Nghiên cứu thăm dò khả năng ức chế protein gây ung thư của chất trong cây lá đắng (veronia amygdalina) bằng phương pháp docking phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN HUỲNH THỊ YẾN NHI NGHIÊN CỨU THĂM DÒ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ PROTEIN GÂY UNG THƢ CỦA CHẤT TRONG CÂY LÁ ĐẮNG (VERONIA AMYGDALINA) BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ Chun ngành: Hóa lí thuyết hóa lí Mã số: 8440119 Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS VŨ THỊ NGÂN Bình Định, năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN HUỲNH THỊ YẾN NHI NGHIÊN CỨU THĂM DÒ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ PROTEIN GÂY UNG THƢ CỦA CHẤT TRONG CÂY LÁ ĐẮNG (VERONIA AMYGDALINA) BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ Chun ngành: Hóa lí thuyết hóa lí Mã số: 8440119 Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS VŨ THỊ NGÂN Bình Định, năm 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình kết nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình nghiên cứu Học viên Huỳnh Thị Yến Nhi LỜI CẢM ƠN Luận văn đƣợc thực Phịng Thí nghiệm hóa học tính tốn Mơ phỏng(LCCM), Khoa Khoa học Tự nhiên, Trƣờng Đại học Quy Nhơn Lời đầu tiên, em xin phép đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Vũ Thị Ngân Cảm ơn cô tạo điều kiện, cho em nhiều hội để hoàn thành luận văn Em thực trân trọng biết ơn giúp đỡ Em xin cảm ơn gia đình, bên cạnh động viên động lực để em tiếp tục hồn thành khóa học Cảm ơn ngƣời bạn xuất đồng hành suốt quãng thời gian dài dăng dẳng Cảm ơn tất ngƣời Tác giả Huỳnh Thị Yến Nhi MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU 1 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ĐỐI TƢỢNG, PHẠM VI NGHIÊN CỨU 5 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHƢƠNG CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1.1 PHƢƠNG PHÁP TÍNH HĨA HỌC LƢỢNG TỬ BÁN KINH NGHIỆM 1.2 PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ 1.2.1 Thuật toán docking phân tử 1.2.2 Hàm đánh giá phƣơng pháp docking phân tử 14 1.2.3 Các tƣơng tác thƣờng gặp phối tử protein 22 1.2.4 Các phần mềm docking phân tử 24 1.3 QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 25 CHƢƠNG TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU 28 2.1 GIỚI THIỆU VỀ CÂY LÁ ĐẮNG 28 2.1.1 Phân loại khoa học 28 2.1.2 Sự phân bố đặc điểm sinh thái 29 2.1.3 Thành phần hóa học hoạt tính sinh học hợp chất Lá đắng 29 2.2 CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG 31 2.3 THỤ THỂ EGFR VÀ HER2 36 2.4 THUỐC TỔNG HỢP ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH UNG THƢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN EGFR VÀ HER2 36 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 41 3.1 DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO EGFR-TK 41 3.1.1 Tối ƣu hóa phân tử thuốc 41 3.1.2 Docking phân tử phân tử thuốc tổng hợp 41 3.1.3 Tƣơng tác với phân tử thuốc tổng hợp 42 3.2 DOCKING PHÂN TỬ CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG VÀO THỤ THỂ EGFR-TK 44 3.2.1 Các hợp chất flavonoid 44 3.2.2 Các hợp chất terpenoid 47 3.2.3 Các hợp chất khác 54 3.3 DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO HER2-TK 57 3.3.1 Docking phân tử phân tử thuốc tổng hợp 57 3.3.2 Tƣơng tác với phân tử thuốc tổng hợp 58 3.4 DOCKING PHÂN TỬ CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN TRONG CÂY LÁ ĐẮNG VÀO HER2-TK 60 3.4.1 Các hợp chất flavonoid 60 3.4.2 Các hợp chất terpenoid 63 3.4.3.Các hợp chất khác 68 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT BE : Binding energy (Năng lƣợng liên kết) CTPT : Công thức phân tử CTCT : Công thức cấu tạo EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì) HER2 : Human epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2) EGFRTK : Tyrosine Kinase domain of Epidermal Growth Factor Receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì) HER2TK : Tyrosine Kinase domain of Human epidermal growth factor receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2) ErbB : Erythroblastic B (Họ thụ thể Erythroblastic B) FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ) GA : Genetic Algorithm (Thuật tốn di truyền) GS : Global search (Tìm kiếm toàn bộ) HF : Hartree Fock Ki : Inhibition constant (Hằng số ức chế) KLPT : Khối lƣợng phân tử LGA : Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LS : Local search (Tìm kiếm cục bộ) MC : Monte Carlo (Phƣơng pháp Monte Carlo) MD : Molecular Dynamic (Phƣơng pháp động lực học phân tử ) PDB : Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) SF : Scoring Functions (Hàm đánh giá) VA : Vernonia amydalina DANH MỤC BẢNG Số hiệu Bảng 2.1 Tên Bảng Phân loại khoa học Lá đắng (Vernonia amygdalina) Trang 28-29 Danh sách 20 hợp chất thiên nhiên đƣợc tìm thấy 2.2 Lá đắng với công thức phân tử 31-34 (CTPT) công thức cấu tạo (CTCT) chúng 2.3 Phân loại hợp chất thiên nhiên đƣợc tìm thấy Lá đắng 35-36 Một số loại thuốc tổng hợp đƣợc sử dụng 2.4 điều trị bệnh ung thƣ có liên quan đến 37 thụ thể họ ErbB 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Kết docking phân tử phân tử thuốc tổng hợp với thụ thể EGFR-TK Các hợp chất flavonoid Lá đắng Kết docking phân tử hợp chất flavonoid với EGFR-TK (mã PDB: 1M17) Các hợp chất terpenoid Lá đắng Kết docking phân tử hợp chất terpenoid với EGFR-TK (mã PDB: 1M17) Các hợp chất khác Lá đắng 42 44 45 48 48-49 54 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 Kết docking phân tử hợp chất khác với EGFR-TK (mã: 1M17) Kết docking phân tử phân tử thuốc tổng hợp với thụ thể HER2-TK Kết docking phân tử hợp chất flavonoid với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) Kết docking phân tử hợp chất terpenoid với thụ thể HER2-TK (mã: 3PP0) Kết docking phân tử hợp chất khác với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) 55 58 60 63 69 64 a) Tƣơng tác HER2-TK/T-1 b) Tƣơng tác HER2-TK/T-3 c) Tƣơng tác HER2-TK/T-4 d) Tƣơng tác HER2-TK/T-7 65 e) Tƣơng tác HER2-TK/T-9 Hình 3.10 Tƣơng tác terpenoid có lƣợng liên kết âm so với thuốc Erlotinib Trong nhóm này, T-4 hợp chất có lƣợng liên kết với HER2TK âm Nguyên nhân T-4 vừa hình thành liên kết hydrogen với amino acid Met801 nằm vùng lề, vừa liên kết hydrogen với Asp863 dải DFG Độ dài hai liên kết lần lƣợt 1,67 Å 1,78 Å nhỏ so với độ dài liên kết hydrogen Erlotinib với Met801 (2,04 Å), nên liên kết hydrogen phức HER2-TK/ T-4 bền Năng lƣợng quay tự T-4 nhỏ (1,79 kcal/mol) nguyên nhân dẫn đến lƣợng liên kết T-4 âm nhiều Tuy nhiên, khơng tạo đƣợc nhiều tƣơng tác kị nƣớc, nên phức hình thành T-4 HER2-TK ổn định Vì vậy, T4 cần đƣợc nghiên cứu phát triển thêm để trở thành chất ức chế tiềm thụ thể HER2 tyrosine kinase T-1 trƣờng hợp tƣơng tự nhƣ T-4 Hợp chất T-4 hình thành: liên kết hydrogen với Met801 