Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp hạt vi cầu thủy tinh Y-90 trên lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt có công suất 500 kW (Việt Nam) ứng dụng trong điều trị ung thư gan nguyên phát và thứ phát tại Việt Nam. Đặc trưng và kiểm tra chất lượng hạt vi cầu thủy tinh Y-90 được kiểm tra bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét phân giải cao (FE-SEM), độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ vô khuẩn, nội độc tố vi khuẩn và độ ổn định của sản phẩm theo thời gian.
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HẠT VI CẦU THỦY TINH Y-90 TẠI LÒ PHẢN ỨNG HẠT NHÂN ĐÀ LẠT Nguyễn Thanh Nhàn, Dương Văn Đông, Mai Phước Minh Thành, Phạm Thành Minh Viện Nghiên cứu hạt nhân Trong nghiên cứu này, tổng hợp hạt vi cầu thủy tinh Y-90 lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt có cơng suất 500 kW (Việt Nam) ứng dụng điều trị ung thư gan nguyên phát thứ phát Việt Nam Đặc trưng kiểm tra chất lượng hạt vi cầu thủy tinh Y-90 kiểm tra phương pháp kính hiển vi điện tử quét phân giải cao (FE-SEM), độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ vơ khuẩn, nội độc tố vi khuẩn độ ổn định sản phẩm theo thời gian Kết cho thấy hạt vi cầu thủy tinh Y-90 có kích thước hạt từ – 30 µm, hoạt độ phóng xạ riêng 630 mCi/g, độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ≥99,9%, độ tinh khiết hóa phóng xạ ≥98%, đạt vơ khuẩn nội độc tố vi khuẩn, sản phẩm ổn định sau ngày Đây sản phẩm thuốc phóng xạ đầy hứa hẹn điều trị ung thư gan nguyên phát thứ phát phương pháp xạ trị gây tắc mạch chọn lọc (Selective IntraRadioTherapy: SIRT) Việt Nam MỞ ĐẦU lượng tối đa 2,27MeV (trung bình 0,93MeV) Các chất gây tắc mạch thường vi cầu Tại Việt Nam, ung thư gan đánh giá có kích thước lớn resin hay thủy tinh [2,3] bệnh phổ biến Bệnh thường xuất gan xơ virus viêm gan B, Trên giới, có cơng ty tham virus viêm gan C, nghiện rượu Bệnh ung thư gia vào việc sản xuất phân phối thương mại gan nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hạt vi cầu Y-90 ứng dụng điều trị ung sau ung thư phổi ung thư dày Tiên thư gan nguyên phát thứ phát là: Sản phẩm lượng bệnh xấu, thời gian sống thêm trung SIR-Spheres® (Resin Y-90 microspheres) hãng bình bệnh nhân từ - tháng từ phát Sirtex Medical (Sydney, Australia), FDA bệnh [1] chấp thuận vào năm 2002 áp dụng cho nước Mỹ, Úc, châu Âu số nước Điều trị ung thư gan có nhiều phương pháp tùy châu Á như: Singapore, Philippine Sản phẩm thuộc vào giai đoạn bệnh Đối với bệnh nhân SIR-Spheres® tổng hợp cách gắn 90Y vào giai đoạn muộn không phẫu thuật không chất mang lên nhựa trao đổi cation polynữa thường áp dụng kỹ thuật tắc mạch gan để styren tương thích sinh học, phương pháp điều trị Thơng thường, người ta áp dụng kỹ thuật đòi hỏi phải tách 90Y từ 90Sr thông qua phản ứng chụp mạch gan để xác định vị trí nhánh mạch phân