BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI: Nghiên cứu tương tác giữa các Peptit và các đích mục tiêu bằng pp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể với độ phân giải cao nhằm tìm kiếm thuốc mới

MẪU 11A-2021/NCCA-HDBCTK ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRUNG TÂM HỖ TRỢ NGHIÊN CỨU CHÂU Á BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU NHẬN TÀI TRỢ CỦA TRUNG TÂM HỖ TRỢ NGHIÊN CỨU CHÂU Á Tên đề tài: Nghiên cứu tương tác Peptit đích mục tiêu phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể với độ phân giải cao nhằm tìm kiếm thuốc Chủ nhiệm đề tài: Bùi Thái Thanh Thư PHẦN I THÔNG TIN CHUNG 1.1 Tên đề tài: 1.2 Danh sách chủ nhiệm, thành viên tham gia thực đề tài TT Chức danh, học vị, họ tên Đơn vị cơng tác Vai trị thực đề tài TS Bùi Thái Thanh Thư Khoa Hóa học – Trường ĐHKHTN Chủ nhiệm đề tài PGS.TS Mạc Đình Hùng Khoa Hóa học – Trường Thành viên thực ĐHKHTN PGS.TS Nguyễn Hùng Huy Khoa Hóa học – Trường Thành viên thực ĐHKHTN 1.3 Đơn vị chủ trì: 1.4 Thời gian thực hiện: 1.4.1 Theo hợp đồng: từ tháng năm 2020 đến tháng năm 2021 1.4.2 Gia hạn (nếu có): đến tháng… năm… 1.4.3 Thực thực tế: từ tháng năm 2020 đến tháng năm 2021 1.5 Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu (nếu có): (Về mục tiêu, nội dung, phương pháp, kết nghiên cứu tổ chức thực hiện; nguyên nhân; ý kiến quan quản lý) 1.6 Tổng kinh phí phê duyệt đề tài: 100 triệu đồng PHẦN II TỔNG QUAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Viết theo cấu trúc báo khoa học tổng quan từ 6-15 trang, nội dung gồm phần: Đặt vấn đề Trên giới nay, loại thuốc có cấu trúc peptit phát triển mạnh mẽ để điều trị bệnh nan y ung thư, HIV, Alzheimer, tim mạch Các thuốc peptit công nhận có tính chọn lọc hiệu cao, đồng thời tương đối an toàn dung nạp tốt Sự phát triển thuốc vượt hoocmon peptit tự nhiên, trở thành thuốc tổng hợp để điều trị bệnh nan y bệnh chuyển hóa Việc tổng hợp, tìm kiếm loại thuốc peptit nhu cầu cấp thiết xã hội Theo thống kê Peptide Therapeutics Foundation, tính đến tháng năm 2017 có 484 thuốc peptit sử dụng 155 thuốc peptit phát triển phịng thí nghiệm tồn giới Sự nghiên cứu tương tác hợp chất có hoạt tính sinh học nói chung, thuốc dựa cấu trúc peptit nói riêng với đích mục tiêu ln bước quan trọng trình phát triển thuốc Việc xác định vị trí, chất tương tác hoạt chất thụ thể cho phép tối ưu hóa cấu trúc hoạt chất Từ đưa thay đổi cấu trúc nhằm nâng cao tối đa hiệu sinh học hợp chất Để trình nghiên cứu tìm kiếm thuốc hướng đạt hiệu cao phương pháp tinh thể học tia X đóng vai trò quan trọng Tinh thể học tia X phương pháp xác định cấu trúc không gian ba chiều phân tử thông qua liệu thu từ phép đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Tiềm ứng dụng tinh thể học tia X lĩnh vực dược học chứng minh phương pháp cho phép xác định chi tiết cấu trúc Penicillin vào năm 1949 Trên sở nhà khoa học xác định chế hoạt động thuốc lên đích sinh học Cho đến ngày nay, nhiễu xạ tia X sử dụng thường xuyên ngành dược phẩm để phân tích thuốc, phân loại thuốc đa hình phân tử giống thuốc