Asp863, tƣơng tác kị nƣớc với Val734 Leu852 Ngoài ra, T-1 cịn có liên kết hydrogen với amino acid Cys805 thùy C kinase Về bản, T-1 có đầy đủ tƣơng tác chất ức chế 66 cạnh tranh với ATP Tuy nhiên, số lƣợng tƣơng tác kị nƣớc nên T-1 có khả ức chế HER2-TK khơng tốt Những hợp chất T-3, T-7, T-9 có lƣợng liên kết gần nhau, lần lƣợt là: -8,62 kcal/mol, -8,63 kcal/mol -8,62 kcal/mol Ngoại trừ T-7 hình thành liên kết hydrogen với Met801 T-3 T-9 hình thành liên kết hydrogen với Met801 Asp863 Cả hợp chất có tƣơng tác kị nƣớc với với Leu726, Val734, Cys805 không hình thành liên kết hydrogen với amino acid thuộc thùy C Với lƣợng tƣơng tác nhƣ vậy, lƣợng liên kết ba hợp chất âm lƣợng quay tự chúng nhỏ (1,79 kcal/mol) Bên cạnh đó, phân tử khối T-3, T-7, T-9 nhỏ, nên khó cạnh tranh lại với ATP việc tiếp cận với túi kị nƣớc HER2-TK Nhóm chất có lƣợng liên kết lớn thuốc bao gồm: T-2, T-5, T-6, T-8, T-10, T-11 Tiên hành phân tích tƣơng tác hợp chất này, thu đƣợc Hình 3.11 a) Tƣơng tác HER2-TK/T-2 b) Tƣơng tác HER2-TK/T-5 67 c) Tƣơng tác HER2-TK/T-6 d) Tƣơng tác HER2-TK/T-8 e) Tƣơng tác HER2-TK/T-10 f) Tƣơng tác HER2-TK/T-11 Hình 3.11 Tƣơng tác terpenoid có lƣợng liên kết lớn thuốc Erlotinib Dựa vào hình 3.11, T-10 có tƣơng tác bật T-10 hình thành liên kết hydrogen với Met801 (1,82 Å) bền so với liên kết hydrogen với vùng lề Erlotinib (2,04 Å) T-10 hình thành tƣơng tác với amino acid: Val734, Ala751, Leu852 T-10 hình thành liên kết hydrogen với Cys805 thuộc thùy C Nhƣ vậy, T-10 có đầy đủ phần chất ức 68 chế Nên dù lƣợng liên kết T-10 có lớn so với thuốc, T-10 đƣợc đánh giá chất ức chế HER2-TK tiềm Nhìn hình 3.11a, T-2 có đầy đủ phần chất ức chế bản: liên kết hydrogen với Met801; tƣơng tác kị nƣớc với: Val734, Leu852 liên kết hydrogen với Cys805 Nhƣng lƣợng quay tự T-2 nhỏ (1,19 Å), nên tạo phức T-2 linh động, cứng nhắc để dễ dẫn đến va chạm làm cho entronpy hệ tăng dẫn đến lƣợng tƣơng tác tăng Nên T-2 cần đƣợc nghiên cứu phát triển thêm để trở thành chất ức chế đƣợc HER2-TK Đối với T-6, lƣợng tƣơng tác T-6 nhỏ liên kết hydrogen với Met801 bền (2,29 Å) số lƣợng tƣơng tác ankyl T-6 nhiều: Leu726, Val734, Ala751, Cys805 Leu852 Năng lƣợng quay tự T-6 nhỏ (0,6 kcal/mol) làm cản trở tính ổn định phức HER2-TK/ T-6 Nên T-6 không chất ức chế tốt với biểu mức HER2 tyrosine kinase Tƣơng tác hợp chất T-5, T-8, T-11 chủ yế tƣơng tác kị nƣớc khơng có tƣơng tác hình thành hợp chất với amino acid quan trọng thuộc vùng lề hay dải DFG Năng lƣợng quay tự T-5 T-8 nhỏ ( 0,6 kcal/mol) cịn lƣợng quay tự T-11 q lớn (4,18 kcal/mol) điều làm cho hợp chất chui vào túi kị nƣớc để hình thành tƣơng tác, gây nên va chạm với không gian bên làm cho entronpy hệ tăng, dẫn đến lƣợng tƣơng tác tăng Do đó, T-5, T-8, T-11 ức chế với tyrosine kinase HER2 3.4.3.Các hợp chất khác Tƣơng tự nhóm chất trên, chúng tơi tiến hành phân loại mô docking phân tử tƣơng tác nhóm hợp chất kết loại lƣợng số ức chế trình bày Bảng 3.11 69 Bảng 3.11 Kết docking phân tử hợp chất khác với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) Năng lƣợng liên kết Năng lƣợng tƣơng tác Kí hiệu Năng lƣợng quay tự (kcal/mol) (kcal/mol) C-1 -7,92 -8,81 0,89 C-2 -7,46 -11,93 4,47 C-3 -11,62 -13,11 1,49 C-4 -6,64 -11,11 4,47 C-5 -7,51 -11,98 4,47 (kcal/mol) Các hợp chất nhóm (trừ C-3) có lƣợng quay tự lớn (4,47 kcal/mol) lƣợng quay tự nhỏ (0,89 kcal/mol), làm cho phức hình thành hợp