hạch: 235U (n, f) 90Sr → 90Y Y-90 điều nuôi khối u; sau gây tắc mạch ni khối u chế phản ứng khơng có chất mang cách bơm hạt vi cầu phóng xạ vào nhánh địi hỏi phải có lị phản ứng nghiên cứu có công mạch nuôi khối u để tiêu diệt tổ chức ung thư suất lớn phải có hệ thiết bị tách 90Y từ 90Sr [4,5] theo chế ngăn chặn máu nuôi khối u hiệu ứng diệt bào xạ bêta với mức Sản phẩm TheraSphere® (Glass Y-90 micro- Số 69 - Tháng 12/2021 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN spheres) sản xuất hãng MDS Nordion (Ottawa, Canada), phê duyệt năm 2005, sản phẩm chủ yếu nước Bắc Mỹ sử dụng Sản phẩm TheraSphere® hạt vi cầu thủy tinh phóng xạ tương thích sinh học sản xuất cách trộn 89Y với oxit Al2O3 SiO2 siêu tinh khiết, sau nung nóng chảy nhiệt độ 1500oC 89Y thủy tinh nghiền làm tròn bề mặt cách phun qua hệ thống gia nhiệt cao tần dùng nhiệt khí gaz/acetylene oxy Sau đó, hạt vi cầu thủy tinh Y-89 chiếu xạ nơtron nhiệt lò phản ứng hạt nhân thông qua phản ứng 89Y (n, γ) 90Y để tạo 90Y Y-90 điều chế phản ứng có chứa chất mang điều chế lị phản ứng nghiên cứu có cơng suất thấp lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt, Việt Nam [6,7] Cho vào chén nung nhôm oxit lượng cân SiO2: Al2O3: YCl3.6H2O với tỷ lệ % khối lượng tương ứng 20:10:70, thêm mL nước cất lần trộn đem nung lò nung nhiệt độ cao XINKYO SX2-2-17TP nhiệt độ 1600oC thời gian mẫu nóng chảy hoàn toàn Lập tức đổ nhanh hỗn hợp vào nước cất lần, lọc lấy sản phẩm, nghiền cối mã não, sau hạt rây qua sàng rây 450 mesh (32 μm)[8,9] Hạt thủy tinh phun qua lửa khí gas/ oxy hệ gia nhiệt có chiều dài ống dẫn mẫu 50 cm, đường kính 3,6 cm với tốc độ dịng khí 15 mph, phía chứa cốc nước cất lần (thể tích 500 mL) Lọc lấy hạt rửa lần với dung dịch acetone Sau sấy khơ hạt nhiệt độ 150oC trong tủ sấy đối lưu LDO-250F để loại bỏ chất hữu Hạt vi cầu thủy tinh Y-89 cho vào ampoule thủy tinh trung tính hàn kín khí gas Ampoule thủy tinh chứa mẫu cho vào container nhôm vặn kín Sau đó, mẫu chiếu xạ Lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt với thơng lượng nơtron nhiệt: 2.1013 n/ cm2.s, kênh chiếu xạ: 1-4, thời gian chiếu: 180 giờ, thời gian để nguội: 24 thu hạt vi cầu thủy tinh Y-90 Tại Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu liên quan đến việc điều chế dược chất phóng xạ vi cầu Y-90 Để theo kịp phát triển Y học đại giới, khả nội địa hóa nhu cầu điều trị ung thu gan Việt Nam, tiến hành nghiên cứu điều chế hạt vi cầu thủy tinh Y-90 lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt có cơng suất thấp 500 kWnhằm phục vụ cho mục đích sản xuất ứng dụng điều trị ung thư gan góp phần chăm sóc sức khỏe cộng 2.1.3 Đặc trưng kiểm tra chất lượng hạt vi đồng cách tích cực hiệu cầu thủy tinh Y-90 Hình thái học kích thước hạt vi cầu thủy tinh NỘI DUNG Y-90 kiểm tra kính hiển vi điện tử quét phân giải cao FE-SEM (S-4800, Hitachi, U=10kV) 