Trong trình phát triển thuốc, bước quan trọng xác định cấu trúc tương tác phức tạo thành tương tác tiền chất protein – đích mục tiêu phương pháp X-ray đơn tinh thể Các tương tác cho phép thiết kế tối ưu hóa cấu trúc tiền chất nhằm tăng tối đa hiệu tác dụng hạn chế tác dụng phụ thuốc Trong trình thiết kế, tìm kiếm thuốc chống bệnh ung thư khối u phát triển lớn, dựa vào tương tác tiền chất đích mục tiêu, dựa vào tương tác hợp chất với đích mục tiêu, nhà khoa học tổng hợp Onalespib (AT13387) [3] có tác dụng gấp 1000 lần so với hợp chất ban đầu (Hình 1) Hình Với phát triển hệ máy X-Ray phương pháp đo mới, việc thực nghiên cứu cấu trúc tinh thể phức hợp phân tử thuốc-protein đích mục tiêu tiến hành dễ dàng hiệu Từ cấu trúc đích mục tiêu khám phá thơng qua ứng dụng tinh thể học tia X, việc nghiên cứu tổng hợp tiền chất có khả ứng dụng thành dược phẩm trở nên dễ dàng đánh giá khả tác dụng hiệu dựa vào tương tác tiền chất đích mục tiêu Ví dụ cơng trình cơng bố tạp chí Nature năm 2013, từ cấu trúc tinh thể hợp chất LY2119620 với thụ thể M2 cho phép xác định chất việc thay đổi tính chất sinh học tác dụng thuốc từ tối ưu hóa cấu trúc thuốc để giảm phản ứng phụ sinh [4] (Hình 2) Hình Việc xác định xác tương tác tiền chất đích sinh học cho phép thay đổi đáng kể khả tác dụng thuốc Một ví dụ khác mơ tả hình Từ cấu trúc đơn giản dẫn xuất benzylamine ban đầu, hợp chất tổng hợp có số ức chế IC 50 5000 lần so với chất đầu Hình Việc xác định xác tương tác tiền chất đích sinh học cho phép thay đổi đáng kể khả tác dụng thuốc Đây hướng nghiên cứu đại, phát triển mạnh mẽ giới hồn tồn Việt Nam Vì kết thu nghiên cứu góp phần bổ sung vào sở liệu khoa học làm định hướng cho nghiên cứu khác quan tâm phát triển Việc nghiên cứu liên kết tương tác phân tử có hoạt tính sinh học nói chung chuỗi peptit ngắn nói riêng, thơng qua giản đồ mật độ điện tử phân tử hướng nghiên cứu phát triển mạnh mẽ giới Bởi giúp nhà khoa học hiểu rõ chất phân tử cấp độ nguyên tử, sở định hướng cho nghiên cứu rút ngắn thời gian nghiên cứu thực nghiệm Mục tiêu Mục tiêu nghiên cứu sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể độ phân giải cao nhằm nghiên cứu cấu trúc, mơ hình mật độ điện tử tương tác số hợp chất giả peptit có hoạt tính sinh học có cấu trúc tương tự peptit, từ định hướng tìm kiếm thuốc Điểm đặc biệt nghiên cứu peptit tổng hợp thông qua việc kết hợp beta-amino axit Sử dụng beta-amino axit cho phép tăng độ bền trước enzyme phân hủy peptit thường thấy trình sinh học, đồng thời đem lại hoạt tính sinh học vị trí tương tác so với peptit thơng thường từ làm tiền đề cho việc phát triển tiền chất có khả ứng dụng làm thuốc (hình 4) Hình 4: Cấu trúc peptit tổng hợp từ beta-amino axit Cụ thể hơn, nghiên cứu này, mục tiêu nhóm nghiên cứu tổng hợp tạo tinh thể chuỗi peptit ngắn ( từ đến amino axit tự nhiên amino axit tổng hợp) Sau chuỗi peptit tổng hợp đặc trưng cấu trúc phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Từ cấu trúc thu được, tiếp tục nghiên cứu sâu phân tử để đưa hình ảnh mật độ điện tích phân tử, đánh giá tương tác