THIẾT BỊ Y TẾ SỬ DỤNG MÔ ĐỘNG VẬT VÀ CÁC DẪN XUẤT - ĐÁNH GIÁ XÁC NHẬN VIỆC LOẠI TRỪ VÀ/HOẶC BẤT HOẠT VIRUS VÀ CÁC TÁC NHÂN GÂY BỆNH XỐP NÃO LÂY TRUYỀN (TSE)

Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn TIÊU CHUẨN QUỐC GIA TCVN 9858-3:2013 ISO 22442-3:2007 THIẾT BỊ Y TẾ SỬ DỤNG MÔ ĐỘNG VẬT VÀ CÁC DẪN XUẤT - PHẦN 3: ĐÁNH GIÁ XÁC NHẬN VIỆC LOẠI TRỪ VÀ/HOẶC BẤT HOẠT VIRUS VÀ CÁC TÁC NHÂN GÂY BỆNH XỐP NÃO LÂY TRUYỀN (TSE) Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents Mục lục Lời giới thiệu Phạm vi áp dụng Tài liệu viện dẫn Thuật ngữ định nghĩa Yêu cầu chung Xem xét tài liệu Nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE Báo cáo tổng kết Đánh giá báo cáo tổng kết Theo dõi kiểm soát thường quy thơng số quan trọng quy trình Phụ lục A (quy định) - Các yêu cầu liên quan đến xem xét tài liệu Phụ lục B (tham khảo) - Hướng dẫn nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt virus Phụ lục C (tham khảo) - Hướng dẫn nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt tác nhân TSE Phụ lục D (tham khảo) - Hướng dẫn vấn đề thu gọn Phụ lục E (tham khảo) - Đánh giá thống kê nồng độ virus hệ số rút gọn đánh giá độ tin cậy chúng Phụ lục F (tham khảo) - Tính hệ số rút gọn Phụ lục G (tham khảo) - Xác suất tìm tác nhân nồng độ thấp Thư mục tài liệu tham khảo Lời nói đầu TCVN 9858-3:2013 hoàn toàn tương đương với ISO 22442-3:2007; TCVN 9858-3:2013 Viện Trang thiết bị Cơng trình y tế biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng thẩm định, Bộ Khoa học Công nghệ công bố Bộ tiêu chuẩn TCVN 9858 (ISO 22442) Thiết bị y tế sử dụng mô động vật dẫn xuất, gồm tiêu chuẩn sau: - TCVN 9858-1:2013 (ISO 22442-1:2007) Phần 1: Áp dụng quản lý rủi ro - TCVN 9858-2:2013 (ISO 22442-2:2007) Phần 2: Kiểm soát việc lập nguồn, thu thập xử lý - TCVN 9858-3:2013 (ISO 22442-3:2007) Phần 3: Đánh giá xác nhận việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân gây bệnh xốp não lây truyền (TSE) Bộ tiêu chuẩn ISO 22442 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives, phần sau: - ISO 22442-4: Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 4: Principles for elimination and/or inactivation of transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents and validation asays for those processes LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Lời giới thiệu Các thiết bị y tế có sử dụng vật liệu có nguồn gốc động vật Mô động vật dẫn xuất chúng sử dụng thiết kế sản xuất thiết bị y tế có nhiều ưu điểm so với vật liệu từ động vật Phạm vi số lượng vật liệu có nguồn gốc động vật thiết bị y tế đa dạng Các vật liệu cấu thành phần chủ yếu thiết bị (ví dụ van tim bò/lợn, chất thay xương sử dụng nha khoa chỉnh hình, dụng cụ cầm máu), dùng làm lớp phủ sản phẩm ngâm tẩm (ví dụ collagen, gelatin, heparin) sử dụng trình sản xuất thiết bị (ví dụ dẫn xuất mỡ động vật oleate stearate, huyết thai bê, men, môi trường nuôi cấy) Điều quan trọng cần biết việc tiếp xúc với phương pháp bất hoạt/loại trừ virus TSE đối chứng xác đánh giá xác nhận cách tác nhân chứng tỏ sản phẩm an toàn Cũng cần phải ý đến số tác nhân khác lập nguồn, thu thập, xử lý, bảo quản, chế biến, kiểm tra mơ và/hoặc tế bào có nguồn gốc động vật, việc kiểm sốt mơi trường sản phẩm sản xuất, lắp ráp đóng gói Nhà sản xuất cần xem xét thực tế giai đoạn sản xuất đưa đến nhiễm loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE Để đạt đến an toàn thiết bị y tế có hai phương pháp bổ sung (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1)) áp dụng để kiểm soát việc gây nhiễm tiềm tàng mơ Đó là: a) lựa chọn ngun liệu nguồn cho giảm thiểu nhiễm virus và/hoặc tác nhân TSE (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) TCVN 9858-2 (ISO 22442-2)) b) cung cấp chứng khoa học xác thực để chứng minh khả loại trừ bất hoạt virus và/hoặc tác nhân TSE dây chuyền sản xuất (phần tương tự TCVN 9858 (ISO 22442)) Các yêu cầu hệ thống chất lượng cho thiết bị y tế để sử dụng thường quy quy định TCVN ISO 13485 (ISO 13485) Các tiêu chuẩn cho hệ thống quản lý chất lượng thừa nhận rằng, quy trình định sản xuất, hiệu quy trình khơng thể xác nhận cách đầy đủ tra kiểm tra sản phẩm sau Việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE ví dụ trình đặc biệt hiệu lực quy trình khơng thể xác nhận thơng qua tra kiểm tra sản phẩm Vì lý này, vấn đề sau cần xem xét đặc biệt: - xác định quy trình nguyên liệu sử dụng; - đánh giá xác nhận bất hoạt đầy đủ trước sử dụng thường quy; - theo dõi hoạt động quy trình sản xuất; - bảo dưỡng thiết bị hợp lý; - đào tạo nhân viên, v.v Trong lịch sử có nhiều trường hợp nhiễm virus không phát sản xuất Vì lý này, đánh giá q trình sản xuất cung cấp biện pháp bảo đảm cách tin cậy số lượng lớn virus, bao gồm virus gây bệnh loại bỏ Nguyên tắc áp dụng cho tác nhân TSE CHÚ THÍCH Để cho thấy phù hợp theo tiêu chuẩn này, quy định yêu cầu cần hoàn thành Các hướng dẫn nêu phần thích Thư mục tài liệu tham khảo quy định không cung cấp để làm danh sách kiểm tra cho chuyên gia đánh giá THIẾT BỊ Y TẾ SỬ DỤNG MÔ ĐỘNG VẬT VÀ CÁC DẪN XUẤT - PHẦN 3: ĐÁNH GIÁ XÁC NHẬN VIỆC LOẠI TRỪ VÀ/HOẶC BẤT HOẠT VIRUS VÀ CÁC TÁC NHÂN GÂY BỆNH XỐP NÃO LÂY TRUYỀN (TSE) Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents Phạm vi áp dụng Tiêu chuẩn quy định yêu cầu cho việc đánh giá xác nhận việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE trình sản xuất thiết bị y tế (ngoại trừ thiết bị y tế chẩn đoán in vitro) sử dụng mô động vật sản phẩm dẫn xuất từ mô động vật không sống coi không sống Tiêu chuẩn ứng dụng cần thông qua q trình quản lý nguy mơ tả LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) Tiêu chuẩn không bao gồm tác nhân lây truyền khơng lây truyền khác CHÚ THÍCH Việc phân tích quản lý nguy miêu tả TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) Các trình tiệt khuẩn thơng thường, sử dụng để xử lý mô động vật thiết bị y tế, khơng hồn tồn hiệu việc bắt hoạt tác nhân nguyên nhân gây bệnh xốp não lây truyền Lập nguồn cách có chọn lọc việc quan trọng (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) TCVN 9858-2 (ISO 22442-2) CHÚ THÍCH TCVN 7392 (ISO 11135), TCVN 7393 (ISO 11137), TCVN 8581-1 (ISO 11737-1), TCVN 8026 (ISO 