BÁO cáo THỰC tập bào CHẾ 2 phần II cốm PHA hỗn DỊCH VIÊN NANG VIÊN nén

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HCM KHOA DƯỢC BÁO CÁO THỰC TẬP BÀO CHẾ Phần II CỐM PHA HỖN DỊCH VIÊN NANG VIÊN NÉN Lớp Dược qui 2014 Nhóm thực tập - Buổi thực tập: sáng thứ Tiểu nhóm Năm học: 20172018 Trần Minh Nghĩa Nguyễn Duy Nghiêm Tiêu Uy Nghiêm Đỗ Thị Mai Ngọc Trần Thị Xuân Ngọc Bài 1.VIÊN NANG PARACETAMOL 250mg Công thức viên nang paracetamol 250mg (CT2) STT Thành phần Khối lượng Paracetamol 250mg Lactose (so với khối lượng Paracetamol) Khảo sát tỉ lệ 0% Dung dịch PVP 10% vđ Talc (so với lượng cốm thu được) 1% Yêu cầu pha chế 330 viên nang với công thức khảo sát Công thức pha chế 330 viên nang paracetamol 250mg (CT2) STT Thành phần Khối lượng Paracetamol 82,5g Lactose (so với khối lượng Paracetamol) 4,95 g Dung dịch PVP 10% vđ Talc (so với lượng cốm thu được) 1% Phương pháp điều chế: Tạo cốm đóng nang phương pháp xát hạt ướt Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung môi Rây Paracetamol qua rây trịn mắt vng 1mm Trộn bột (chỉ trộn bột paracetamol cối) Pha chế 50ml dung dịch tá dược dính PVP 10% Làm ẩm, ghi thể tích PVP 10% cần Xát hạt ướt (bằng máy qua rây ɸ= 2mm) Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 5% Sấy 5-6h Sửa hạt (bằng máy qua rây ɸ= 1,5mm) Thêm tá dược trơn kiểm tra bán thành phẩm Tính tốn lại lượng talc Đóng nang Xác định cỡ nang, lượng tá độn thêm vào Sơ đồ điều chế viên nang Paracetamol 250mg cho CT2 Quy trình pha chế theo công thức 1.1 Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung môi - Rây Paracetamol nguyên liệu qua rây trịn mắt vng 1mm - Cân 82,50g Paracetamol, 5g PVP - Hòa tan PVP vào 50ml nước đến tan hồn tồn 5g PVP *Khi hịa tan PVP vào nước phải cho từ từ chút lượng PVP vào nước khuấy kỹ cho tan mối cho lượng vào Nếu cho vào hết lượng PVP tạo thành cục óc trâu khó tan Dung dịch thu dược sánh 1.2 Trộn bột - Do khảo sát cơng thức làm cốm đóng nang khơng có tá dược độn nên trộn Paracetamol cối 1.3 Làm ẩm - Thêm từ từ tá dược dính PVP 10% vào cối, vừa cho vừa trộn Đạt đến độ ẩm vừa đủ, thể tích PVP 10% sử dụng 16ml - Tiếp tục trộn phút, xát hạt *Khối bột đạt yêu cầu nhào trộn tay, nắm chặt khối bột lại, ấn vào khối bột không bị vỡ 1.4 Xát hạt ướt - Gộp chung bột làm ẩm CT3 CT4 đem xát hạt - Xát hạt máy qua rây có ɸ= 2mm, thu bột cốm ướt * Bột thuốc trộn bị vướng vào góc chất máy, cần tắt máy, vét bột xát bột lại để tránh bị hao hụt trình xát hạt 1.5 Sấy cốm - Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 5% (sấy 5-6h) - Ghi bao bì sẵn để nhóm sau đóng gói cốm cho nhóm trước - Xác định độ ẩm máy đo độ ẩm hồng ngoại, độ ẩm cốm thu CT CT 1,2 ( 0,86) ; CT 3,4 0,92% 1.6 Sửa hạt - Sửa hạt máy qua rây có ɸ= 1,5mm - Khối lượng cốm thu 150,37g (lượng cốm chung CT1 CT2) - Kiểm tra khối lượng riêng trước gõ: Cân khoảng 30g bột cốm cho vào ống đong 100ml, ghi nhận thể tích ban đầu