nội, ngoại phân tử Phương pháp nghiên cứu Trong nghiên cứu này, áp dụng phản ứng amid hóa từ axit amin có nguồn gốc tự nhiên beta-axit amin tổng hợp để tổng hợp chuỗi peptit ngắn làm tăng độ bền peptit Sau tổng hợp thành công, cấu trúc chuỗi peptit nghiên cứu phổ H-NMR, 13C-NMR nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Ngoài ra, hợp chất tổng hợp thử nghiệm dịng tế bào thích hợp để đánh giá hoạt tính sinh học chúng Sau đó, nghiên cứu mật độ điện tích tương tác ngoại phân tử thực để bước đầu đánh giá tương tác phân tử 4 Tổng kết kết nghiên cứu Để tiến hành tổng hợp peptit thực phản ứng amid hóa từ axit amin có nguồn gốc tự nhiên beta-axit amin tổng hợp nhằm làm tăng độ bền peptit Tổng hợp peptit-2-2’-biphenyl đối xứng Sơ đồ : Sơ đồ tổng hợp 2,2-biphenyl diclorua acid Sơ đồ 2: Phản ứng tổng hợp peptit-2-2’-biphenyl Sơ đồ : Sơ đồ tổng hợp chuỗi peptit Sơ đồ 4: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất peptide-2-2'-biphenyl (1-4) Khung biary điều chế cách hiệu việc sử dụng phản ứng Sandmeyer dicarboxylic acid thu từ phương pháp chuyển hóa thành dẫn xuất chloride acid tương ứng tác dụng SOCl nhằm chuẩn bị cho phản ứng tạo amide với amino acid Các peptit-2-2’-biphenyl (12-16) tổng hợp thành công việc ghép cặp acid amin chlorua acid dung môi CH2Cl2 triethylamine nhiệt độ phịng cho hiệu suất trung bình khoảng 50-70%, riêng có phản ứng với Threonin thu hiệu suất thấp (16%) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton peptit-biphenyl cho thấy vùng tín hiệu đặc trưng cho nhóm proton hai đồng phân dia Proton thuộc nhóm CH Leucin có độ chuyển dịch hóa học đặc trưng vùng δ = 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H) Proton thuộc nhóm CH Leucin có độ chuyển dịch hóa học δ = 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.16 – 1.07 (m, 1H) Proton thuộc nhóm CH Leucin có độ chuyển dịch hóa học 1.65 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 3H) Tín hiệu singlet vị trí δ = 3.66 3.55 ppm tương ứng với 3H nhóm –OCH Proton nhóm CHα cho tín hiệu multiple δ = 4.55- 4.77 ppm Các tín hiệu cộng hưởng H thơm nằm khoảng từ δ = 7.17.59 ppm (Hình ) Hình : Phổ 1HNMR (500 MHz, CDCl3) peptit-biphenyl Chuỗi peptid chứa nhóm amino acid tổng hợp thông qua loạt phản ứng bảo vệ-ghép cặp petide để tạo amine 24 Phản ứng amine 24 dẫn xuất chloride acid tương ứng 7-8 chuẩn bị từ trước cho phép thu chuỗi peptide mục tiêu 1-4 với hiệu suất tốt (Hình 6) Hình 6: Dẫn xuất peptide-2-2'-biphenylchứa chuỗi peptit ngắn Chuỗi peptit mục tiêu thiết kế việc thực ghép cặp ba acid amin Proline, Phenylalanine Alanine Chúng lựa chọn Prolin làm acid amin chuỗi peptit nhằm giảm cấu hình chuối cấu trúc vòng đặc biệt Prolin giúp cản trở quay xung quanh chuỗi peptit (Sơ đồ 3) Từ Proline tự nhiên, nhóm chức amin bảo vệ dạng cacbamat nhóm bảo vệ Cbz có mặt NaHCO3, dung mơi dioxan, phản ứng thu acid (19) với hiệu suất cao 98% Từ acid (19) thực phản ứng amide hóa với HCl.L-PheAla-OMe theo điều kiện phản ứng phát triển Steglich (DCC/DMAP) thu sản phẩm (20) với hiệu suất 70% Phản ứng phá bảo vệ chọn lọc