2.1 Đối tượng phương pháp [10] Kiểm tra độ tinh khiết hạt nhân sử dụng phổ 2.1.1 Đối tượng kế tia gamma (Gamma Ray Spectrometer), CanHạt vi cầu thủy tinh Y-90 tổng hợp từ berra-GC-3019-7500SL (Mỹ) để xác định hoạt độ thành phần SiO2 với độ tinh khiết 99,8% phóng xạ đồng vị phóng xạ khác (Merck),YCl3.6H2O với độ tinh khiết 99,8% sản phẩm[11] Kiểm tra độ tinh khiết hóa phóng (Merck), Al2O3 với độ tinh khiết 99,8% (Merck), xạ sử dụng sắc ký lớp mỏng ITLC kích thước 1x10 cm dung mơi NaCl 0,9 % hệ máy HCl (Mecrk), NaOH (Mecrk) tự chụp Cyclone[12] Độ vô khuẩn kiểm 2.1.2 Tổng hợp hạt vi cầu thủy tinh Y-90 tra theo Dược điển Anh 2016[13]: Mẫu cấy Số 69 - Tháng 12/2021 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN phương pháp cấy trực tiếp vào môi trường Fluid Thioglycolate Medium (FTM)ở 30–350C Soyabean Casein Digest Medium (SCDM) 20÷250C, quan sát 14 ngày liên tục Nội độc tố vi khuẩn thực phương pháp kết tụ gel máy Endosafe-PTS100 (Portable Test System, PTS) theo Dược điển Anh 2016[13] Độ ổn định tiến hành test kiểm nghiệm cảm quan, pH, độ tinh khiết hóa phóng xạ, nội độc tố vi khuẩn thời điểm sau tổng hợp giờ, giờ, giờ, giờ, ngày ngày nhiệt độ phịng 22oC thơng lượng nơtron nhiệt: 2.1013 n/cm2.s, kênh chiếu xạ: 1-4, thời gian chiếu: 180 giờ, thời gian để nguội: 24 thu hạt vi cầu thủy tinh Y-90 có hiệu suất tổng hợp đạt khoảng 75% 2.2 Kết 2.2.1 Quy trình tổng hợp hạt vi cầu thủy tinh Y-90 Cho vào chén nung lượng cân (200±2 mg) SiO2; (100 ± mg) Al2O3; (700 ± mg) YCl3.6H2O, thêm mL nước cất lần trộn đem nung lò nung nhiệt độ cao XINKYO SX22-17TP nhiệt độ 1600oC thời gian mẫu nóng chảy hồn tồn Lập tức đổ nhanh hỗn hợp vào nước cất lần, lọc lấy sản phẩm, nghiền cối mã não, sau hạt rây qua sàng rây 450 mesh (32 μm) Hạt thủy tinh phun qua lửa khí gas/ oxy hệ gia nhiệt có chiều dài ống dẫn mẫu 50 cm, đường kính 3,6 cm với tốc độ dịng khí 15 mph, phía chứa cốc nước cất lần (thể tích 500 mL) Lọc lấy hạt rửa lần với dung dịch acetone Sau sấy khơ hạt nhiệt độ 150oC trong tủ sấy đối lưu LDO-250F để loại bỏ chất hữu Thu 750±5 mg hạt vi cầu thủy tinh Y-89 có kích thước trung bình từ - 30 μm (hình 1) Hình Hệ tổng hợp hạt vi cầu Y-90: đường ống dẫn khí (1), ống dẫn mẫu (2), ống gạch samot (3), bình khí gas/oxy (4), hệ gia nhiệt (5,6) 2.2.2 Đặc trưng kiểm tra chất lượng hạt vi cầu thủy tinh Y-90 Kết kiểm tra đặc trưng tiêu chất lượng sản phẩm cho thấy hạt vi cầu thủy tinh Y-90 có kích thước hạt từ 5–30 µm (hình 2), hoạt độ phóng xạ riêng 630 mCi/g, độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ≥99,9%, độ tinh khiết hóa phóng xạ ≥98%, đạt vô khuẩn nội độc tố vi khuẩn, sản phẩm ổn định sau ngày Hạt vi cầu thủy tinh Y-89 cho vào ampoule thủy tinh trung tính hàn kín khí gas Ampoule thủy tinh chứa mẫu cho vào container nhơm vặn kín Sau đó, mẫu Hình Ảnh FE-SEM hạt vi cầu thủy tinh Y-90 chiếu