Để ống đong cách mặt bàn 25mm thả xuống lần, lần cách 2s, ghi nhận thể tích cốm sau lần gõ Tiếp tục gõ với thao tác đến thể tích cốm ống đong khơng thay đổi, ghi nhận thể tích khơng đổi Tính tốn số liệu với bột cốm bán thành phẩm chưa cho tá dược trơn vào: m + Khối lượng riêng tính theo cơng thức: d= V V + Chỉ số nén tính theo cơng thức: I = 1− V × 100 % ( ) Vo + Tỉ số Hausner tính theo cơng thức: H= V Chỉ tiêu đánh giá Độ ẩm cốm sau sấy Khối lượng cốm thu sau sấy (g) CT1 CT2 0,86% 150,37 CT3 CT4 0,92% 151,87 156,12 Trước cho talc 0,2570 0,2650 Sau cho talc 0,2596 0,2677 Trước cho talc 0,3558 0,3680 Sau cho talc 0,3800 0,3860 Trước cho talc 0,3983 0,4370 Sau cho talc 0,4571 0,4510 Trước cho talc 10,67% 6,586 % Sau cho talc 16,86% 7,929% Trước cho talc 1,1195 1,0700 Sau cho talc 1,2032 1,0860 Trước cho talc Sau cho talc 155,37 Khối lượng viên (g) dtrước gõ (g/ml) dsau gõ (g/ml) Chỉ số nén (Carr’s Index) Tỉ số Hausner - 30o21’ Sau cho talc 34° 28o12’ Trước cho talc 0,72 0,72 Sau cho talc 0,65 0,69 Trước cho talc 0,65 0,61 Sau cho talc 0,56 0,59 Trước cho talc Góc nghỉ Thể tích cốm viên trước gõ (ml) Thể tích cốm viên sau gõ (ml) Lần thực Trung Chỉ tiêu đánh giá Khối lượng cân (g) Thể tích trước gõ Vo (ml) Thể tích sau gõ lần (ml) Thể tích sau gõ đến thể tích khơng đổi V (ml) Khối lượng riêng trước gõ (g/ml) Khối lượng riêng sau gõ lần (g/ml) Khối lượng riêng sau gõ V không đổi (g/ml) Chỉ số nén (Carr’s Index) Tỉ số Hausner bình 29,99 84 79 76 30,03 84 78 75 30,00 85 79 75 0,3570 0,3796 0,3946 0,3575 0,3850 0,4004 0,3529 0,3797 0,4000 0,3558 0,3814 9,52% 1,1052 10,71% 1,1200 11,76% 1,1333 10,67% 1,1195 0,3983 1.7 Thêm tá dược trơn kiểm tra bán thành phẩm - Khối lượng cốm thu 155,37(lượng cốm chung CT3 CT4) - Lượng talc cần dùng 1,55g (1% lượng cốm thu được) - Trộn bột talc cân với cốm túi nilon theo nguyên tắc đồng lượng thu 156,12 g bán thành phẩm - Kiểm tra bán thành phẩm sau cho talc: Cân khoảng 30g bột cốm cho vào ống đong 100ml, ghi nhận thể tích ban đầu Để ống đong cách mặt bàn 25mm thả xuống lần, lần cách 2s, ghi nhận thể tích cốm sau lần gõ Tiếp tục gõ với thao tác đến thể tích cốm ống đong khơng thay đổi, ghi nhận thể tích khơng đổi Tính tốn số liệu với bột cốm bán thành phẩm chưa cho tá dược trơn vào: m + Khối lượng riêng tính theo cơng thức: d= V V + Chỉ số nén tính theo cơng thức: I = 1− V × 100 % ( ) Vo + Tỉ số Hausner tính theo cơng thức: H= V Lần thực Chỉ tiêu đánh giá Khối lượng cân (g) Thể tích trước gõ Vo (ml) 30,02 79 30,02 80 30,00 78 Trung bình Thể tích sau gõ lần (ml) 76 76 73 Thể tích sau gõ đến thể tích khơng đổi 66 65 66 V (ml) Khối lượng riêng trước gõ (g/ml) 0,3800 0,3753 0,3846 0,3800 Khối lượng riêng sau gõ lần (g/ml) 0,3950 0,3950 0,4110 0,4003 Khối lượng riêng sau gõ V không đổi 0,4548 0,4618 0,4545 0,4571 (g/ml) Chỉ số nén (Carr’s Index) 16,46% 18,75% 15,38% 16,86% Tỉ số Hausner 1,1970 1,2308 1,1818 