Bài giảng đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 2

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Báo cáo viên: BS Nguyễn Văn Nhàn 12/2018 MỞ ĐẦU Tổn thương não không hồi phục 50% Chậm phát triển tâm vận 44% Động kinh 25% Đột biến kênh KATP (ABCC8, KCNJ11) thường gặp (50-80%) Hầu hết không đáp ứng diazoxide (90%) 1/ 50.000 Thể lan tỏa hầu hết không đáp ứng với điều trị nội, nhiều biến chứng sau cắt tụy gần toàn phần Thể khu trú (30-40%), đột biến lặn dị hợp tử từ bố, đáp ứng sau cắt tụy khu trú 2012 Tiến hành xét nghiệm gen CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Tại Bệnh viện Nhi đồng 2, Đột biến gen gây CIBS thường gặp bao gồm dạng đột biến nào? Đặc điểm phương pháp điều trị CIBS gì? Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP nhóm khơng có đột biến gen liên quan kênh KATP có khác không? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Khảo sát đặc điểm di truyền điều trị cường insulin bẩm sinh trẻ em Bệnh viện Nhi đồng từ 1/2012 đến 7/2017 MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT • Xác định loại đột biến gen • Xác định tỉ lệ đặc điểm điều trị • Khảo sát mối liên quan lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị hai nhóm có đột biến gen liên quan đến kênh KATP nhóm khơng đột biến gen liên quan đến kênh KATP PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca Dân số mục tiêu Bệnh nhi chẩn đoán CIBS Dân số chọn mẫu Bệnh nhi chẩn đoán điều trị CIBS BV Nhi đồng từ 1/2012 đến 7/2017 Cỡ mẫu: lấy trọn PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn mẫu • Insulin máu > 𝜇U/ml (ứng với hạ glucose máu < 2,8 mmol/l) • Tốc độ truyền glucose để trì glucose máu bình thường > mg/kg/phút (dưới tháng tuổi) 3-7 mg/kg/phút (trên tháng tuổi) Tiêu chuẩn loại trừ • Cường insulin mắc phải (u tụy nội tiết) • Cường insulin hội chứng (Beckwith Wiedemann, Turner…) • Cường insulin thoáng qua (sinh ngạt, chậm tăng trưởng tử cung, mẹ sử dụng thuốc…) Từ 1/1/2012 đến 30/07/2017 có 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh đưa vào nghiên cứu Nam/Nữ: 0,75/1 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) LÝ DO NHẬP VIỆN 35 % 33,3 30 25 Hạ glucose máu kéo dài 33,3% 23,8 20 15 14,3 14,3 Meissner T: 35% Lee C: 15,4% 10 Hạ Co giật Ngưng glucose thở máu kéo dài Tím 4,8 4,8 4,8 Dị khí thực quản Sốt Bú 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) THỜI ĐIỂM CÓ TRIỆU CHỨNG Thời điểm có triệu chứng Số trường hợp Tỉ lệ % Sơ sinh Tuần tuổi đầu 17 16 80,9 94,1 Nhũ nhi 19,1 Thời điểm có triệu chứng Sogno V: 49% tháng đầu Park SE: 59% ngày tuổi đầu THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN Thời điểm chẩn đoán Giá trị Tuổi lúc chẩn đoán (trung vị, tứ vị) 28 (22-49) Thời gian để chẩn đoán (ngày) (TB ± ĐLC) 19,3 ± 10,7 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) CÂN NẶNG VÀ TUỔI THAI LÚC SINH CNLS 3721,4 gram Đặc điểm lúc sinh Cân nặng (gram) (TB ± ĐLC) Lớn cân so với tuổi thai (số trường hợp, %) Nam Nữ CNLS trung bình (gram) Buraczewska M: 3850 Park SE: 4080 ± 490 Avatapalle H: 3300 Giá trị 3721,4 ± 756,1 15 (71,4) (46,7) (53,3) Lớn cân so với tuổi thai (%) Sogno V: 50% Park SE: 76% Faletra F: 32,3% 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Triệu chứng (%) 60 % 50 47,6 38,1 40 Buraczewska Gong C M (2015) (2016) 77 79 69 47,3 Tím 16 - 15 17,6 Rối loạn tri giác 81 - 46 