xạ Lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt với Số 69 - Tháng 12/2021 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN 2.3 Bàn luận pháp điều chế hạt vi cầu thủy tinh Y-90 thực sản xuất với kết ổn định theo công Để tổng hợp hạt vi cầu thủy tinh Y-90, nhóm đoạn rõ ràng, chi tiết, dễ dàng kiểm định từ nghiên cứu khảo sát thông số ảnh hưởng sản phẩm trung gian đến sản phẩm cuối đến khả tạo thành hạt vi cầu thủy tinh như: khẳng định thành công đề tài nhiệt độ nung, thời gian nung, đường kính ống dẫn mẫu, chiều dài ống dẫn mẫu, dịng khí gas/ Về hiệu kinh tế, ước tính giá thành cho oxy acetylen/oxy tốc độ dịng khí gas/oxy liều điều trị ung thư gan với sản phẩm vi cầu thuỷ hệ gia nhiệt Kết thiết kế tổng hợp tinh Y-90 đề tài tối đa 200 triệu, thấp hạt vi cầu Y-90 với hiệu suất tổng hợp đạt nhiều lần so với sản phẩm độc quyền nhập ngoại 75%, hoạt độ phóng xạ riêng Y-90 630 mCi/g, (vi cầu thuỷ tinh Y-90 (TheraSphere) vi cầu sản phẩm có độ ổn định cao nhựa Y-90 (SIR-Spheres) có giá thành nhập chi phí liên quan cao (khoảng Hạt vi cầu thuỷ tinh Y-90 có khả thi để sản xuất 400 - 500 triệu VN đồng)) Như vậy, sản phẩm hạt lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt, vi cầu thủy tinh Y-90 có ý nghĩa thiết thực phương pháp sử dụng hệ thiết bị tổng hợp đời sống xã hội giá thành sản phẩm thấp, đáp hạt vi cầu thủy tinh Y-90 đơn giản, dễ lắp đặt, chi ứng kịp thời, nâng cao hiệu điều trị ung thư phí thấp mà hiệu tổng hợp hoạt độ phóng cộng đồng xạ riêng cao, sản phẩm đạt chất lượng có độ ổn định cao không so với thiết bị giới So sánh với sản phẩm thương mại Y-90 microCó thể nói sản phẩm hạt vi cầu thủy tinh Y-90 spheres (TheraSphere®) Sản phẩm hạt vi cầu Y-90 đề tài có nhiều ý nghĩa thiết thực thuận chúng tơi tổng hợp từ lị phản ứng hạt lợi sản phẩm gắn liền với lò phản ứng nhân Đà Lạt đạt theo tiêu chuẩn Dược điển Anh hạt nhân Đề tài nghiên cứu sáng tạo hệ 2016 (Bảng *) công nghệ nghiên cứu tổng hợp phương Bảng * So sánh hạt vi cầu Y-90 với Dược điển Anh 2016[13] KẾT LUẬN µm, hoạt độ phóng xạ riêng 630 mCi/g, độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ≥99,9%, độ tinh khiết Đã chế tạo thành công hệ thiết bị tổng hợp hạt vi hóa phóng xạ ≥98%, đạt vơ khuẩn nội độc tố vi cầu thủy tinh Y-90 đơn giản, dễ lắp đặt, chi phí khuẩn, sản phẩm ổn định sau ngày thấp mà hiệu không so với thiết bị giới bao gồm thiết bị nung hệ gia nhiệt Sự thành công sản phẩm hình thành nhiệt độ cao khí gas/oxy để làm trịn hạt vi cơng nghệ điều chế hạt vi cầu thủy tinh Y-90 cầu thủy tinh Y-90 Việt Nam với hiệu điều kiện phịng thí nghiệm suất tổng hợp đạt 75%, kích thước hạt từ 5–30 lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt có cơng suất thấp Số 69 - Tháng 12/2021 THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN Nghiên cứu tạo dược chất vi cầu thủy tinh Y-90 có ý nghĩa điều trị