy trình làm quy định - Chuyển mẫu phân tích tới phịng kiểm nghiệm mẫu lưu đến kho lưu mẫu Báo cáo lại điểm nghi ngờ liên quan tới việc lây mâu mà người phân tích tra viên cần lưu ý - Kiểm tra giấy chứng nhận phân tích nhà cung cấp so với tiêu chuẩn, có Nguyên liệu ban đầu dạng bột Các bước cần thực lấy m ẫu nguyên liệu ban đầu dạng bột sau: - Đọc hiểu lưu ý thận trọng cần thực để đảm bảo an toàn xử lý nguyên liệu - Tập hợp thiết bị lấy mẫu (xiên lấy mẫu, bình đựng mẫu lấy nhãn) kiểm tra xem tất có hay không - Xác định đợt hàng đếm số thùng - Kiêm tra tât thùng xem có khác có dâu hiệu bị hư hỏng khơng Ghi lại điểm nghi ngờ - Kiểm tra tất nhãn xem có khác hay có dấu hiệu thay đổi khơng, kê tây xóa ghi nhâm nhãn Ghi lại bât điểm nghi ngờ - Tách thùng bị hư hỏng thùng mà sản phảm bên nghi bị hỏng đê kiêm tra riêng Sau thùng phải đề cập hay bị từ chối - Tách riêng thùng có số lơ khác xử lý riêng - Đánh số thùng lại - Chọn sơ đồ lấy mẫu thích hợp (n, p r) - Chọn thùng cần lấy mẫu theo yêu cầu sơ đồ chọn (dùng bảng số ngẫu nhiên, vẽ sơ đồ lô hay dùng đánh số ngẫu nhiên) - Mỗi lần mở thùng kiểm tra sản phẩm bên Ghi lại có khác biệt - Chọn xiên lấy mẫu thích hợp sạch, xiên (với cửa lấy mẫu đóng kín) vào bột thuốc cho đầu xiên chạm đáy thùng - Mở cửa để lấy bột thuốc vào khoang xiên, sau đóng lại - Rút xiên khỏi thùng đựng mẫu chuyển xiên chứa bột thuốc lấy sang bình đựng mẫu dán nhãn - Lặp lại bước lấy đủ vật liệu để phân tích lưu - Niêm phong bình đựng mẫu lấy - Niêm phong lại thùng sản phẩm vừa lấy mẫu dán nhãn có ghi “đã lấy mâu - Lau xiên lấy mẫu cần, ý thận trọng an toàn, trước lấy mẫu thùng khác - Lặp lại bước với thùng chọn - Lau xiên lấy mẫu dùng quy trình làm quy định - Chuyến mẫu phân tích tới phịng kiểm nghiệm mẫu lưu đến kho lưu mẫu Báo cáo lại nghi ngờ liên quan tới lấy mẫumà phân tích tra viên cần lưu ý - Kiêm tra giấy chứng nhận phân tích nhà cung cấp so với tiêu chuân, nêu có Nguyên liệu bao gói Các bước cần xem xét thực lấy mẫu nguyên liệu đóng gói sau: - Kiểm tra đợt hàng so với hồ sơ liên quan - Kiếm tra thùng trung chuyến theo chi tiết sau báo cáo chênh lệch cần: người + Xác định thông tin đúng; + Niêm phong cịn ngun vẹn, có niêm phong; + Không bị hư hỏng - Lấy mẫu cần thiết từ số thùng nguyên liệu theo yêu cầu, đặc biệt lưu ý đến quy định lấy mẫu nguyên liệu đóng gói Mục I, khoản Phụ lục - Đưa mẫu lấy vào đồ đựng mẫu thích hợp - Đánh dấu thùng nguyên liệu lấy mẫu - Lưu ý tình đặc biệt xảy trình lấy mẫu (ví dụ: hàng chất lượng hay thành phần bị hư hại) Báo cáo bất thường quan sát - Chuyển tất pa-lét hay thùng nguyên liệu lấy mẫu khỏi khu vực lấy mẫu với toàn hồ sơ - Kiểm tra giấy chứng nhận phân tích nhà cung cấp so với tiêu chuẩn, có Thuốc thành phẩm Khi lấy mẫu thành phẩm cần cân nhắc bước sau: - Xác định số pa-lét