nhóm N-CBz sử dụng H 2, Pd/C dung môi EtOAc/MeOH (4:1) nhiệt độ phòng thu chuỗi peptit ngắn (21) với hiệu suất cao (85%) Nhóm chức ester phenylalanine (20) phá bảo vệ dễ dàng môi trường kiềm (NaOH/MeOH) sau tiếp tục thực phản ứng amide hóa với HCl.Ala.OMe có mặt DCC/DMAP/, dung mơi DCM nhiệt độ phịng thu chuỗi acid amin (23) với hiệu suất 65% Phá bảo vệ chọn lọc nhóm N-Cbz thu chuỗi peptit ngắn có chứa ba acid amin (24) với hiệu suất (27%) Với việc thu chuỗi peptit ngắn (21) (24), biphenyl peptit mục tiêu tổng hợp thành công việc ghép cặp peptit (21) (24) với chlorua acid (7) (8) có mặt trietylamin, dung mơi CH2Cl2, nhiệt độ phịng thu dẫn xuất (1-4) với hiệu suất trung bình (60%) Dữ liệu phổ 1HNMR dẫn xuất peptide-2-2'-biphenyl có chứa chuỗi peptit ngắn (1-3) cho thấy xuất tín hiệu hai đồng phân diasteromer quay xung quay liên kết peptit giải thích phù hợp quay quanh liên kết aryl- aryl hai dang đồng phân atropiisomer bisphenyl Sự chuyển đổi chậm hai dạng đồng phân aS aR cho có liên kết Hidro chuỗi peptit phân tử Các kết thử nghiệm hoạt tính sinh học thực dựa phương pháp dãy nồng độ môi trường lỏng Đây phương pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định nấm nhằm đánh giá muwacs độ kháng khuẩn mạnh yếu mẫu thử thông qua giá trị thể hoạt tính MIC (minimum inhibitor concentration – nồng độ tối thiểu ức chế), IC 50 (50% inhibitor concentration- nồng độ ức chế 50%), MBC (minimum bactericidal concentration- nồng độ tối thiểu diệt khuẩn) Kết cho thấy peptit tổng hợp có hoạt tính kháng sinh, nhiên hoạt tính cịn yếu (bảng phụ lục) Đơn tinh thể hợp chất (1-3) thu cách làm bay chậm nhiệt độ phòng dung môi methanol Đơn tinh thể peptit thu cách cho bay chậm nhiệt độ phịng dung mơi dichloromethane Cấu trúc phân tử Peptit xác định phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single X-ray diffraction) Phần mềm Olex2 cho phép giải cấu trúc tinh thể từ liệu nhiễu xạ X-ray Cả cấu trúc tinh thể Peptit cho thấy có xuất liên kết Hydro nội phân tử (Hình 7) Peptit Peptit Peptit Peptit Hình : Cấu trúc tinh thể Peptit tổng hợp Các cấu trúc tinh thể thu hoàn toàn trùng khớp với cấu trúc thu từ phổ cộng hưởng từ hạt nhân Sau đó, cấu trúc phân tử peptit tiếp tục nghiên cứu phần mềm Mopro, kết thu hình ảnh mật độ điện tích phân tử (Hình 8) Peptit Peptit Peptit Peptit Hình : Hình ảnh điện tích phân tử Peptit Từ hình ảnh điện tích phân tử, chúng tơi dự đốn sơ tương tác ngoại phân tử có phân tử nghiên cứu Các tương tác phân tử thống kê 10 bảng phần phụ lục Các tương tác ngoại phân tử cấu trúc tinh thể Peptit liên kết Hidro Thơng qua phân tích độ dài góc liên kết, nhận thấy tương tác có tương tác mạnh tương tác yếu Các tương tác hydro có nguyên tử cho (Donor) nguyên tử O N có độ dài ngắn (hay tương tác mạnh hơn) nhiều so với tương tác có nguyên tử cho C Đánh giá kết đạt kết luận Đề tài thực tổng hợp thành công chuỗi peptit ngắn, thử nghiệm hoạt tính kháng sinh nghiên cứu cấu trúc tương tác ngoại phân tử peptit nhằm ứng dụng việc tìm kiếm thuốc Bằng phương phương pháp đại phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, xác