13408), ISO 14160, TCVN 8582 (ISO 14937) ISO 17665 liên quan vi khuẩn, nấm mốc men (xem Thư mục tài liệu tham khảo) Tiêu chuẩn không bao gồm việc sử dụng mô người thiết bị y tế Tiêu chuẩn không quy định hệ thống quản lý chất lượng việc kiểm soát tất giai đoạn sản xuất thiết bị y tế CHÚ THÍCH Tiêu chuẩn không yêu cầu đưa hệ thống quản lý chất lượng đầy đủ trình sản xuất, nhiên tiêu chuẩn có quy định số yếu tố hệ thống quản lý chất lượng Cần ý tiêu chuẩn hệ thống quản lý chất lượng (xem TCVN ISO 13485 (ISO 13485)) kiểm sốt tồn giai đoạn sản xuất tái chế thiết bị y tế Các yếu tố hệ thống quản lý chất lượng tiêu chuẩn yêu cầu tạo thành phần hệ thống quản lý chất lượng phù hợp với TCVN ISO 13485 (ISO 13485) Tiêu chuẩn không xem xét ảnh hưởng phương pháp loại trừ và/hoặc bất hoạt phù hợp thiết bị y tế cho mục đích sử dụng dự kiến chúng Tài liệu viện dẫn Các tài liệu viện dẫn sau cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn Đối với tài liệu viện dẫn ghi năm cơng bố áp dụng phiên nêu Đối với tài liệu viện dẫn không ghi năm cơng bố áp dụng phiên nhất, bao gồm sửa đổi, bổ sung (nếu có) TCVN 9858-1:2013 (ISO 22442-1:2007) Thiết bị y tế sử dụng mô động vật dẫn xuất - Phần 1: Áp dụng quản lý rủi ro TCVN 9858-2:2013 (ISO 22442-2:2007) Thiết bị y tế sử dụng mô động vật dẫn xuất - Phần 2: Kiểm soát việc lập nguồn, thu thập xử lý Thuật ngữ định nghĩa Trong tiêu chuẩn này, áp dụng thuật ngữ, định nghĩa TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) thuật ngữ, định nghĩa sau: 3.1 Tác nhân TSE mẫu (model TSE agent) Tác nhân TSE kháng lại việc xử lý lý học và/hoặc hóa học sử dụng tham chiếu tương tự cho bất hoạt tác nhân TSE liên quan, qua chứng minh tính hiệu trình bất hoạt 3.2 Virus mẫu (model virus) Virus kháng lại việc xử lý hóa học và/hoặc lý học sử dụng tham chiếu tương tự cho bất hoạt virus liên quan, qua biểu thị độ hiệu q trình bất hoạt CHÚ THÍCH Đây bao gồm mẫu virus (RNA, DNA, có vỏ bọc, khơng có vỏ bọc) mẫu khuẩn thực bào 3.3 Hệ số rút gọn tổng quát (overall reduction factor) Tổng hệ số rút gọn bước xử lý riêng lẻ 3.4 Tế bào cho phép xâm nhiễm (permissive cell) Tế bào nhiễm virus điều kiện nghiên cứu virus nhân lên 3.5 LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Hệ số rút gọn (reduction factor) Tỷ số lượng virus tác nhân TSE mơi trường tương thích dụng cụ trước bất hoạt loại trừ với lượng virus tác nhân TSE sau bất hoạt loại trừ thời điểm chuẩn bị chuyển sang bước quy trình sản xuất, biểu diễn theo đơn vị log10 3.6 Tác nhân TSE liên quan (relevant TSE agent) Tác nhân TSE biết, có thể, làm lây nhiễm nguyên liệu nguồn vật liệu khác sử dụng trình sản xuất 3.7 Virus liên quan (relevant virus) Virus biết, có thể, làm lây nhiễm nguyên liệu nguồn vật liệu khác sử dụng trình sản xuất 3.8 Đánh giá xác nhận lại (revalidation) Một thủ tục văn để xác nhận lại đánh giá xác nhận lại cơng bố 3.9 Quy trình giảm quy mơ (scaled down process) Quy trình có quy mơ thu nhỏ mô y hệt thông số hoạt động sử dụng quy trình sản xuất quy mơ đầy đủ 3.10 Tiệt khuẩn (sterilization) Quá trình làm cho sản phẩm khơng cịn dạng vi sinh vật sống 3.11 Đánh giá xác nhận (validation) Thủ tục văn để thu thập, ghi chép phiên giải số liệu cần thiết để kết luận quy trình ln tạo sản phẩm tuân thủ yêu cầu đặt (ISO/TS 11139:2006, định nghĩa 2.55) Yêu cầu chung 4.1 Quản lý rủi ro Việc phân tích quản lý rủi ro phải thực theo TCVN 9858-1 (ISO 22442-1) Việc báo cáo phải thực cho quy trình sản xuất xem có hiệu số vật liệu động vật bàn luận Phụ lục C TCVN 9858-1:2013 (ISO 22442-1:2007) 4.2 Lập nguồn trình sản xuất Một hệ thống văn số thiết lập trì để kiểm sốt nguồn gốc ngun liệu thơ có nguồn gốc động vật TCVN 9858-2 (ISO 22442-2) sử dụng để đáp ứng yêu cầu đến mức tối đa Q trình sản xuất phải thiết lập để làm giảm tối thiểu lượng virus tác nhân TSE nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian thành phẩm Các thủ tục văn quy trình thích hợp phải thiết lập để bảo đảm thông số đánh giá xác nhận số áp dụng q trình sản xuất thường quy CHÚ THÍCH Có thể khai thác hệ thống quản lý chất lượng tuân theo TCVN ISO 13485 (ISO 13485) để đáp ứng yêu cầu tiêu chuẩn 4.3 Yêu cầu chung liên quan đến đánh giá xác nhận 4.3.1 Các thủ tục văn Các thủ tục văn yêu cầu tiêu chuẩn thực Hồ sơ ghi chép phải xem lại đánh giá xác nhận cán định (xem Điều 4.3.2) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Các phương pháp sử dụng xem xét tài liệu và/hoặc nghiên cứu bất hoạt ghi lưu trữ thời gian nhà sản xuất xác định 4.3.2 Nhân lực Trách nhiệm thực thi tiêu chuẩn giao cho cán có trình độ Các yêu cầu trình độ, đào tạo kinh nghiệm cán phải ghi lại phải phù hợp với công việc, trách nhiệm quyền hạn cá nhân CHÚ THÍCH Trình độ cấp, đào tạo kinh nghiệm đòi hỏi cán cấp phụ thuộc vào hoạt động phải thực thi 4.3.3 Hiệu chuẩn Một hệ thống có hiệu phải thiết lập, ghi chép trì để việc hiệu chỉnh tồn thiết bị điều khiển, thị ghi lại sử dụng việc đánh giá xác nhận 4.3.4 Thiết bị, dụng cụ Thiết bị phù hợp quy định phương thức phải sử dụng Tất trang thiết bị cần bảo dưỡng định kỳ phải bảo dưỡng tuân theo phương thức lập hồ sơ Giấy tờ ghi chép việc bảo dưỡng phải lưu lại Cụ thể, thiết bị phải có khả vận hành quy trình dự kiến phạm vi quy định Ngoài ra, thiết bị sử dụng đánh giá xác nhận không giống với thiết bị sử dụng chu trình sản xuất bình thường, cần có đầy đủ văn để chứng minh thông số hoạt động tương đương sử dụng chu trình sản xuất 4.3.5 Hệ thống thực nghiệm Các phần bổ sung cho hệ thống thực nghiệm sử dụng nghiên cứu việc đánh giá xác nhận hóa chất, hệ tế bào động vật thực nghiệm phải xác định, điều chỉnh, kiểm tra lập hồ sơ cách đầy đủ Xem xét tài liệu 5.1 Tiến hành xem xét tài liệu Việc xem xét tài liệu phải tiến hành quy định Phụ lục A, nhằm xác định phân tích số liệu việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE 5.2 Ứng dụng kết xem xét tài liệu Thông tin kỹ thuật từ phần xem xét tài liệu phải sử dụng để tối ưu hóa việc thiết kế nghiên cứu bất hoạt và/hoặc loại trừ Bất kỳ ngoại suy dựa việc bất hoạt virus tác nhân TSE cần lý giải lập hồ sơ Sự biến đổi đa dạng tiềm ẩn nguyên liệu nguồn gốc động vật dùng thiết bị y tế quy trình sản xuất gây nên tình trạng hiểu