cho lô đợt hàng - Tính tốn số pa-lét dựa theo số đơn vị lấy mẫu để kiểm tra mẫu cảm quan quy định: + Kiểm tra điều kiện pa-lét bao bì tính tồn vẹn ngun liệu đóng gói bên ngồi + Kiểm tra phía ngồi hàng hóa pa-lét xem có khơng + Kiểm tra xem ghi nhãn pa-lét có phù hợp với danh mục hàng hóa đóng gói khơng + Đem, phân loại ghi chép sai sót - Tính tổng số gói (hộp) đựng hàng vận chuyển số pa-lét có xác minh tổng số vào danh mục đóng gói hàng - Kiểm tra gói (hộp) hàng vận chuyển (đơn vị đóng gói trung gian) từ số pa-lét chọn: + Kiểm tra xem nguyên liệu đóng gói hộp đựng hàng có cịn ngun vẹn khơng + Kiểm tra xem hộp có khơng + Kiểm tra xem nhãn hộp có bị hư hỏng khơng + Kiểm tra hộp xem có hư hỏng khơng + Kiểm tra nhãn xem có lỗi tả khơng + Kiểm tra ngày sản xuất hạn dùng nhãn + Đem, phân loại ghi chép sai sót - Kiểm tra cảm quan đơn vị đóng gói cuối từ đơn vị đóng gói trung gian: + Kiểm tra xem vật liệu đóng gói đơn vị đóng gói cuối có cịn ngun vẹn khơng + Kiểm tra xem gói hàng có khơng + Kiểm tra hình dạng màu sắc gói hàng + Kiếm tra xem nhãn gói hàng có bị hư hỏng khơng + Kiểm tra gói xem có hư hỏng khơng + Kiểm tra nhãn xem có lỗi tả không + Kiểm tra ngày sản xuất hạn dùng nhãn + Đem, phân loại ghi chép số lỗi - Từ số gói hàng chọn, dựa theo têu chuẩn chất lượng, phương pháp lấy mẫu ngẫu nhiên, tính số gói hàng cần kiểm tra lý học, hóa học số lượng cần cho mẫu lưu - Kiểm tra giấy xác nhận phân tích nhà cung cấp so với tiêu chuẩn, có III Các loại dụng cụ lấy mẫu Hình Các loại xẻng lấy mẫu chế phẩm rắn Hình Tuýp lấy m ẫu chế phẩm lỏng chế phẩm bôi ngồi da 10 Hình Lấy mẫu từ đồ đựng nguyên liệu răn sâu lòng (i) Tuýp lấy mẫu thân trịn (Hình 3.i): gồm ống rỗng với bên có đầu nhọn để chọc vào bột vị trí kín Đầu bên thường nhọn để ảnh hưởng tới lớp bột Một số loại có khố cho phép ước lượng mẫu lấy mức cần thiết, nên giảm chênh lệch khối lượng mẫu lấy (ii) Tuýp lấy mẫu kép: (Hình 3.il): gồm hai ống đồng tâm, ống bên làm vật liệu cứng trừ khoang đựng mà mẫu lấy vào đó, ống bên ngồi rỗng có lỗ hổng khớp với khoang đựng mẫu ống bên trong, đầu nhọn để giảm thiểu tình trạng làm vỡ lớp bột Chú ý: Khi đưa dụng cụ vào hỗn họp bột tĩnh làm xáo trộn hỗn hợp bột, làm di chuyển bột thuốc từ lớp xuống lớp Mức độ xáo trộn tùy thuộc vào động tác đưa dụng cụ theo kiểu đưa từ từ hay giật cục hay xốy Do cán phải đào tạo sử dụng kỹ thuật thích hợp Góc đưa dụng cụ vào khối bột thuốc ảnh hưởng tới mẫu lấy Nếu đưa dụng cụ lấy mẫu vào khối bột thuốc theo phương thẳng đứng lấy mẫu với kích thước tiếu phân khác so với mẫu lấy dùng dụng cụ đưa vào khối bột theo góc nhọn Ngồi ra, mẫu lấy bị ảnh hưởng vị trí buồng đựng mẫu dụng cụ lấy mẫu so với khối bột thuốc (tức buồng đựng mẫu vị trí đỉnh, đáy dụng cụ lấy mẫu) Mau lấy bị ảnh hưởng độ dày (độ sâu) bao bì đựng thuốc, bột