1.2032 - Góc nghỉ: Cho lượng cốm khoảng 50g vào phễu có đường kính 10mm cho bột chảy tự thành khối chóp, dựa vào đường kính chiều cao khối chóp tính 2h góc nghỉ dựa vào cơng thức: tag α = D => α = 34° *Ghi chú: - M(1 viên chưa talc) = mpara+ mlactose + mpvp = 250 + 6%.250 + 16ml.10%/330 nang = 265mg - M(1 viên có talc) = M(1 viên chưa talc) 101%= 267,65mg - Chỉ số nén = ( – 1/ Hausner) 100% - Chỉ số Hausner = dsau gõ / dtrước gõ Trong q trình đóng nang có thực thao tác nén khối bột 2-3 lần, nên chọn dsau gõ để tính: - V cốm viên = M ( viên) / dcó talc sau gõ 1.8 Đóng nang - Vcốm viên sau gõ = 0,59ml < 0,67ml > 0,48ml Chọn cỡ nang số (0,67ml) Lượng tá dược độn lactose cần thêm: Tính tốn lượng Lactose độn thêm vào để đầy thể tích nang: Theo cơng thức: mlactose = ( Vnang – Vcốm viên) * dlactose * 300 (g) Trong đó: mlactose (g) : lượng lactose cần thêm vào Vnang (ml) : thể tích nang (nang số 0: V = 0,67 ml) dlactose (g/ml) : tỉ trọng lactose sau gõ (theo thực nghiệm nhóm đo dlactose =0,752 g/ml) Suy ra: mlactose = 18,05g - Kết quả: Cơng đoạn đóng nang CT1 & CT3 & Cỡ nang Tỉ trọng cốm (g/ml) Thể tích viên cần thêm (ml) Tỉ trọng lactose (g/ml) Lượng lactose thêm vào viên (g) Lượng lactose thêm vào 300 viên (g) Khối lượng viên sau trộn hoàn tất (mg) 0,67ml 0,457 0,11 0,752 0,0827 24,82 342,3 0,67ml 0,451 0,08 0,752 0,06 18,05 327,65 - Thêm tá dược độn vào cốm trộn - Đóng nang máy đóng nang thủ cơng lau nan Khối lượng viên (g) dtrước gõ (g/ml) dsau gõ (g/ml) Thể tích cốm viên trước gõ (ml) Thể tích cốm viên sau gõ (ml) Bảng số liệu với viên Trước cho talc Sau cho talc Trước cho talc Sau cho talc Trước cho talc Sau cho talc Trước cho talc Sau cho talc Trước cho talc Sau cho talc 0,2650 0,2677 0,3680 0,3860 0,4370 0,4510 0,72 0,69 0,61 0,59 - Như lượng cốm nang chiếm thể tích 0,59ml nên chọn cỡ nang số tích đóng nang 0,67ml Cần thêm vào lượng tá dược độn với thể tích 0,67– 0,59 = 0,08ml viên Tá dược độn nang lựa chọn lactose Cần xác định khối lượng riêng sau gõ không đổi lactose cách cân khoảng 35g lactose cho vào ống đong 100ml, để ống đong cách mặt bàn 25mm thả xuống nhiều lần, lần cách 2s đến thể tích lactose ống đong khơng thay đổi, ghi nhận thể tích khơng đổi Lần thực Trung bình Chỉ tiêu đánh giá Khối lượng cân (g) 34,95 35,00 35,00 Thể tích sau gõ đến thể tích khơng đổi 47,0 45,0 47,5 V (ml) Khối lượng riêng sau gõ V không đổi 0,744 0,778 0,736 0,752 (g/ml) - Lượng lactose thêm vào viên m = d x V = 0,752 x 0,08 = 0,06016g - Yêu cầu đóng 300 viên nang Paracetamol 250mg với lượng cốm thu Cơng đoạn đóng nang CT1 + CT2 CT3 &CT4 Cỡ nang Số (0,67ml) Số (0,67ml) Thể tích viên cần thêm (ml) 0,11 0,08 Tỉ trọng lactose (g/ml) 0,7520 0,752 Lượng lactose thêm vào viên (g) 0,0827 0,06016 Lượng lactose thêm vào 300 viên (g) 24,82 18,048 Lượng cốm cần thiết (g) 0,2596 x 300 = 77,88 0,2677 x 300 = 80,31 Khối lượng viên sau trộn hoàn 0,2596+0,0827= 