sai độ tin cậy số liệu cơng bố cần phải xem xét 5.3 Virus Nhà sản xuất cần chứng minh xem liệu xem xét tài liệu có bước bất hoạt và/hoặc loại trừ có hiệu Điểm xem xét tài liệu điều kiện tiên việc tiến hành nghiên cứu bất hoạt virus Trong trường hợp ngoại lệ, nhà sản xuất lựa chọn không tiến hành nghiên cứu nữa, việc cần lý giải lập hồ sơ Nếu thông tin có sẵn khơng hỗ trợ việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus, cần tiến hành chiến lược quản lý rủi ro thay (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1)) 5.4 Tác nhân TSE Việc xem xét tài liệu giúp cân nhắc phương pháp công bố để loại bỏ và/hoặc bất hoạt tác nhân TSE phù hợp cho thiết bị y tế xem xét Cụ thể, nguyên liệu nguồn gốc động vật quy trình sản xuất đề cập tài liệu phải so sánh với nguyên liệu dùng cho thiết bị y tế xem xét (xem Phụ lục A) Nghiên cứu bất hoạt đánh giá xác nhận phải tiến hành độ tương thích ngun liệu quy trình khơng thể chứng minh nhà sản xuất có yêu cầu cụ thể việc bất hoạt tác nhân TSE (xem Điều 6) Nếu thông tin sẵn có khơng hỗ trợ việc loại trừ và/hoặc bất hoạt tác nhân TSE, chiến lược quản lý rủi ro thay phải thực thi (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1)) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Các cân nhắc đặc biệt việc sản xuất số nguyên liệu nguồn gốc động vật nêu TCVN 9858-1:2013 (ISO 22442-1:2007), Phụ lục C Nghiên cứu việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE 6.1 Quy định chung Nếu cần thiết phải nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt (xem 5.3 5.4), nghiên cứu tiến hành cho chứng minh hiệu bước sản xuất có chọn lọc chất tác nhân chọn lọc (xem Phụ lục B C) Nếu nhà sản xuất sử dụng trình khử khuẩn đánh giá xác nhận vi khuẩn, nấm mốc men, quy trình cần hỗ trợ số liệu liên quan loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE 6.2 Thủ tục Phương pháp nghiên cứu để chứng minh loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE sản xuất cần nêu thông tin sau bao gồm, có, giá trị tiêu chuẩn chấp nhận được: a) Các nguy biết mô liên quan (xem TCVN 9858-1 (ISO 22442-1)); b) Xác định chất liên quan; c) Lý lựa chọn việc phối hợp chất mẫu: mẫu dùng nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt cần lựa chọn nhà sản xuất; cần cung cấp giải thích cho việc lựa chọn mẫu; CHÚ THÍCH Các mẫu bao gồm virus mẫu (RNA, DNA, có vỏ bọc, khơng có vỏ bọc, xem Bảng B.1), các mẫu tác nhân TSE CHÚ THÍCH Trong nghiên cứu, sử dụng sinh vật thử nghiệm tác nhân TSE (như chuột đồng chuột nhà) nhằm chứng minh bất hoạt chất trình sản xuất thiết bị y tế thiết bị thành phần Các nghiên cứu coi có tính chất dự báo hiệu lực bất hoạt tác nhân TSE gây bệnh, ví dụ bệnh xốp não lợn, bệnh thần kinh cừu bệnh Creutzfeldt-Jacob d) Xác định định nghĩa quy trình sản xuất chọn để loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE liên quan; e) Ghi chép lại nghiên cứu quy mô thu nhỏ nào, bao gồm chứng minh độ tin cậy quy trình sản xuất quy mơ thu nhỏ; CHÚ THÍCH Hướng dẫn giảm quy mơ nêu Phụ lục D CHÚ THÍCH Cần thận trọng với nguy giai đoạn sản xuất gây tác dụng không mong muốn lên hiệu bất hoạt/loại trừ giai đoạn Việc dựa vào thông tin từ tài liệu cho hiệu giai đoạn đơn lẻ khơng hợp lý thơng tin có sẵn khơng liên quan đến chuỗi dây chuyền sản xuất dự kiến nhà sản xuất CHÚ THÍCH Hệ số rút gọn chung tổng hệ số rút gọn q trình đơn lẻ có sử dụng chế lý, hóa, men, nhiệt chất phản ứng tương tự để làm giảm lượng virus tác nhân TSE Có thể tính hiệu lần áp dụng sau công đoạn xử lý f) Các phương pháp tính hệ số rút gọn; g) Phương pháp ước lượng động rút gọn, có (xem Phụ lục E F) CHÚ THÍCH Cần thận trọng hạn chế mặt thống kê vật lý việc lấy mẫu giới hạn độ nhạy phương pháp thăm dò (xem B.3.5 Phụ lục C, E F) 6.3 Tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu cần tiến hành theo đề cương phương pháp 6.4 Giải thích số liệu Hệ số rút gọn cần xác định (xem B.3.5 Phụ lục C, E F) Hiệu bước sản xuất việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE cần xem xét Việc giảm quy mô biến cố khác ảnh hưởng kết cần xem xét CHÚ THÍCH Hệ số rút gọn thường tính tốn cho bước phạm vi nghiên cứu có đối chứng Báo cáo tổng kết LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Báo cáo tổng kết cần bao gồm phần sau: - xem xét tài liệu (xem Điều Phụ lục A); - và/hoặc đánh giá số liệu thu nghiên cứu loại trừ; - và/hoặc nghiên cứu bất hoạt tiến hành (xem Điều 6); - kết luận tổng quát; - tham khảo phần TCVN 9858 (ISO 22442) Báo cáo cần xác định thông số sản xuất quan trọng tính hiệu q trình bất hoạt loại trừ Ngưỡng chấp nhận cần xác định cho thơng số Cần đưa phần tổng quát có nêu tất bước xử lý liên quan với hệ số rút gọn (xem B.3.5 Phụ lục C) CHÚ THÍCH Phần làm theo dạng biểu đồ tiến trình Báo cáo cần ký cán giao chịu trách nhiệm soạn thảo, xem xét phê duyệt Báo cáo cần lưu trữ bao gồm hồ sơ quản lý nguy [để đánh giá xác nhận lại, xem Điều 8], Xem xét báo cáo tổng kết Cần ghi chép thủ tục điểm lại báo cáo tổng kết cán giao Cần điểm lại báo cáo tổng kết có thay đổi đáng kể quy trình sản xuất và/hoặc thông tin liên quan trước không xem xét lại xuất ví dụ chứng khoa học xác thực, tài liệu ấn có thẩm quyền Nếu cần, biện pháp sửa đổi và/hoặc nghiên cứu thêm cần thực báo cáo để đánh giá xác nhận lại quy trình sản xuất Cần giữ lại ghi chép phần điểm báo cáo tổng kết Theo dõi kiểm sốt thường quy thơng số quan trọng trình Nhà sản xuất cần bảo đảm tồn thơng số quan trọng nêu báo cáo tổng kết theo dõi kiểm tra trình sản xuất Phụ lục A (quy định) Các yêu cầu liên quan đến xem xét tài liệu A.1 Tổng qt CHÚ THÍCH TCVN 7740 (ISO 14155) có nêu thông tin liên quan đến xem xét tài liệu Các bước sửa đổi tài liệu xem xét Phần xem xét tài liệu cần xác định nghiên cứu lực loại trừ và/hoặc bất hoạt quy trình sản xuất virus tác nhân TSE Phần xem xét tài liệu cần thực cán có trình độ phù hợp lĩnh vực, hiểu biết cập nhật, có khả bày tỏ luận điểm A.1.1 Phương pháp A.1.1.1 Quy định chung Cần xác định xác câu hỏi cần trả lời Phần cần bao gồm - xác định virus tác nhân TSE liên quan làm sở cho việc tìm kiếm (xem Phụ lục B C); - xác định bước sản xuất làm bất hoạt và/hoặc loại trừ virus tác nhân TSE liên quan; - xác