chất với HER2TK khơng ổn định, khó cạnh tranh với ATP túi kị nƣớc Phân tích tƣơng tác hợp chất thuộc nhóm với HER2-TK để làm sang tỏ thêm vấn đề a) Tƣơng tác HER2-TK/C-1 b) Tƣơng tác HER2-TK/C-2 70 c) Tƣơng tác HER2-TK/C-3 d) Tƣơng tác HER2-TK/C-4 e) Tƣơng tác HER2-TK/C-5 Hình 3.12 Tƣơng tác hợp chất khác với thụ thể HER2-TK (mã PDB: 3PP0) Quan sát hình 3.12, tƣơng tác chủ yếu hợp chất với HER2-TK tƣơng tác kị nƣớc Chúng hình thành tƣơng tác kị nƣớc với amino acid sau: Leu726, Val734, Ala751, Lys753, Met774, Leu785, Leu852 Phe864 Số lƣợng tƣơng tác kị nƣớc nhiều, thêm vào cấu trúc hợp chất cứng nhắc linh động, làm cho đƣa vào docking phân tử xảy nhiều va chạm với túi kị nƣớc, làm biến thiên entronpy tăng, dẫn đến lƣợng tƣơng tác lớn Trong liên kết cần thiết mang tính cạnh tranh khơng có Do hợp chất khơng có khả cạnh tranh ATP HER2-TK Ngoại trừ, C-3 có lƣợng liên kết âm Mặc dù C-3 khơng hình thành liên kết 71 hydrogen với amino acid lề hay dải DFG, nhƣng C-3 lại hình thành tƣơng tác với amino acid nằm sâu bên túi kị nƣớc C-3 hợp chất tiềm năng, nghiên cứu mở rộng điều trị ung thƣ biểu mức HER2-TK 72 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, rút số kết luận nhƣ sau: Trong nghiên cứu này, phân loại 20 hợp chất thiên nhiên đƣợc tìm thấy Lá đắng thành nhóm hợp chất gồm hợp chất flavonoid; 11 hợp chất terpenoid hợp chất khác Đã thực mô docking phân tử cho 22 chất (20 hợp chất thiên nhiên thuốc tổng hợp) thụ thể EGFR-TK thụ thể HER2-TK để nghiên cứu khả ức chế chúng lên protein EGFR-TK HER2-TK nhằm định hƣớng tìm thuốc chữa trị ung thƣ Đã tiến hành phân tích tƣơng tác 20 hợp chất thiên nhiên thuốc tổng hợp, từ xác định tƣơng tác bền, dễ hình thành hệ phức có lƣợng liên kết âm hình thành nhiều tƣơng tác với khu vực quan trọng thụ thể EGFR-TK, cụ thể: - Hình thành liên kết hydrogen với amino acid vùng lề dải DFG thụ thể nhƣ Met769, Asp831 EGFR-TK; Met801 Asp863 HER2-TK - Hình thành tƣơng tác kị nƣớc với amino acid túi kị nƣớc Những amino acid túi kị nƣớc EGFR-TK là: Ala719, Lys721, Met742, Leu764 HER2-TK là: Leu726, Val734, Ala751, Lys753, Leu785, Cys805 Leu852 - Hình thành liên kết hydrogen với amino acid Cys773 amino acid Cys805 thuộc thùy C kinase Khả ức chế phối tử với miền EGFR-TK HER2-TK đƣợc định yếu tố: lƣợng liên kết, lƣợng tƣơng tác, lƣợng quay tự do, liên kết hydrogen với vùng quan trọng tƣơng tác kị nƣớc với túi kị nƣớc tạo thùy thụ thể 73 Luteolin7-O-glucoside (F-2), Luteolin-7-O-β –glucuronide (F-3), Vernodalol (T-5) , Neoandrographolide (T-10), Cholestane (C-3) hợp chất có tiềm việc ức chế hoạt động mức miền tyrosine kinase EGFR HER2 chúng có tƣơng tác tƣơng đồng với thuốc tổng hợp Lapatinib Erlotinib KIẾN NGHỊ Các hợp chất Luteolin7-O-glucoside, Luteolin-7-O-β –glucuronide (flavonoid); Vernodalol , Neoandrographolide(terpenoid) Cholestan hợp chất có tƣơng tác tốt với miền tyrosine kinase EGFR HER2TK Vì cần nghiên cứu kĩ hoạt tính chúng để ứng dụng hợp chất thiên nhiên chữa trị ung thƣ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] D Freddie Bray, BSc, MSc, PhD1; Jacques Ferlay, ME2; Isabelle Soerjomataram, MD, MSc, PhD3; Rebecca L Siegel, MPH4; Lindsey A Torre, MSPH5; Ahmedin Jemal, PhD and 1, “Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries,” CA Cancer J Clin., pp 1–2, 2018 [2] S M B and S Sasco A J., “Tobacco smoking and cancer: a brief review of recent