14,9 Ngưng thở 19 - 27 Giảm trương lực 16 - 62 27 19,1 10 14,3 4,8 Co giật Tím Meissner T (2003) Co giật 30 20 Lee C (2016) Rối loạn Ngưng Giảm tri giác thở trương lực 4.2 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG (n=21) NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC NHẬP VIỆN Số trường hợp 20 17 80,9% 1,5 mmol/l 15 10 Dưới 1,5 mmol/l Nồng độ glucose máu trung bình (mmol/l) Trên 1,5 mmol/l Chúng Demirbilek H (2014) Gong C (2016) Meissner T (2003) Avatapalle H (2013) Sakakibara A (2017) 0,49 1,70 1,80 1,33 1,60 1,67 4.3 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN Đột biến kênh KATP 94,1% CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN GEN Phân tích di truyền Số trường hợp Tỉ lệ % 17 80,9 Liên quan kênh KATP 16 94,1 ABCC8 15 88,2 KCNJ11 5,9 5,9 5,9 19,1 Có đột biến gen Không liên quan kênh KATP GLUD1 Không xác định đột biến gen Đột biến kênh KATP (%) Hàn Quốc (Park SE) Anh (Kapoor R) Tây Ban Nha (Martinez R) Trung Quốc (Gong C) Na Uy (Sandal T) Nhật Bản (Yorifuji T) 88 36,3 42 88 58 53 4.3 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN LIÊN QUAN KÊNH KATP Số trường hợp 10 Dị hợp tử từ bố 37,5% 6 Sandal T: 33,3% Gong C: 43% Yorifuji T: 94,1 % Dị hợp tử kép Dị hợp tử từ Đồng hợp tử bố 4.3 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN BẢN ĐỒ ĐỘT BIẾN GEN ABCC8 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ TỐC ĐỘ VÀ NỒNG ĐỘ GLUCOSE CAO NHẤT CẦN DÙNG Dịch truyền glucose Tốc độ cao (mg/kg/phút) Kết (TB ± ĐLC) Nồng độ cao (%) 17,6 ± 5,9 20,9 ± 4,6 Tốc độ glucose trung bình cần dùng (mg/kg/phút) Meissner T (2003): 17,6 Avatapalle H (2013): 18,0 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ NỘI 100 % Chúng Welters A (2015) Gong C (2016) 80,0 50 14/21 trường hợp đáp ứng nội (66,9%) % 40 80 74,0 60 40 33,3 28,6 22,0 20 13,0 33,3 30 28,6 Diazoxide 25,0 20 10 0 Diazoxide Octreotide Nifedipine Everolimus Octreotide 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ LIỀU LƯỢNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC Thuốc Diazoxide (n=7) (mg/kg/ngày) Octreotide (n=18) (𝜇g/kg/ngày) Nifedipine (n=8) (mg/kg/ngày) Everolimus (n=1) Liều dùng Tác dụng phụ 11,5 ± 1,6 (TB ± ĐLC) (Số trường hợp) 20,7 ± 6,9 1,8 1,2 ± 0,4 (mg/m2/ngày) Diazoxide Phù Welters A (2015) (%) 3,7 Tác dụng phụ Octreotide Welters A: gặp rối loạn tiêu hóa, nhịp tim nhanh, chậm tăng trưởng (< 5%) 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ Có 4/7 trường hợp không đáp ứng điều trị nội cắt tụy gần toàn phần CẮT TỤY Gen đột biến Điều trị nội trước cắt tụy Tốc độ truyền glucose (tháng) (mg/kg/phút) KCNJ11 1,3 25,5 Lan tỏa ABCC8 6,9 18,0 49 Lan tỏa ABCC8 2,4 17,7 Khác ABCC8 2,5 12,1 13 Lan tỏa Tỉ lệ % Đột biến kênh KATP phải cắt tụy Chúng Banerjee I (2011) 25,0 70,0 Số lần cắt tụy Đáp ứng sau cắt tụy Mô học (ngày) Meissner T (2003): 73% phải cắt tụy lần Beltrand J (2012): 59% tiếp tục hạ glucose máu sau cắt tụy, kiểm sốt thuốc 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ BIẾN CHỨNG CẤP Nguyên nhân tử vong: Suy hô hấp/ Viêm phổi nặng/ Nhiễm trùng huyết Số trường hợp (%) 16 15 (93,8) Gong C (2016): 5,3% tử vong nhiễm trùng huyết 12 10 (62,5) (37,5) (12,5) Viêm phổi Nhiễm trùng huyết Nhiễm Tử vong trùng catheter 4.