định ảnh hưởng bước sản xuất trước hiệu lực quy trình; - xác định thơng số liên quan bước sản xuất; - xem xét hiệu lực tiềm tàng trình việc làm bất hoạt và/hoặc loại trừ virus tác nhân TSE; - đánh giá ảnh hưởng mô động vật dẫn xuất hiệu lực quy trình Phương pháp xác định, lựa chọn, xem xét báo cáo phù hợp cần soạn thảo tốt dựa vào hoạt động xem xét tài liệu cách có hệ thống A.1.1.2 Mục tiêu LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Mục tiêu xem xét tài liệu cần xác định rõ ràng Các loại báo cáo liên quan đến mục tiêu xem xét tài liệu cần xác định A.1.1.3 Nhận dạng liệu Các liệu lấy từ tài liệu khoa học xuất bản, ví dụ chứng khoa học xác thực, tài liệu nghiên cứu khoa học ấn có thẩm quyền Cần tìm tài liệu cách hệ thống nhằm làm giảm nguy tạo ý kiến thiên vị Cũng nên xem xét số liệu chưa công bố Phần xem xét tài liệu cần xác định: - nguồn số liệu phạm vi tìm sở liệu nguồn thông tin khác; - sở lựa chọn/sự phù hợp tài liệu công bố; - sở để kết luận tất tài liệu phù hợp, gồm tài liệu tốt không tốt, xác định; - tiêu chuẩn loại trừ tài liệu cụ thể giải thích loại trừ CHÚ THÍCH Các sở liệu để xem xét tài liệu cách hệ thống là: - sở liệu y tế hỗ trợ y tế; - báo cáo kỹ thuật từ Ủy ban Tiêu chuẩn; - tài liệu nước ngoài; - tài liệu khơng thống (luận văn, báo cáo nội bộ, tạp chí khơng đánh giá chun mơn, internet, tài liệu chuyên ngành); - tài liệu tham khảo liệt kê nguồn chủ yếu; - nguồn chưa công bố khác mà chuyên gia lĩnh vực biết (tìm thơng qua giao tiếp cá nhân); - số liệu thô từ thử nghiệm chưa cơng bố (tìm thơng qua giao tiếp cá nhân) A.1.1.4 Sự liên quan liệu Phần xem xét tài liệu cần xác định rõ ràng mức độ liên quan tài liệu với đặc tính cụ thể liên quan đến trình sản xuất dụng cụ xem xét Nếu báo cáo công bố khơng đề cập trực tiếp đến quy trình sản xuất dụng cụ xem xét, áp dụng sau: Nhà sản xuất chứng minh tính tương đồng quy trình sản xuất nêu báo cáo cơng bố so với quy trình áp dụng dụng cụ xem xét Như cần chứng minh: - loại mơ; - hình dạng; - chất lượng nguyên liệu; - điều kiện sản xuất (ví dụ: thời gian, nhiệt độ, nồng độ, pH, áp suất, tỷ lệ, dung mơi) trừ giải thích khác biệt A.1.1.5 Đánh giá Phần xem xét tài liệu cần làm rõ mức độ ý nghĩa tài liệu tham khảo dựa số tác nhân, bao gồm: - phù hợp kiến thức chuyên sâu tác giả dụng cụ và/hoặc quy trình sản xuất liên quan; - kết luận tác giả có chứng minh số liệu hay khơng; - tài liệu có phản ánh hoạt động công nhận công nghệ hay khơng; CHÚ THÍCH Các nghiên cứu cũ khơng phản ánh đơi lại có thơng tin liên quan - tài liệu tham khảo có lấy từ ấn khoa học danh tiếng hay khơng; - báo cáo có in tạp chí có đánh giá chun ngành hay khơng; - mức độ tài liệu công bố biểu thị kết nghiên cứu có tuân thủ nguyên tắc khoa học thiết kế, việc đưa kết luận phù hợp chứng minh, xác định thuật toán thống kê phù hợp LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Nếu phần đánh giá có bao gồm tài liệu khơng thống liệu chưa công bố, phần tài liệu cần đánh giá mức độ ý nghĩa báo cáo Khi sử dụng thông tin vậy, cần bao gồm đầy đủ thông tin khoa học từ nghiên cứu đối chứng cho phép đánh giá mặt khoa học Bằng chứng đưa không nên bao gồm: a) Các báo cáo không đủ chi tiết để đánh giá mặt khoa học (bao gồm thiếu thiết kế thống kê tin cậy chấp nhận điều liên quan đến thiết kế nghiên cứu dự kiến); b) Các ý kiến không kiểm chứng A.1.2 Đánh giá Phần xem xét tài liệu cần có đánh giá Phần đánh giá cần: - soạn thảo cán có cấp phù hợp lĩnh vực, có kiến thức cập nhật có khả chứng minh luận điểm khách quan; - có phần mơ tả ngắn thiết bị y tế; - có phần phân tích tồn liệu xem xét, loại tốt không tốt; - đánh giá mức độ liên quan tài liệu đặc điểm loại mô đánh giá, lý giải hợp lý mức độ giống loại mô nêu tài liệu dụng cụ đánh giá; - phân tích rủi ro, nguy phối hợp độ an toàn phù hợp; - có phần mơ tả phương pháp so sánh báo khác nhau; để tránh so sánh mức, cần đặc biệt ý tình lặp lại báo tác giả; - có danh mục báo tham chiếu chéo hợp lý đánh giá; - liệu liên quan đến dụng cụ tương đương, cần có tuyên bố chứng minh mức độ tương đương tất đặc tính liên quan Phần đánh giá cần ký ghi ngày tháng tác giả A.2 Kết luận Dựa vào kết phần xem xét tài liệu, nhà sản xuất cần trả lời câu hỏi sau: - Các kết luận đưa có xác thực khơng? - Các số liệu có đủ để chứng minh độ tuân thủ với yêu cầu thiết yếu không? A.3 Báo cáo Kết xem xét tài liệu tổng hợp báo cáo bao gồm đánh giá bình luận tài liệu, kết luận toàn thông tin liên quan yêu cầu phụ lục (xem Điều 7) CHÚ THÍCH Nếu khơng đủ nội dung chất lượng bước khơng có đủ thơng tin phù hợp, cần kiểm tra lại thông tin và, cần, quy trở lại giai đoạn trước, tiến hành điều chỉnh cần thiết lặp lại trình Phụ lục B (tham khảo) Hướng dẫn nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt virus B.1 Tổng quát Việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus cho tuân theo khái niệm mang tính thống kê, khơng thể bảo đảm chắn khơng có nhiễm sản phẩm Tất phép thử có chung hạn chế việc phân tích lượng virus, mà khả tìm lượng virus thấp phụ thuộc, theo lý thống kê, vào cỡ mẫu (xem Phụ lục G) Việc tạo trạng thái khơng có virus mô không bắt nguồn từ việc thử nghiệm kiểm tra có mặt chúng mà cịn từ việc chứng minh bước sản xuất làm bất hoạt loại trừ chúng B.2 Lựa chọn virus B.2.1 Việc lựa chọn loại virus sử dụng tiến hành nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt quan trọng Các virus liên quan cần chọn Nếu sử dụng virus liên quan khơng giúp chứng minh đặc tính cần thiết, việc đánh giá xác nhận cần tiến hành với virus mẫu LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn B.2.2 Các mẫu virus dùng nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt cần lựa chọn cho đại diện gần tốt virus liên quan nhiễm vào sản phẩm đại diện cho nhiều đặc tính lý-hóa học tốt nhằm thử khả bất hoạt virus quy trình Việc lựa chọn virus mẫu bị ảnh hưởng chất lượng đặc tính nguyên liệu nguồn quy trình sản xuất B.2.3 Tờ trường hợp đặc biệt, có hai loại virus sử dụng cho nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt bước cụ thể chúng giống loại gây nhiễm bẩn khác chúng giống đặc tính lý-hóa học, loại đề kháng mạnh nên lựa chọn CHÚ THÍCH Mặc dù ngun liệu nguồn khơng