epidemiological evidence,” Lung Cancer, pp 3–5, 2004 [3] P T A and D V T Tran Van Thuan, “Cancer control in Viet Nam: where we are?,” Cancer Control Viet Nam, pp 2–3, 2016 [4] K M T., “Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị ung thƣ,” Nhà xuất y học, pp 1–3, 2016 [5] L N T Phuong C., “Đặc điểm đột biến EGFR phát huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi không tế nhỏ điều trị Bệnh viện Bạch Mai năm 2017-2018,” Tạp chí Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, pp 1–2, 2016 [6] J Tang, R Salama, S M Gadgeel, F H Sarkar, and A Ahmad, “Erlotinib resistance in lung cancer: Current progress and future perspectives,” Front Pharmacol., vol FEB, no February, pp 1–6, 2013 [7] L A and F R S Llovet J M., Villanueva A., “Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era,” Nat Rev Clin Oncol., pp 1–3, 2015 [8] B E L and T D J Rubin Grandis J., Melhem M F., “Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck,” Cancer, pp 1–3, 1996 [9] D A Oyugi, X Luo, K S Lee, B Hill, and E B Izevbigie, “Activity markers of the anti-breast carcinoma cell growth fractions of Vernonia amygdalina extracts,” Experimental Biology and Medicine pp 2–5, 2009 [10] F A M Lucas and S N Cristovam, “HER2 testing in gastric cancer: An update,” World Journal of Gastroenterology pp 4619–4623, 2016 [11] H Luo, X Xu, M Ye, B Sheng, and X Zhu, “The prognostic value of HER2 in ovarian cancer: A meta-analysis of observational studies,” Plos one pp 1– 13, 2018 [12] N Jacobi, R Seeboeck, E Hofmann, and A Eger, “ErbB family signalling: A paradigm for oncogene addiction and personalized oncology,” Cancers, no 1– 75 24 2017 [13] B D and S R Lynch T., “Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer,” N Engl J Med., 2004 [14] G R H and A M Xu G., Abad M C., Connolly P J., Neeper M P., Struble G T., Springer B A., Emanuel S L., Pandey N., “4-Amino-6-arylaminopyrimidine-5-carbaldehyde hydrazones as potent ErbB-2/EGFR dual kinase inhibitors,” Bioorg Med Chem Lett., pp 1–3, 2008 [15] D M F Scagliotti G V., “Phase III randomized trial comparing three platiumbased doublets in advance non-small-cell lung cancer,” J Clin Oncol., pp 1– 3, 2002 [16] C Y Huang, D T Ju, C F Chang, P Muralidhar Reddy, and B K Velmurugan, “A review on the effects of current chemotherapy drugs and natural agents in treating non-small cell lung cancer,” BioMedicine (France) pp 12–23, 2017 [17] N T M H Đoàn Thanh Hiếu, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, “Nghiên đặc điểm vi học định tính sơ thành phần hóa học Lá đắng thu hái Thái Nguyên,” TNU J Sci Technol., pp 2–3, 2020 [18] E Izevbigie, C Howard, and K Lee, “V Amygdalina: Folk Medicine, Analysis, and Potential Application for Cancer Treatment,” Current Pharmaceutical Analysis pp 1–7, 2008 [19] H J, “Adaptation in Natural and Artificial Systems,” Ann Arbor, MI, USA., pp 1–3, 1975 [20] P S Charifson, J J Corkery, M A Murcko, and W P Walters, “Consensus scoring: A method for obtaining improved hit rates from docking databases of three-dimensional structures into proteins,” Journal of Medicinal Chemistry pp 5100–5109, 1999 [21] S M C and B S Narsinghani T., “Synthesis, docking studies and antioxidant activity of some chalcone and aurone derivatives,” Med Chem Res., 2013 [22] L R and F T E Kuntz I D., Blaney J M., Oatley S J., “A geometric approach to macromolecule-ligand interactions,” J Mol Biol., 1982 [23] M D Miller, S K Kearsley, D J Underwood, and R P Sheridan, “FLOG: A system to select „quasi-flexible‟ ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure,” Journal of Computer-Aided Molecular Design pp 153–174, Apr [24] A J A Docking et al., “Automated docking using a Lamarckian genetic 76 algorithm and an empirical binding free energy function,” Journal of computational chemistry pp 1639–1662, [Online] Available: %5C [25] J P J and E J W Taylor R D., “A review of protein-small molecule docking methods,” J Comput Aided Mol Des., pp 5–7, 2002 [26] T J M and P S L Mitchell J B., Nandi C L., McDonald I K., “Amino/aromatic interactions in proteins: is the evidence stacked against hydrogen bonding?,” J Mol Biol., p 239 [27] B R K and O A J Morris G M., Goodsell D S., Halliday R S., Huey R., Hart W E., “Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function,” J Comput Chem., pp 1639–1662, 1998 [28] H W E., “Adaptive global optimization with local search,” Citeseer., pp 10– 15 [29] Q R of Biophysics, “Advances in biomolecular simulations: methodology and recent applications,” Norb J Nilsson L., p 259, 2003 [30] F J R and B J Kitchen D B., Decornez H., “Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications,” Nat Rev Drug Discov., pp 935–949, 2004 [31] S S a and K M Brooks B R., Bruccoleri R E., Olafson B D., States D J., “CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations,” J Comput Chem., pp 187–217, 1983 [32] B H.-J., “The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure,” J Comput Aided Mol Des., pp 243–256, 1992 [33] M D Eldridge, C W Murray, T R Auton, G V Paolini, and R P Mee, “Empirical scoring functions: I The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes,” Journal of Computer-Aided Molecular Design pp 425–445, 1997 [34] M I and R M., “Empirical scoring functions II The testing of an empirical scoring function for the prediction of ligand-receptor binding affinities and the use of Bayesian regression to improve the quality of the model,” J Med Chem., pp 5–15, 1998 [35] B H.-J, “Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs,” Des J Comput Mol., p 309, 1998 [36] D F R F and S M., “A systematic analysis of atomic protein–ligand 77 interactions in the PDB,” Medchemcomm, pp 1–12, 2017 [37] M I and R M., “Small molecule docking and scoring,” Rev Comput Chem., pp 1–15, 2011 [38] T N T M T ThS Hồ Thị Dung, ThS Trần Thị Oanh and T Đ T V A ThS Phạm Thị Hải Yến, ThS Nguyễn Thu Hằng, “Nghiên cứu đặc điểm thực vật dƣợc liệu Lá đắng thu hái Nghệ An,” Tạp chí Khoa học Cơng Nghệ Nghệ An, pp 30–34, 2018 [39] S A Audu, A E Taiwo, A R Ojuolape, A S Sani, abdulraheem R Bukola, and I Mohammed, “A Study Review of Documented Phytochemistry of Vernonia amygdalina ( Family Asteraceae ) as the Basis for Pharmacologic Activity of Plant Extract,” Journal of Natural Science Research pp 1–8, 2012 [40] O T O Ifeoluwa T Oyeyemi a, Akinbiyi A Akinlabi b, Aderiike Adewumi b, Abimbola O Aleshinloye b, “Vernonia amygdalina: A folkloric herb with anthelminthic properties Ifeoluwa,” J Basic Appl Sci., pp 43–47, 2018 [41] M A Hoang Le Tuan Anh, Le Thi Lien, Pham Viet Cuong1, “Sterols and flavone from the leaves of Vernonia amydalina growing in Thua Thien Hue,” Vietnam J Sci Technol., pp 681–687, 2018 [42] P V Chi, Nguyễn ThịTrang and N