định cấu trúc phân tử cấu trúc tinh thể peptit Cùng với phần mềm chuyên dụng ứng dụng khoa học tinh thể, chúng tơi có nghiên cứu sâu cấu trúc tinh thể peptit để đưa thông tin tương tác nội, ngoại phân tử peptit Các thông tin ứng dụng trình tìm kiếm phát triển phân tử thuốc Tóm tắt kết (tiếng Việt tiếng Anh) Chúng tổng hợp thành công peptit gắn khung biaryl Các hợp chất tiến hành xác định cấu trúc phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc thu hợp chất cho phép tiến hành nghiên cứu chi tiết phân tử thông tin điện tích tương tác nội, ngoại phân tử Các kết làm tiền đề cho nghiên cứu sâu giai đoạn cấu trúc tinh thể ứng dụng trình tìm kiếm phát triển phân tử thuốc We have successfully synthesized peptides based on biaryl structure The structure of these compounds was determined by NMR and X-Ray structure The obtained crystallographic data permit to study the electron density, inter and/or intramolecular interactions Further study in crystallographic structure and drug discovery based on the results are undergoing in our group 11 PHẦN III SẢN PHẨM, CÔNG BỐ VÀ KẾT QUẢ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI 3.1 Kết nghiên cứu TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học hoặc/và tiêu kinh tế - kỹ thuật Đăng ký Đạt Quy trình tổng hợp Peptit Qui trình tổng hợp peptit Qui trình tổng hợp peptit Dữ liệu cấu trúc tinh thể peptit Bộ liệu phổ 1H, 13C, XRay tương ứng cho chất Bộ liệu phổ 1H, 13C, XRay tương ứng cho chất Sơ đồ mật độ điện tử phân tử peptit Bộ liệu mật độ điện tử tương ứng cho peptit Bộ liệu mật độ điện tử tương ứng cho peptit Bảng liệu hoạt tính kháng sinh Bảng liệu hoạt tính kháng sinh 3.2 Hình thức, cấp độ công bố kết Ghi địa Đánh giá Tình trạng cảm ơn chung (Đã in/ chấp nhận in/ nộp tài trợ (Đạt, Sản phẩm đơn/ chấp nhận đơn TT Trung không hợp lệ/ cấp giấy xác tâm Hỗ trợ đạt) nhận SHTT/ xác nhận sử NCCÁ dụng sản phẩm) quy định Cơng trình cơng bố tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống ISI/Scopus 1.1 Synthesis and crystal structure of Đã in Có Đạt peptide dimethyl biphenyl hybrid C52H60N6O10.0.25H2O Acta Cryst (2020) E76, 16751678 1.2 Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất 2.1 2.2 Đăng ký sở hữu trí tuệ 3.1 3.1 Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus 4.1 4.2 Bài báo tạp chí khoa học ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế 5.1 Tổng hợp beta-peptit từ beta- Đã in Có Đạt amino acid, Tạp chí phân tích 12 Hóa, Lý Sinh học, (2021) 26(số đặc biệt), 112 – 115 5.2 Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng 6.1 6.2 Kết dự kiến ứng dụng quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN 7.1 7.2 Ghi chú: - Cột sản phẩm khoa học công nghệ: Liệt kê thông tin sản phẩm KHCN theo thứ tự - Gửi kèm tồn văn kết khoa học cơng nghệ 3.3 Kết đào tạo STT Họ tên Thời gian kinh phí tham gia đề tài/dự án (số tháng/số tiền) Cơng trình cơng bố liên quan (Sản phẩm KHCN, luận án, luận văn) Nghiên cứu sinh Cử nhân Trần Thị Thu Hà Bùi Thị Trà My 01 báo quốc tế; 01 báo quốc gia Ghi