thiết vật chủ cho virus mẫu định, số liệu việc giảm số lượng loại virus cung cấp thơng tin hữu ích khả loại bỏ virus quy trình nói chung B.2.4 Cần ý khả tự hồi phục liên tục virus mẫu nghiên cứu bất hoạt B.2.5 Khi có thể, cần lựa chọn virus cho virus ni cấy đến nồng độ cao B.2.6 Cần có xét nghiệm đáng tin cậy, nhậy hiệu để tìm virus chọn trước sau qua bước sản xuất B.2.7 Cần thận trọng nguy sức khỏe mà virus định gây nên cho cán tiến hành nghiên cứu, việc sử dụng biện pháp phịng hộ thích hợp B.2.8 Các ví dụ virus mẫu sử dụng khuyến cáo sử dụng nghiên cứu bất hoạt nêu Bảng B.1 B.3 Thiết kế ý nghĩa nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt B.3.1 Tổng quát Nghiên cứu bất hoạt và/hoặc loại trừ bao gồm chủ động thêm lượng virus biết vào công đoạn sản xuất khác đo lường mức độ bất hoạt giai đoạn sản xuất Không cần thiết phải đánh giá xác nhận công đoạn sản xuất riêng lẻ quy trình Chỉ cơng đoạn có khả góp phần vào việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus cần tiến hành nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt Trong trường hợp quy trình có số cơng đoạn sản xuất có hệ số rút gọn nhỏ, cần đánh giá xác nhận toàn quy trình (xem B.3.5) Cần thận trọng việc định nghĩa xác cơng đoạn sản xuất Cần tránh chủ động đưa virus vào dây chuyền sản xuất Việc đánh giá xác nhận nên tiến hành phòng xét nghiệm riêng rẽ trang bị phù hợp, giống mơ hình quy mơ nhỏ dây chuyền sản xuất cần tiến hành cán có cấp phù hợp có kinh nghiệm Hướng dẫn giảm quy mô nêu Phụ lục D B.3.2 Thiết kế nghiên cứu B.3.2.1 Nghiên cứu nên thiết kế cho phát lượng virus có mặt cuối nghiên cứu hạn chế độ nhạy xét nghiệm (xem Phụ lục G) B.3.2.2 Hiệu bất hoạt/loại trừ virus phụ thuộc vào cấu trúc, kích cỡ, hình dạng vật liệu phân bố virus Thiết kế nghiên cứu cần xem xét điều B.3.2.3 Lượng virus đưa vào nguyên liệu đầu vào dây chuyền sản xuất cần nhiều tốt để đánh giá đầy đủ lực dây chuyền sản xuất Tuy nhiên, thể tích dịch treo chứa virus đưa vào không nên vượt 10 % tổng sản phẩm cần đưa vào để mẫu thử có thành phần với nguyên liệu sản xuất Tính hệ số rút gọn cần dựa vào lượng virus phát nguyên liệu thử vào lượng virus đưa vào B.3.2.4 Nếu được, virus mẫu thử nên chuẩn độ mà xử lý thêm ly tâm, thẩm phân hay bảo quản Nếu không tránh khỏi việc phải xử lý thêm, ví dụ để loại bỏ trung hịa chất ức chế chất độc bảo quản thời gian mẫu chuẩn độ nhau, cần có biện pháp điều chỉnh phù hợp để đánh giá ảnh hưởng cơng đoạn kết nghiên cứu, ví dụ tác dụng làm loãng Các ảnh hưởng mẫu thử hệ thống xét nghiệm, bao gồm tác dụng độc, cần ghi lại chúng ảnh hưởng đến việc phát Việc bảo quản virus mẫu nguyên liệu đưa virus vào cần tiến hành điều kiện quy định B.3.2.5 Bất có thể, cần xác định động học bất hoạt virus để đo dốc đường cong xác định thời gian lý thuyết cần để bất hoạt toàn quần thể virus Cần lập kế hoạch nghiên cứu bất hoạt cho mẫu lấy nhiều thời điểm khác để tạo dựng LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn đường cong bất hoạt Thơng thường bất hoạt virus có pha ban đầu nhanh sau pha chậm Để đánh giá đặc trưng trình bất hoạt, việc nghiên cứu pha thứ hai quan trọng (xem B.4.1 d) B.3.2.6 Trong trường hợp loại trừ, ví dụ giảm nhiễm virus bị kết tủa phân đoạn định, mẫu bị loại bỏ cần nghiên cứu Sự cân phân bổ virus phân đoạn khác cần vạch B.3.2.7 Phương pháp phân tích số lượng nhiễm virus cần có đủ độ nhạy độ tin cậy, cần thực lặp lại đầy đủ có đối chứng để bảo đảm kết thống kê xác (xem Phụ lục E) B.3.2.8 Cần xác định độ chuẩn xác hệ số giảm dựa theo đánh giá thay đổi số quan trọng sử dụng việc đặt giới hạn quy trình B.3.3 Ni cấy virus mẫu Virus mẫu dùng để đánh giá xác nhận trình bất hoạt tốt tạo nuôi cấy tế bào Hệ thống tế bào để ni cấy khơng làm thay đổi hoạt tính virus mẫu B.3.4 Tiến hành thử nghiệm nuôi cấy tế bào B.3.4.1 Virus mẫu dùng đánh giá xác nhận quy trình bất hoạt nên thử nghiệm nuôi cấy tế bào Nên sử dụng mẫu tế bào cho phép xâm nhập để đánh giá tiềm lực bất hoạt công đoạn sản xuất khác Trước đánh giá nồng độ virus sau bất hoạt, trước tiên người ta cần đánh giá liệu có độc tính chất gây bất hoạt hay mẫu quy trình hệ thống tế bào ni cấy dùng để nhân virus Điển hình mẫu phải trung hịa pha lỗng đến nồng độ khơng gây độc nhằm phân tích hệ thống tế bào ni cấy B.3.4.2 Virus nội bào thường khó bất hoạt so với virus ngoại bào Phương pháp dùng tế bào cho phép xâm nhập cho phép đánh giá tính hiệu thông số xử lý việc bất hoạt virus nội bào virus ngoại bào B.3.4.3 Việc thử nghiệm cần mở rộng đến virus phục hồi từ môi trường nuôi cấy có cho nhiễm virus mẫu chọn Nếu có thể, số thông số kháng thể tác nhân ảnh hưởng khác lên mẫu phân tích cần phân tích cho mẫu loại bỏ bất hoạt toàn chất Trong nhiều trường hợp phân lập hiệu ứng bất hoạt khỏi hiệu ứng ảnh hưởng B.3.5 Hệ số rút gọn B.3.5.1 Mục đích nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt xác định cơng đoạn có hiệu việc loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tìm thông số đo khả loại trừ/bất hoạt virus quy trình Hệ số rút gọn tổng thể thường biểu diễn dạng tổng hệ số riêng lẻ Tuy nhiên, việc cộng cách đơn giản hệ số rút gọn riêng lẻ khơng hợp lý, đặc biệt trường hợp có virus chưa biết hết đặc tính đề kháng chúng Trong cơng đoạn quy trình, nồng độ virus giảm log xem không đáng kể nên bỏ qua Nhà sản xuất cần phân biệt công đoạn hiệu với công đoạn có đóng góp vào việc loại bỏ virus khơng có nhiều độ tin cậy Cũng cần xem xét khả virus sống sót sau cơng đoạn đề kháng công đoạn lại tăng tính mẫn cảm Nhìn chung, cơng đoạn riêng rẽ có tác dụng lớn cịn nhiều cơng đoạn có tác dụng chung B.3.5.2 Đối với tất loại virus, nhà sản xuất cần chứng minh độ chấp nhận hệ số rút gọn thu Nếu thấy hợp lý, cần xem xét kiểm tra tổng thể quy trình sản xuất nhằm chứng minh lực chung quy trình việc bất hoạt virus (kiểm tra sản phẩm sau toàn quy trình hồn tất ngồi việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào có nhiễm tối đa) B.4 Các hạn chế nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt virus B.4.1 Các nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt virus hữu ích việc góp phần vào quản lý rủi ro, nhằm bảo đảm mức độ an toàn chấp nhận được thiết lập thiết