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHÓM CÓ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHÔNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP LÂM SÀNG Đặc điểm Cân nặng lúc sinh (gram) (a) Demirbilek H (2014): CNLS tuổi biểu có khác biệt Tuổi thai (tuần) (a) Tuổi biểu (ngày) (b) (Trung vị-tứ vị) Đột biến kênh KATP Không đột biến kênh KATP (n=16) (n=5) 3803,1 ± 656,9 3460,0 ± 1062,1 (1-3,5) (1-17) 37,5 ± 1,4 Biểu (số trường hợp, %) (c) Gong C (2016), Faletra F (2013): CNLS khơng có khác biệt (a) 36,7 ± 0,7 p > 0,05 Co giật (43,8) (60,0) Rối loạn tri giác (18,8) (20,0) Bú (37,5) (40,0) Tím (31,3) (60,0) Ngưng thở (18,8) (0) Giảm trương lực (6,3) (0) Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm Fisher xác 4.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHÓM CÓ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHÔNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP CẬN LÂM SÀNG Cận lâm sàng (TB ± ĐLC) Nồng độ Insulin (𝜇U/ml) Nồng độ cortisol (𝜇g/dl) Nồng độ C-peptide (ng/ml) Nồng độ glucose (mmol/l) (a) Phép kiểm t p > 0,05 (a) Đột biến kênh KATP Không đột biến kênh KATP (n=16) (n=5) 25,70 ± 2,51 26,30 ± 3,16 3,29 ± 1,62 4,43 ± 1,90 10,92 ± 3,31 0,37 ± 0,11 8,76 ± 3,12 0,89 ± 0,21 Gong C (2016): khác biệt nồng độ insulin, cortisol glucose máu nhóm 4.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHÓM CÓ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHÔNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP TỐC ĐỘ TRUYỀN GLUCOSE Đột biến kênh KATP Không đột biến kênh KATP (n=16) (n=5) 18,0 ± 6,4 16,3 ± 4,7 Tốc độ truyền glucose (mg/kg/phút) (a) p (a) > 0,05 Phép kiểm t Đột biến kênh KATP có 42,9% khơng đáp ứng với diazoxide ĐÁP ỨNG VỚI DIAZOXIDE Đột biến kênh KATP Không đột biến kênh KATP (n=16) (n=5) Đáp ứng Không đáp ứng Diazoxide (n=7) (*) (*) Có trường hợp đáp ứng phối hợp với octreotide Kapoor R (2013): đột biến kênh KATP có 87,6% không đáp ứng với diazoxide Dân số, lâm sàng, cận lâm sàng KẾT LUẬN Khởi phát chủ yếu sơ sinh (80,9%) Đa phần nhập viện hạ glucose máu kéo dài (33,3%) Cân nặng lúc sinh trung bình 3721,4 gram Hầu hết lớn cân so với tuổi thai (71,4%) Thường gặp co giật (47,6%) Hầu hết giảm glucose máu nặng lúc nhập viện (80,9%) Di truyền Đột biến kênh KATP chiếm chủ yếu (94,1%) Dạng dị hợp tử từ bố chiếm 37,5% KẾT LUẬN Điều trị Cần tốc độ truyền glucose cao (17,6 mg/kg/phút) 66,7% đáp ứng với điều trị nội Đáp ứng diazoxide 28,6%, octreotide 33,3% Đột biến kênh KATP phải cắt tụy chiếm 25% Thể mô học hầu hết lan tỏa (3/4 trường hợp) Biến chứng cấp chiếm 76,2% trường hợp tử vong, nguyên nhân nhiễm trùng huyết Đột biến Không đột biến KATP Không thấy khác biệt lâm sàng sinh hóa máu nhóm Tỉ lệ khơng đáp ứng với diazoxide nhóm đột biến kênh KATP 42,9% ... Khảo sát đặc điểm di truyền điều trị cường insulin bẩm sinh trẻ em Bệnh viện Nhi đồng từ 1 /20 12 đến 7 /20 17 MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT • Xác định loại đột biến gen • Xác định tỉ lệ đặc điểm điều trị •... 14 /21 trường hợp đáp ứng nội (66,9%) % 40 80 74,0 60 40 33,3 28 ,6 22 ,0 20 13,0 33,3 30 28 ,6 Diazoxide 25 ,0 20 10 0 Diazoxide Octreotide Nifedipine Everolimus Octreotide 4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ... (Beckwith Wiedemann, Turner…) • Cường insulin thoáng qua (sinh ngạt, chậm tăng trưởng tử cung, mẹ sử dụng thuốc…) Từ 1/1 /20 12 đến 30/07 /20 17 có 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh đưa vào nghiên