nguyên liệu thuốc bị vào buồng đựng mẫu lực nén tĩnh khối bột thuốc Lực nén đáy thùng lớn lớn nhiều so với lực nén lớp hay Do vậy, với dụng cụ lấy mẫu, có khả lấy phần mẫu có kích thước tiểu phân bột thuốc khác lóp lớp đáy khối bột thuốc tĩnh 11 Dây có đánh dấu khoảng cách Dụng cụ lấy mâu Nơi đựng mẫu lấy Hình Dụng cụ lấy mẫu C cui Cân u u u v ^vv C ỉ ^ i ỉ l C U Container) Lấy mẫu từ bể chứa thùng chứa lớn dùng loại dụng cụ lấy mẫu cân Đồ đựng thiết kế cho mở độ sâu cần thiết Các điểm đánh dấu dây dùng để xác định dụng cụ đựng tới độ sâu phù hợp Hình Các loại xiên lấy mẫu đơn giản A: Xiên lấy mẫu đóng, sử dụng lấy mẫu có kích thước hạt lớn sắn 12 B: Xiên lấy mẫu đóng, sử dụng lấy mẫu có kích thước hạt nhỏ C: Xiên lấy mẫu mở D: Xiên lấy mẫu hai tuýp Các loại xiên để lấy mẫu từ túi sản phẩm, để dễ dàng đưa dụng cụ lấy mẫu vào túi sản phẩm xiên lấy mẫu thường có hình vót thon, đường kính ngồi khống 12 mm, tới 25 mm, dài khoảng 40 - 45 cm IV Số đơn vị bao gói thương phẩm thuốc thành phẩm cần lấy để kiểm tra cảm quan (ISO 2859-1) Cỡ lơ Số đơn vị bao gói thương phẩm/lô Từ đên 9-15 16 - 26-50 51-90 91 - 150 151 - 280 281 - 500 501 - 1200 1201 -3200 3201 - 10000 10001 -35000 35001 - 150000 150001 - 500000 500001 trở lên Số đơn vị bao gói thương phẩm cần lấy cho mẫu kiểm tra 13 20 32 50 80 125 200 315 500 600 1250 V Cơ số mẫu lấy để kiểm tra chất lượng Số mẫu thuốc, nguyên liệu làm thuốc lấy đế kiếm tra chất lượng (chưa bao gồm mẫu để lưu) quy định sau: STT Dạng bào chế Thuốc viên nén, viên nang, viên bao Thuốc nước Chủng loại, quy cách Số lượng hoạt chất 80 viên > hoạt chất 120 viên > 100 ml 20 chai (lọ) 10- 100 ml 30 chai (lọ) 5ml - lOml 50 chai (lọ) < 5ml 100 chai (lọ) 13 STT -1 0 gam Đóng gói theo đơn vị đơn liều đa liều Hoàn cứng, hoàn mềm > 0,5 g/viên 120 viên 0,1 - 0,5 g/viên 200 viên 650 ml chai > 250 ml 20 chai 100 ml - 250 ml 25 chai < 100 ml 50 chai lml 150 ống > ml 120 ống ml 250 ống ml 100 ống 10 ml 80 ống < 2ml/100mg 100 lọ (tuýp) > 2ml/100mg 80 lọ (tuýp) Thuốc mỡ, kem, gel dùng < lOOmg 30 lọ (tuýp) > lOOmg 40 lọ (tuýp) Thuốc bột tiêm 450 mg 100 lọ - ml 30 lọ > ml 20 lọ Thuốc nhỏ mắt Dầu xoa ~100g 10 Cao thuốc Các loại 11 Dược liệu Chứa tinh dầu 250 g Không chứa tinh dầu 100 g 12 Tinh dầu Các loại 150 ml 13 Vắc xin, sinh phẩm Các loại Theo quy định nhà sản xuất 14 Nguyên liệu Nguyên liệu quý 20 g Nguyên liệu kháng sinh 50 g 14 STT Dạng bào chế Chủng ỉoại, quy cách Số lượng Nguyên liệu thuốc gây nghiện, hướng thần, tiền chất 10g Nguyên liệu thường 100 g Nhựa hạt 200 g 30 15 Dây truyền dịch Các loại 16 Ống thủy tinh rỗng ml 500 ống > ml 300 ống Các loại 10 chai 17 Chai đựng dịch truyền Phụ lục III: BIỂU MẪU (Kem theo Thông tư sô 11/2018/TT-BYT ngày 04 tháng năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) Mẩu số 