bị y tế Tuy nhiên, số tác nhân thiết kế thực nghiên cứu đưa đến việc ước lượng sai khả loại trừ và/hoặc bất hoạt virus quy trình Các tác nhân bao gồm: a) Các chủng virus xét nghiệm khác khác độ nhạy cảm xử lý b) Nếu mẫu virus dùng nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt tạo ni cấy mơ, đặc tính virus tạo từ nuôi cấy mô nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt khác đặc tính virus nguyên (ví dụ virus nguyên virus nuôi cấy khác độ tinh khiết mức độ kết dính) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn c) Khả làm giảm nhiễm quy trình thường biểu diễn dang tổng logarith độ giảm chặng Đây cách hữu ích để tính số rút gọn chung, có số trường hợp việc cộng hệ số logarith khơng đủ tin cậy (ví dụ độ giảm phụ thuộc vào độ hấp thụ virus chất nền) d) Sự bất hoạt virus thường tuân theo đường cong hai pha pha đầu nhanh, sau pha chậm Có thể virus sống sót sau bước bất hoạt đề kháng mạnh với bước sau Hậu là, hệ số rút gọn chung chưa tổng hệ số rút gọn tính tốn bước, lần lứa virus hoàn toàn e) Ví dụ, đề kháng diễn dạng kết dính virus, virus bị nhiễm kháng lại hàng loạt biện pháp xử lý khác cố định khử khuẩn f) Nếu đường cong biểu diễn độ bất hoạt khơng điển hình so sánh với số liệu trước đây, cần xem xét giải thích cụ thể g) Việc biểu diễn hệ số rút gọn dạng giảm số logarith nồng độ virus có nghĩa rằng, số virus nhiễm giảm đáng kể, số không đến B.4.2 Quy trình bị giảm quy mơ khác quy trình đầy đủ cẩn thận thiết kế quy trình giảm quy mơ (xem Phụ lục D) B.4.3 Trong trường hợp định, nguyên liệu có kháng thể phân tử khác tương tác/ảnh hưởng tới virus mẫu Điều ảnh hưởng đến phân chia virus mẫu độ mẫn cảm việc bất hoạt; làm phức tạp thêm thiết kế nghiên cứu làm trung hịa độ lây nhiễm Từ khó đánh giá độ hợp lý thiết kế nghiên cứu Sự có mặt nồng độ kháng thể nên xem biến số quan trọng quy trình Khi cần, cần tiến hành biện pháp phân tích kháng thể phân tử khác làm ảnh hưởng tương tác với virus mẫu mẫu loại trừ bất hoạt virus mẫu Trong số trường hợp phân tách tác dụng bất hoạt khỏi tác động tương tác/ảnh hưởng B.4.4 Những khác biệt nhỏ thông số sản xuất hàm lượng protein nhiệt độ tạo khác biệt lớn việc giảm độ nhiễm virus chế Bảng B.1 - Các ví dụ virus sử dụng nghiên cứu đánh giá xác nhận Virus Họ Vật chủ tự nhiên Genus Virus viêm tủy xám, Sabin loại Picorna Người Enterovirus RNA Không 25-30 Virus viêm não- Picorna tim (EMC) Chuột Cardiovirus RNA Không 25-30 Reovirus Reo Nhiều Orthoreovirus RNA Khơng 60-80 Hình cầu Trung bình Papova Khỉ Polyomavirus DNA Khơng 40-50 Hình khối Rất 20 mặt mạnh Parvovirus DNA Khơng 18-24 Hình khối Rất 20 mặt mạnh RNA Có 80-110 Hlnh cầu Yếu SV 40 Genome Vỏ bọc Kích thước (nm) Hình dạng Đề kháng với xử lý-hóa Hình khối Trung 20 mặt bình Khối 20 mặt Trung bình Parvovirus (chó, lợn) Parvo Chó, lợn Virus ung thư bạch cầu chuột (MuIV) Retro Virus bệnh tiêu chảy bò siêu vi (BVDV) Toga Bò Pestivirus RNA Có 50-70 Đa hình/hình cầu Yếu Virus suy giảm miễn dịch người Retro Người Lentivirus RNA Có 80-100 Hình cầu Yếu Rhabdo Ngựa, bị Vesiculovirus RNA Có 70x175 Hình viên đạn Yếu Virus viêm miệng rộp Chuột Oncovirus loại C LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê Virus Viêm gan A Virus cúm www.luatminhkhue.vn Họ Vật chủ tự nhiên Genus Picorna Người Hepatovirus Paramyxo Nhiều Paramyxovirus Genome Vỏ bọc Kích thước (nm) Hình dạng Đề kháng với xử lý-hóa RNA Khơng 25-30 RNA Có 100-200 Đa hình/hình cầu Yếu 60-70 Hình cầu Yếu Sindbis virus Toga Người Alphavirus RNA Có Virus giả dại Herpes Lợn Varicellovirinae DNA Có Hình khối Mạnh 20 mặt 120-200 Hình cầu Trung bình Bảng đưa danh sách không đầy đủ virus sử dụng nghiên cứu loại trừ và/hoặc chúng xem phù hợp, tức coi nguồn lây nhiễm tiềm ẩn nguyên liệu nguồn, chúng tác nhân mẫu Do đó, việc sử dụng virus nêu bảng không bắt buộc nhà sản xuất cần xem xét loại virus khác, đặc biệt chủng phù hợp công đoạn sản xuất cụ thể Cần thận trọng với nguy sức khỏe mà loại virus gây nên cho cán thực đề tài, chúng áp dụng biện pháp bảo vệ phù hợp Phụ lục C (tham khảo) Hướng dẫn nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất hoạt tác nhân TSE C.1 Tổng quát Rất khó thiết kế thực nghiên cứu loại bỏ/bất hoạt tác nhân TSE khó giải thích kết nghiên cứu Cần phải xem xét tình trạng nguyên liệu thêm vào phù hợp tình trạng tự nhiên, thiết kế nghiên cứu (bao gồm quy trình giảm quy mơ) phương pháp phát tác nhân (thử nghiệm in vitro hay in vivo) Thử nghiệm in vitro có lợi thử nghiệm cần thiết nhằm nghiên cứu quy trình sản xuất điều quan trọng cần liên hệ kết với kết xét nghiệm độ lây nhiễm giống nghiên cứu công bố lĩnh vực Cần phải có thêm nghiên cứu để hiểu mẫu cần thiết thích hợp cho nghiên cứu Do đó, chưa cần nghiên cứu đánh giá xác nhận Ngoài lập nguồn hợp lý, nhà sản xuất khuyến khích tiếp tục nghiên cứu phương pháp loại bỏ bất hoạt nhằm xác định công đoạn hưởng lợi bảo đảm loại bỏ bất hoạt tác nhân TSE Trong trường hợp nào, quy trình sản xuất cần thiết kế có tính đến thơng tin sẵn có phương pháp cho bất hoạt loại bỏ tác nhân TSE Đối với nghiên cứu đánh giá xác nhận hợp lý, nhà sản xuất nên thiết kế nghiên cứu bất hoạt và/hoặc loại bỏ sở khoa học cần xem xét vấn đề sau: - nguy liên quan đến mô; - xác định chất mẫu phù hợp; - lý lựa chọn phối hợp chất mẫu; - xác định công đoạn lựa chọn để loại bỏ và/hoặc bất hoạt chất lây nhiễm; - tính hệ số rút gọn Báo cáo tổng kết cần xác định thông số sản xuất hạn chế có ảnh hưởng tới hiệu quy trình bất hoạt loại bỏ Cần áp dụng thủ tục văn nhằm bảo đảm thông số xử lý áp dụng quy trình sản xuất thường quy Các ví dụ mẫu tác nhân TSE sử dụng khuyến cáo sử dụng nghiên cứu bắt hoạt gồm: chủng gây bệnh thần kinh cừu 263K, 139A, 22C, ME7, 87A; tác nhân gây bệnh xốp não bò lây qua chuột 301V LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Trong nghiên cứu đối chứng với TSE mẫu, nghiên cứu động vật đem lại số thông số định lượng C.2 Các tác nhân TSE tồn sau bước bất hoạt Cần xem xét liệu tác nhân TSE tồn sau cơng đoạn có trở nên đề kháng với công đoạn hay tăng tính mẫn cảm Ví dụ, người ta cho thấy formaldehyde làm tăng sức đề kháng tác nhân TSE nhiệt độ Nói chung, cơng đoạn riêng rẽ có tác dụng mạnh có tác dụng làm