chú: - Gửi kèm photo trang bìa luận án/luận văn giấy chứng nhận nghiên cứu sinh/thạc sỹ học viên bảo vệ thành cơng luận án/luận văn; - Cột cơng trình cơng bố ghi mục III.1 PHẦN IV TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC SẢN PHẨM KH&CN VÀ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI TT Sản phẩm Số lượng Số lượng đăng ký hồn thành Bài báo cơng bố tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống 01 01 ISI/Scopus Sách chuyên khảo xuất ký hợp đồng xuất 13 Đăng ký sở hữu trí tuệ Bài báo quốc tế khơng thuộc hệ thống ISI/Scopus Số lượng báo tạp chí khoa học ĐHQGHN, 01 tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia báo cáo khoa học đăng kỷ yếu hội nghị quốc tế Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn sách theo đặt hàng đơn vị sử dụng Kết dự kiến ứng dụng quan hoạch định sách sở ứng dụng KH&CN Đào tạo/hỗ trợ đào tạo NCS Đào tạo thạc sĩ 01 PHẦN V TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ TT Nội dung chi A Chi phí trực tiếp Th khốn chun mơn Ngun, nhiên vật liệu, Thiết bị, dụng cụ Công tác phí Dịch vụ th ngồi Hội nghị, Hội thảo, kiểm tra tiến độ, nghiệm thu In ấn, Văn phòng phẩm Chi phí khác Chi phí gián tiếp Quản lý phí Chi phí điện, nước Tổng số B Kinh phí duyệt (triệu đồng) 95.000 47.516 39.410 Kinh phí thực (triệu đồng) 95.000 47.516 39.410 4.900 4.900 3.174 3.174 5.000 5.000 5.000 5.000 100.000 100.000 Ghi PHẦN V KIẾN NGHỊ (về phát triển kết nghiên cứu đề tài; quản lý, tổ chức thực cấp) Hướng nghiên cứu cấu trúc peptit dựa phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể hương nghiên cứu đại có tính ứng dụng cao q trình tìm kiếm phát triển phân tử thuốc Nhóm nghiên cứu tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu sâu lĩnh vực Nhóm nghiên cứu hy vọng tiếp tục nhận hỗ trợ Trung tâm hỗ trợ nghiên cứu Châu Á PHẦN VI PHỤ LỤC (minh chứng sản phẩm nêu Phần III) - Hình ảnh peptit tổng hợp - Bộ liệu cấu trúc phân tử (phổ NMR) - Bộ liệu hoạt tính sinh học 14 - Bộ liệu cấu trúc tinh thể (X ray) - Bảng liệu đánh giá tương tác - Kết công bố - Kết đào tạo Hà Nội, ngày tháng năm Đơn vị chủ trì đề tài (Thủ trưởng đơn vị ký tên, đóng dấu) Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) 15 TÓM TẮT BẰNG TIẾNG ANH KẾT QUẢ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU NHẬN TÀI TRỢ CỦA TRUNG TÂM HỖ TRỢ NGHIÊN CỨU CHÂU Á SUMMARY Project Title: Study on interaction between peptide and target by using a high-resolution X-ray diffraction for drug discovery Project Leader: Bui Thai Thanh Thu Code number: CA 20 7A Managing Institution: Vietnam National University, University of Science Cooperating Institution(s): Duration: from 07/2020 To 07/2021 Objectives:  Synthesis of short peptide chain (from to amino acid unit)  Determine the structure of synthesized peptide by Xray crystallography  Modulate the electronic density of synthesized peptide by high resolution Xray crystallography  Evaluate the Structure-activity relationship and optimize lead structure Main contents and Results obtained: - We have synthesized short peptid chain - We have determined the structure of synthesized peptit by NMR spectre and X ray crystallography - We have modulated the electronic density of synthesized peptide by high resolution Xray crystallography - We have evaluated the structure-activity relationship and optimize lead structure Significant scientific and technological products: 01 articles published in international journals (ISI/Scopus) 01 articles published in VNU Journal of Science, national disciplinary journal Training: 02 bachelor students Signature 16 MẪU 11B-2013/NCCA PHIẾU ĐĂNG KÝ KẾT QUẢ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU NHẬN TÀI TRỢ CỦA TRUNG TÂM HỖ TRỢ NGHIÊN CỨU CHÂU Á Tên đề tài: Nghiên cứu tương tác Peptit đích mục tiêu phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể với độ phân giải cao nhằm tìm kiếm thuốc Chủ nhiệm đề tài: Bùi Thái Thanh Thư Cơ quan chủ trì đề tài: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Địa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Điện thoại: 02438584615 Cơ quan quản lý đề tài/dự án: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Địa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Điện thoại: 02438584615 Tổng kinh phí cấp: 100 triệu đồng Trong đó: - Từ kinh phí nhận tài trợ Trung tâm Hỗ trợ NCCÁ: 100 triệu đồng - Từ nguồn kinh phí khác: - Kinh phí tự có: - Kinh phí thu hồi: Thời gian nghiên cứu: - Thời gian bắt đầu: 7/ 2020 - Thời gian kết thúc: 7/2021 Tên cán tham gia đề tài/dự án: - TS Bùi Thái Thanh Thư - PGS TS Mạc Đình Hùng - PGS TS Nguyễn Hùng Huy Tóm tắt kết đăng ký: Các kết bật (mô tả ngắn gọn kết bật Chúng tổng hợp thành công peptit gắn khung biaryl Các hợp chất tiến hành xác định cấu trúc phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân nhiễu xạ tia X đơn tinh thể Cấu trúc thu hợp chất cho phép tiến hành nghiên cứu chi 17 tiết phân tử thơng tin điện tích tương tác nội, ngoại phân tử Các kết công bố (ghi rõ tên tác giả, tên báo/báo cáo khoa học, tên tạp chí/kỷ yếu hội nghị/nơi xuất bản/tổ chức hội nghị, năm, tập, số trang): - X.T Nguyen, T.Q Le, T.M Bui Thi, D.H Mac, T.T.T Bui, Synthesis, and crystal structure of peptide dimethyl biphenyl hybrid C52H60N6O10.0.25H2O Acta Cryst (2020) E76, 16751678 - Bùi T.T My, Lương T.M Hạnh, Mạc Đ Hùng, Bùi T.T.Thư, Tổng hợp beta-Peptit từ beta-amino acid Tạp chí phân tích Hóa, Lý Sinh học (2021) 26(số đặc biệt), 112 – 115 Các kết đào tạo (ghi rõ tên HVCH/NCS, tên luận văn/ luận án, năm bảo vệ): Trần Thị Thu Hà, Mơ hình hóa cấu trúc tinh thể mật độ điện tích phân tử C 14H19NO4, tháng năm 2021 Bùi Thị Trà My, Tổng hợp dẫn xuất Peptidometic từ α-amino acid, tháng năm 2021 Các sản phẩm khác (nếu có): ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… Kiến nghị qui mô đối tượng áp dụng nghiên cứu: Chủ nhiệm đề Thủ trưởng quan chủ trì Chủ tịch hội đồng tài đề tài nghiệm thu Họ tên: Bùi Thái Thanh Thư Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Chức danh, học vị: Tiến sĩ Hiệu trưởng PGS TSKH Vũ Hoàng Linh Thủ trưởng quan quản lý đề tài (Trung tâm Hỗ trợ NCCÁ Ký tên: Đóng dấu Đóng dấu 18