09: Mẩu hồ sơ tóm tắt q trình sản xuất kiểm tra chất lượng lô vắc xin Mỗi hồ sơ tóm tắt lơ gắn với sản phẩm cụ thể, bắt buộc phải bao gôm nội dung thông tin chung sau: Đầu muc Thông tin Định danh nhà sản xuất Tên nhà sản xuất Đảm bảo khả truy nguyên nhân dang Số đăng ký Số đăng ký Đảm bảo khả truy nguyên nhân dang Địa điểm sản xuất Địa điểm sản xuất bán thành Đảm bảo khả truy phâm, bán thành phâm cuôi nguyên nhận dạng thánh phẩm T 1^ ' • r /\ /V CO’ Tiêu chí cần rà sốt 1ên sơ lơ Tên số lơ thành phẩm, bán thành Tính nhất, tính hệ phâm, bán thành phâm cuối thống, đảm bảo khả dung mơi pha lỗng có truy ngun nhân dang Cỡ lơ Dung tích, số liều loại đơn vị chứa (VD: lọ) Hạn dùng Với nguyên liệu đầu (nếu có), Hạn dùng thành bán thành phẩm trung gian, bán phần thành phâm cuối thành phẩm Ngày sản xuất Với nguyên liệu đầu quan trọng (VD: lô chủng, ngân hàng tế bào, nguyên liệu có nguồn gốc động vật ), bán thành phẩm trung gian, bán thành phẩm cuối thành phẩm So sánh với hạn dùng ghi đế tính tốn xác nhận Lưu đồ Lun đồ quy trình sản xuất bao gồm thông tin truy nguyên thành phần chính, kể số lơ Xác nhận nhận dạng tính logic luồng nguyên liệu, bán thành phâm trung gian, bán thành phấm cuối thành phẩm Chủng giống Tên, số lô, số đời cấy truyền tế bào Các thông tin liệt kê phải phù hợp với giới hạn cho phép Chủng giống cho sản xuất loại tế bào, số đời cấy truyền chủng/tế bào > Tiêu chí cần rà sốt gôc và/hoặc chung/te bao làm việc giống hồ sơ đăng ký NRA phê duyẹt khuyến cáo WHO Đâu muc Thông tin Quy trình sản xuất Mỗi giai đoạn sản xuất (VD: ni Đảm bảo chúng đáp ứng cấy tinh chế, bất hoạt), quy trình thử tiêu chuẩn duyệt, nghiệm tiêu chuân kêt Hiệu suát giai thu được; sô lô bán ( j n q U a n trọng nằm thành phẩm trung gian sô t r o n g giới hạn cho phép, lưnrne/dune tích, điêu kiện bảo quản Công thức bào chế Số lượng thành phần hoạt tính cơng thức bào chế, kèm theo số lo dung tích bán thành phẩm, điều kiên bảo quản Xác nhận lại số liệu thực tế việc tính tốn dựa thơng tin cung cung cap nguyên liệu, bán thành phâm trung gian, bán thành phẩm cuối va thành phẩm, kèm theo tiêu chuan chúng; bao gồm thử nghiệm riêng lẻ kết trung binh-* tính nhận dạng, tinh sạch, an tồn, hiệu lực ơn định nhiệt sản phâm phù hợp với tiêu chuân duyệt; theo dõi hiệu chất chuân, Cung cấp ngày bắt đầu thử nghiệm, phương pháp tiến hành, danh sách mẫu chuẩn, tham chiếu, hóa chất thuốc thử quan trọng tình trạng hiệu lực chúng, kèm theo đánh giá hiệu mâu chuân, tham chiếu mẫu chứng, VD: tiêu chí đánh giá tính phù hợp phép thử hàm lượng (assay) (độ dôc, điểm gốc, tính tuyến tính, 50% endpoint, kết nội chuẩn, liều thử thách); tham chiếu, ns ‘?m - Cung cấp kết thống kê trung bình, trung bình nhân, độ lệch chuẩn, khoảng tin cậy 95% nêu có; kể kết thử nghiệm không đạt, không phải thực lại