giảm nguy tốt vài cơng đoạn có tác dụng chung Nồng độ TSE giảm công đoạn log xem không đáng kể Phụ lục D (tham khảo) Hướng dẫn vấn đề giảm quy mơ Vì việc đưa tác nhân lây nhiễm vào môi trường sản xuất nguy hiểm, nghiên cứu đánh giá xác nhận loại trừ và/hoặc bắt hoạt nên thực phòng xét nghiệm riêng rẽ trang bị để làm việc virus thực cán có chuyên mơn phù hợp Vì lý thực tế, cần thiết phải sử dụng quy trình làm giảm quy mơ Nếu sử dụng quy trình giảm quy mô, cần tuân theo hướng dẫn sau đây: a) mơ hình giảm quy mơ cần mơ giống mơ hình thật tốt cần thiết kế có phối hợp cán sản xuất làm quy trình quy mơ đầy đủ; b) việc đánh giá xác nhận bước quy trình giảm quy mơ cần ghi lại có so sánh với thơng số quy trình, pH, nồng độ, thể tích, nhiệt độ, thiết bị, thời gian phản ứng, thành phần; c) quy trình giảm quy mơ cần thiết kế cho đặc trưng cho điều kiện xấu khả loại trừ và/hoặc bất hoạt virus tác nhân TSE quy trình CHÚ THÍCH Cần đặc biệt ý việc xác định điều kiện xấu Đánh giá tài liệu thử nghiệm giới hạn hoạt động quy trình giúp thực điều d) sai lệch khơng tránh khỏi so với quy trình đầy đủ cần lý giải ảnh hưởng tiềm tàng chúng kết quả; e) cần nêu rõ lý do, phương pháp, tiêu chuẩn chấp nhận quy trình giảm quy mơ Phụ lục E (tham khảo) Đánh giá thống kê chuẩn độ virus hệ số rút gọn đánh giá độ tin cậy chúng Việc chuẩn độ virus gặp phải vấn đề độ biến đổi thường gặp tất hệ thống phân tích sinh học Do đó, việc đánh giá mức độ chuẩn xác chuẩn độ virus hệ số rút gọn độ tin cậy thử nghiệm cần thiết nhằm xác định độ tin cậy nghiên cứu Mục đích đánh giá thống kê để xác định nghiên cứu tiến hành với lực virus học chấp nhận 1) Phương pháp phân tích theo kiểu "tất không" định lượng Phương pháp kiểu tất khơng bao gồm phân tích lây nhiễm động vật phân tích dùng liều gây nhiễm cho mơ ni cấy (TCID), động vật tế bào ni cấy chấm điểm theo kiểu có nhiễm hay không nhiễm Việc xác định mức độ lây nhiễm tính tỷ lệ động vật tế bào nuôi cấy bị nhiễm Trong phương pháp định lượng, mức độ lây nhiễm đo biến đổi liên tục với lượng virus đưa vào Phương pháp định lượng sử dụng phân tích theo mảng mảng tương ứng với đơn vị lây nhiễm Cả hai phương pháp phân tích phải qua đánh giá thống kê 2) Sự biến đổi xuất phân tích hậu lỗi pha loãng, ảnh hưởng mặt thống kê khác biệt hệ thống phân tích khó đốn biết khó kiểm sốt Các ảnh hưởng lớn so sánh phép phân tích khác (biến đổi phép phân tích) so với so sánh phép phân tích (biến đổi phép phân tích) 3) Giới hạn tin cậy 95 % biến đổi phép phân tích biến đổi phép phân tích thường khoảng ± 0,5 log10 Có thể theo dõi biến đổi phép phân tích cách dùng mẫu tham chiếu phịng xét nghiệm có ước lượng độ hiệu nghiệm phạm vi 0,5 log10 ước lượng trung bình thiết lập phịng xét nghiệm chấp nhận Biến đổi phép phân tích đánh giá phương pháp thường LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn quy Trong thử nghiệm nào, độ xác chuẩn độ thấp số liệu này, nghiên cứu chấp nhận giải trình hợp lý 4) Việc giảm tải lượng virus tính từ nồng độ thực nghiệm xác định virus 95 % giới hạn tin cậy tác nhân giảm nên lấy nơi Chúng xấp xỉ ± (s + a2), nơi ± s 95 % giới hạn tin cậy cho xét nghiệm virus vật liệu bắt đầu, ± a 95% giới hạn tin cậy vật liệu tiếp sau Nếu sau bước bất hoạt/loại bỏ mà khơng có mẫu có biểu lây nhiễm, khơng thể ước lượng hệ số rút gọn biện pháp thống kê Để tìm hệ số rút gọn tối thiểu, nồng độ cần biểu diễn cho đơn vị lây nhiễm thể tích có nồng độ cao thử Nhất sau cơng đoạn bất hoạt mạnh mẽ, khơng cịn mẫu có biểu lây nhiễm Để tối đa hóa hệ số rút gọn quy trình bất hoạt có hiệu quả, cần lấy nhiều mẫu nguyên liệu chưa pha loãng tốt Cần xem xét cách hợp lý khuyến cáo tác nhân TSE Phụ lục F (tham khảo) Tính hệ số rút gọn Hệ số rút gọn R công đoạn bất hoạt loại trừ tính biểu thức: (F.1) Trong đó: V1 thể tích nguyên liệu đầu vào; T1 nồng độ virus mẫu tác nhân TSE mẫu nguyên liệu đầu vào; V2 thể tích nguyên liệu sau bước xử lý; T2 nồng độ virus mẫu tác nhân TSE mẫu sau bước xử lý Cơng thức tính nồng độ thể tích nguyên liệu trước sau bước xử lý Hệ số rút gọn thường biểu diễn dạng thang logarith, có nghĩa lượng virus mẫu tác nhân TSE mẫu tồn dư giảm đáng kể, chúng khơng giảm đến Phụ lục G (tham khảo) Xác suất phát tác nhân nồng độ thấp G.1 Ở nồng độ tác nhân thấp (ví dụ 10-1000 phần tử lây nhiễm lít), xác suất P mẫu vài mililit không chứa chất lây nhiễm là: (G.1) Trong V tổng thể tích vật liệu thử nghiệm, tính lít; v thể tích mẫu, tính lít; n giá trị tuyệt đối phần tử lây nhiễm phân bổ thống kê tổng thể tích G.2 Nếu V >> v, phương trình gần giống phân bố Poisson: P = e-cv (G.2) Trong c nồng độ phần tử lây nhiễm/lít; LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn v thể tích mẫu thử, tính lít G.3 Nếu thử thể tích mẫu ml, xác suất P nồng độ c giao động từ 10 đến 1000 phần tử lây nhiễm có giá trị Bảng G.1 Bảng G.1 - Xác suất nồng độ chất lây nhiễm P c 0,99 10 0,90 100 0,37 1000 CHÚ THÍCH Bảng xác suất nồng độ 1000 phần tử lây nhiễm/lít, 37% số mẫu, ml khơng có phần tử lây nhiễm Thư mục tài liệu tham khảo [1] TCVN 7392 (ISO 11135), Trang thiết bị y tế - Xác nhận kiểm soát thường quy tiệt trùng etyten oxit [2] TCVN 7393 (IS011137) (tất phần), Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ [3] ISO/TS 11139: 2006, Sterilization of health care products - Vocabulary (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Từ vựng) [4] ISO 11737-1, Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 1: Estimation of population of microorganisms on products (Tiệt khuẩn thiết bị y tế - Phương pháp vi sinh vật - Phần 1: Xác định quần thể vi sinh vật sản phẩm) [5] TCVN 8026-1 (ISO 13408-1), Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 1: Yêu cầu chung [6] TCVN 8026-2 (ISO 13408-2), Quá trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 2: Sự lọc [7] TCVN 8026-3 (ISO 13408-3), Quá trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 3: Sự đông khô [8] TCVN 8026-4 (ISO 13408-4), Quá trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 4: Công nghệ làm chỗ [9] TCVN 8026-5 (ISO 13408-5), Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 5: Tiệt khuẩn chỗ [10] TCVN 8026-6 (ISO 13408-6), Q trình vơ khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 6: Hệ thống phân tách [11] TCVN ISO 13485 (ISO 13485), Thiết bị y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Yêu cầu mục đích chế định [12] TCVN 7740-1 (ISO 14155-1), Thử lâm sàng trang thiết bị y tế người - Phần 1: Yêu cầu chung [13] TCVN 7740-2 (ISO 14155-2), Thử lâm sàng trang thiết bị y tế người - Phần 2: Kế hoạch thử lâm sàng [14] ISO 14160 Sterilization of health care products - Liquid chemical sterilizing agents for single-use medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Requirements for characterization, development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Chất tiệt khuẩn hóa học dạng lỏng dùng cho thiết bị y tế sử dụng lần có dùng mơ động vật dẫn xuất chúng - Yêu cầu triển khai, xây dựng, đánh giá xác nhận kiểm soát thường quy trình tiệt khuẩn thiết bị y tế) [15] TCVN 8582 (ISO 14937), Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Yêu cầu chung đặc tính tác nhân tiệt khuẩn, triển khai, đánh giá xác nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn thiết bị y tế [16] ISO 17665-1, Sterilization of health care products - Moist heat - Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Ẩm nhiệt độ cao - Phần 1: Yêu cầu việc triển khai, đánh giá xác nhận kiểm sốt thường quy q trình tiệt khuẩn thiết bị y tế) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn [17] Chalmers, I and Altman, D.G., Systematic review, BMJ Publishing, London, 1995 (Chalmers, I and Altman, D.G., Đánh giá hệ thống, Nhà xuất BMJ, London, 1995) [18] Oxman, A.D., Checklists for reviews, BMJ Publishing, London, 309, pp 648-651, 1994 (Oxman, AD., Danh mục kiểm cho báo đánh giá, Nhà xuất BMJ, London, 309, tr 648-651, 1994) [19] Rheinbaben, F.V., Bansemir, K.P., and Heinzel, M., Virucidal effectiveeness of some commercial disinfectants for chemothermal disinfection produres tested against temperature resistant viruses and bacteriophages - Evaluation of a test model, Zentrallblatt fur Hygiene, 192, pp 419-431, 1992 (Rheinbaben, F.V., Bansemir, K.P., Heinzel, M., Hiệu diệt virus số chất tiệt khuẩn dùng phương pháp tiệt khuẩn hóa nhiệt virus kháng nhiệt thực khuẩn bào - Đánh giá mẫu thử, Zentrallblatt fur Hygiene, 192, tr 419-431,1992) [20] Woolwine, J.D and Gerberding, J.L., Effect of testing method on apparent of viral disinfectants and antiseptics, Antimicrobial and Chemotherapy, 39, pp.921-923, 1995 (Woolwine J.D Gerberding, J.L., Ảnh hưởng phương pháp thử hoạt động chất tiệt khuẩn sát trùng chống virus, Các tác nhân kháng khuẩn Hóa liệu pháp, 39, tr.921-923, 1995) [21] Council Directive 93/88/EEC of 12 October 1993 amending Directive 90/697/EEC on the protetion of workers from risks to exposure to biological agents at work (seventh individual directive within the meaning of Article 16 (1) of Directive 89/391/EEC) (Chỉ thị 93/88/EEC ngày 12-10-1993 sửa đổi Chỉ thị 90/697/EEC việc bảo vệ người lao động khỏi nguy phơi nhiễm với tác nhân sinh học nơi làm việc (chỉ thị thứ Khoản 16(1) Chỉ thị 89/391/EEC) [22] CPMP/BWP/268/95 - revised 14 February 1996, Note for guidance virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/026895en.pdf) (CPMP/BWP/268/95 - sửa đổi 14-2-1996, Lưu ý hướng dẫn nghiên cứu đánh giá xác nhận: thiết kế, đóng góp, giải thích nghiên cứu đánh giá xác nhận bất hoạt loại bỏ virus) [23] EMEA/410/01 rev2 - October 2003, Note for guidance on minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and vetinary medicinal products adopted by the Committee for Propritary Medicinal Products (CPMP) and by the Committee for Veteriary Medicinal Products (CVMP) - Official Journal of the European Union, 28.1.2004 (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/TSE%20NFG%20410-rev2.pdf)(EMEA/410/01 phiên tháng 10-2003, Lưu ý hướng dẫn giảm thiểu nguy truyền tác nhân gây bệnh xốp não động vật qua người sản phẩm thuốc thú y thông qua Ủy ban Các sản phẩm Thuốc Độc quyền (CPMP) Ủy ban Các sản phẩm Thuốc Thú y (CVMP) - Tạp chí thức Hội đồng Châu Âu, 28-1-2004) [24] EMEA/BWP/5136/03 - October 2004, Guideline on the investigation of manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regard to VCJD Risk adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (EMEA/BWP/5136/03 - tháng 10-2004, Hướng dẫn kiểm tra quy trình sản xuất sản phẩm thuốc từ huyết tương Nguy VCJD thông qua Ủy ban Các sản phẩm Thuốc dùng cho người (CHMP)) [25] EMEA/CPMP/BWP/2879/02/rev - CHMP position statement onCreutzfeldt Jacob disease and plasma derived and urine derived medicinal products adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (EMEA/CPMP/BWP/2879/02 - Thông cáo CHMP bệnh Creutzfeldt Jacob sản phẩm thuốc từ huyết tương nước tiểu thông qua Ủy ban Các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP)) (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pos/287902en.pdf) [26] European Pharmacopoeia Chapter 5.2.8 Minimizing the Risk of Transmitting Animal Sponggiform Encephalopathy Agents Via Human and Veterinary Medicinal Products (Dược thư Châu Âu Chương 5.2.8 Giảm thiểu nguy truyền tác nhân gây bệnh xốp não động vật qua người sản phẩm thuốc thú y) [27] Notification No 177 of the Ministry of Health, Labour and Welfare on the standard for biological ingredients, 31 March 2005 on Standards for Raw Materials Originating from Living Organisms (http://www.nihs.go.jp/cgtp/cgtp/guidline/03052001.pdf) (in Japanese) (Thông báo số 177 Bộ Y tế, Lao Động Phúc lợi tiêu chuẩn thành phần sinh học, 31-3-2005 Tiêu chuẩn ngun liệu thơ có nguồn gốc từ sinh vật sống) (tiếng Nhật) [28] Qualification of Animal as Origin of Animal-Derived Medicinal Products provided in the General Notices 39 of Japanese Pharmacopoeia and Other Standards (Phẩm chất động vật theo nguồn gốc sản phẩm thuốc từ động vật nêu Chú ý chung 39 Dược thư Nhật Bản Các tiêu chuẩn khác) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn [29] ICH Q5AR1 Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin (http://www.ich.org/lob/media/nnedia425.pdf) (CH Q5AR1 Đánh giá độ an toàn virus sản phẩm công nghệ sinh học từ dòng tế bào người nguồn gốc động vật) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162