V T Tiến, Lê XuânThanh, “Nghiên cứu khả kháng oxy hóa ức chế enzym α-glucosidase cao chiết từ lá đắng (Vernonia amygdalina Del.), họ Cúc (Asteraceae),” Tạp chí Dược học, pp 25–28, 2018 [43] N H A Oluwaseun Ruth Alaraa, “Phytochemical and pharmacological properties of Vernonia amydalina: A review,” J Chem Eng Ind Biotechnol., pp 80–96, 2017 [44] C I U & N Oluwaseun Ruth Alara, Nour Hamid Abdurahman, “Extraction and characterization of bioactive compounds in Vernonia amygdalina leaf ethanolic extract comparing Soxhlet and microwave-assisted extraction extraction techniques,” J Taibah Univ Sci ISSN, pp 414–422, 2019 [45] S K Yeap et al., “Vernonia amygdalina, an ethnoveterinary and ethnomedical used green vegetable with multiple bioactivities,” Journal of Medicinal Plants Research pp 2787–2812, 2010 [46] L B V Hoang Le Tuan Anh, “In vitro study on a-amylase inhibitory and aglucosidase of a new stigmastane-type steroid saponin from the leaves of Vernonia amygdalina,” Nat Prod Res., pp 1–6, 2019 [47] K K Igwe, P N Okafor, and I I Ijeh, “GC-MS analysis of phytocomponents in Vernonia amygdalina.Del leaves and its contractile potential in mammary tissue in female albino Wistar rats,” IOSR Journal of Agriculture and 78 Veterinary Science Ver I pp 25–30, 2015 [48] G A Gyebi et al., “Structure-based virtual screening suggests inhibitors of 3Chymotrypsin-Like Protease of SARS-CoV-2 from Vernonia amygdalina and Occinum gratissimum,” Comput Biol Med., pp 1–25, 2021 [49] Jaclyn A FreudenbergQiang Wang, “The role of HER2 in early breast cancer metastasis and the origins of resistance to HER2-targeted therapies,” Natl institutes Heal., pp 1–7, 2009, doi: 10.1038/jid.2014.371 [50] Tamer A Elwaie, “HER2 Kinase-Targeted Breast Cancer Therapy: Design, Synthesis, and In Vitro and In Vivo Evaluation of Novel Lapatinib Congeners as Selective and Potent HER2 Inhibitors with Favorable Metabolic Stability.” pp 1–5, 2020 [51] P M K and M A K., “Tyrosine kinase–role and significance in cancer,” Int J Med Sci., p 101, 2004 [52] J Stamos, M X Sliwkowski, and C Eigenbrot, “Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4anilinoquinazoline inhibitor,” J Biol Chem., pp 1–7, 2002 [53] J H Park, Y Liu, M A Lemmon, and R Radhakrishnan, “Erlotinib binds both inactive and active conformations of the EGFR tyrosine kinase domain,” Biochemical Journal pp 1–6, 2012 [54] Graham L Patrick, Introduction to medicinal chemistry 2019 [55] Yi-Hui Peng, “Protein Kinase Inhibitor Design by Targeting the Asp-Phe-Gly (DFG) Motif: The Role of the DFG Motif in the Design of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors.” pp 1–15, 2013 QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ (Bản sao) ... HỌC QUY NHƠN HUỲNH THỊ YẾN NHI NGHIÊN CỨU THĂM DÒ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ PROTEIN GÂY UNG THƢ CỦA CHẤT TRONG CÂY LÁ ĐẮNG (VERONIA AMYGDALINA) BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ Chun ngành:... 3.3 DOCKING PHÂN TỬ CÁC PHÂN TỬ THUỐC VÀO HER2-TK 57 3.3.1 Docking phân tử phân tử thuốc tổng hợp 57 3.3.2 Tƣơng tác với phân tử thuốc tổng hợp 58 3.4 DOCKING PHÂN TỬ CÁC HỢP CHẤT... việc nghiên cứu thành phần Lá đắng phòng chữa trị bệnh ung thƣ có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao Xuất phát từ lí trên, tơi định chọn đề tài: ? ?Nghiên cứu thăm dò khả ức chế protein gây ung thƣ chất