ung thư gan phương pháp tắc mạch phóng xạ Việt Nam [10] M Havrdova et al., ‘Field emission scanning electron microscopy (FE-SEM) as an approach for nanoparticle detection inside cells’, Micron, 2014, doi: 10.1016/j.micron.2014.08.001 TÀI LIỆU THAM KHẢO [12] ‘Paper and thin-layer chromatography’, J Chromatogr Libr., 1976, doi: 10.1016/S0301-4770(08)607307 [1] H Sung et al., ‘Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries’, CA Cancer J Clin., 2021, doi: 10.3322/caac.21660 [11] J O Goldsten et al., ‘The MESSENGER gammaray and neutron spectrometer’, Space Sci Rev., 2007, doi: 10.1007/s11214-007-9262-7 [13] British Pharmacopoeia commission, ‘British Pharmacopoeia 2016’, Append XIII Part Contam Sub-visible Part., 2016 [2] R Cianni et al., ‘Radioembolisation using yttrium 90 (Y-90) in patients affected by unresectable hepatic metastases’, Radiol Med., vol 115, no 4, pp 619–633, 2010 [3] E Roncali, A Taebi, C Foster, and C T Vu, ‘Personalized dosimetry for liver cancer Y-90 radioembolization using computational fluid dynamics and monte carlo simulation’, Ann Biomed Eng., vol 48, no 5, pp 1499–1510, 2020 [4] R Golfieri, ‘SIR-Spheres yttrium-90 radioembolization for the treatment of unresectable liver cancers’, Hepatic Oncol., vol 1, no 3, pp 265–283, 2014 [5] F Banovac and D B Brown, ‘US RESiN registry for the study and evaluation of patients treated with SIR-Spheres’, Interv Oncol, vol 360, no 4, pp E1-01, 2016 [6] J Metyko, J M Williford, W Erwin, J Poston, and S Jimenez, ‘Long-lived impurities of 90y-labeled microspheres, therasphere and SIR-spheres, and the impact on patient dose and waste management’, Health Phys., 2012, doi: 10.1097/HP.0b013e31826566f0 [7] R J Lewandowski et al., ‘90Y microsphere (TheraSphere) treatment for unresectable colorectal cancer metastases of the liver: response to treatment at targeted doses of 135–150 Gy as measured by [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomographic imaging’, J Vasc Interv Radiol., vol 16, no 12, pp 1641–1651, 2005 [8] D E Day and G J Ehrhardt, ‘Radioactive glass microspheres’ Google Patents, Apr 1991 [9] D E Day and G J Ehrhardt, ‘Glass microspheres’ Google Patents, Dec 1988 Số 69 - Tháng 12/2021 ... nhiệt lò phản ứng hạt nhân thông qua phản ứng 89Y (n, γ) 90Y để tạo 90Y Y-90 điều chế phản ứng có chứa chất mang điều chế lị phản ứng nghiên cứu có cơng suất thấp lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt, Vi? ??t... trịn hạt vi cơng nghệ điều chế hạt vi cầu thủy tinh Y-90 cầu thủy tinh Y-90 Vi? ??t Nam với hiệu điều kiện phịng thí nghiệm suất tổng hợp đạt 75%, kích thước hạt từ 5–30 lị phản ứng hạt nhân Đà Lạt. .. cầu điều trị ung thu gan Vi? ??t Nam, tiến hành nghiên cứu điều chế hạt vi cầu thủy tinh Y-90 lò phản ứng hạt nhân Đà Lạt có cơng suất thấp 500 kWnhằm phục vụ cho mục đích sản xuất ứng dụng điều