0,3423 0,2677+0,06016= 0,32786 tất (g) - Cân 80,31 g cốm bán thành phẩm Paracetamol, cân 18,048g Lactose Trộn hai theo nguyên tắc đồng lượng túi nilon - Đóng nang máy đóng nang thủ cơng + Xếp vỏ nang vào khay tiếp nang (1), phần nắp hướng lên + Kéo trục cam (2) hướng phía sau máy + Lắp khay tiếp nang (1) vào máy theo chiều + Kéo núm khe trươt (3) + Kéo trục cam (2) phía trước máy + Ấn cần nậng khay (4) đồng thời lấy khay tiếp nang (1) + Kéo trục cam (2) phía sau máy + Lắp khay tiếp hạt (5) vào máy, đổ cốm vào khay tiếp hạt, gạt cốm bề mặt khay tiếp hạt đến hết lượng bột cốm (nếu có cốm thừa gạt lên bề mặt tiếp cốm) + Hạ phận đĩa mang đầu nén (6) xuống đồng thời khóa lại + Quay trục nén (7) theo chiều kim đồng hồ để nén khối lượng bột nang đến chặt tay + Quay trục nén (7) ngược chiều kim đồng hồ, trả phận đĩa mang đầu nén (6) vị trí ban đầu + Tiếp tục gạt phần hạt thừa vào + Lấy khay tiếp hạt (5) ra, lắp khay tiếp nang (1) vào máy + Hạ phận ép nắm nang (8) xuống đồng thời khóa lại, ấn núm khe trượt (3) vào + Ấn nhẹ nhàng cần nâng khay (4) xuống (cần ấn dứt khoát) + Trả bàn nén nắp nang (8) vị trí ban đầu, kéo núm khe trược (3) + Ấn cần nâng khay (4) xuống đồng thời lấy khay tiếp nang (1) ra, lấy nang ngoài, lau nang - Kiểm tra cảm quan nang đạt yêu cầu nang khơng bị bể hay biến dạng, nắp nang dính liền với thân nang Đánh sản phẩm viên nang Paracetamol 250mg theo CT1 CT2 2.1 Độ đồng khối lượng (phương pháp 2, phụ lục 11.3, DĐVN IV) - Cân khối lượng nang Tháo rời hai vỏ nang, dùng bơng lau vỏ (bên ngồi lẫn bên trong) cân lại khối lượng vỏ Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Tính khối lượng thuốc nang, khối lượng trung bình 20 mẫu Công thức Khối lượng m1 (g) m2 m3 m4 m5 m6 m7 m8 m9 m10 m11 m12 m13 m14 m15 m16 m17 m18 m19 m20 mtb ± 7,5% max CT1 CT2 0,3870 0,3485 0,3051 0,3477 0,3331 0,3560 0,3015 0,3593 0,3494 0,3465 0,3126 0,3730 0,3487 0,3777 0,3259 0,3701 0,2918 0,3751 0,3894 0,3474 0,3473 0,3733 0,3213 Không đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Không đạt Đạt CT & CT2: - Khối lượng trung bình: mtb = 0,3473g CT3 CT4 0.2595 0.3084 0.2739 0.2736 0.3168 0.3241 0.2681 0.2876 0.3174 0.2839 0.2951 0.2967 0.3198 0.2845 0.2919 0.3071 0.2811 0.3006 0.3340 0.2588 0.2941 0.3162 0.2720 Không đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt - Khoảng cho phép với viên nang > 300mg ±7,5% theo quy định DĐVN IV (0,3213g - 0,3733g) Có hai viên (8 viên) mẫu nằm giới hạn cho phép nên lô sản xuất thuốc không đạt tiêu độ đồng khối lượng CT3 & CT4: - Khối lượng trung bình: mtb = 0.2941 g - Khoảng cho phép với viên nang < 300mg ± 10% theo quy định DĐVN IV (0,2647g – 0,3235g) Có hai viên (4 viên) mẫu nằm giới hạn cho phép nên lô sản xuất thuốc không đạt tiêu độ đồng khối lượng 2.2 Độ rã viên nang - Dùng nước cất làm môi trường thử, đo độ rã viên nang máy đo độ rã Vận hành máy đo độ rã theo SOP Công thức Viên thứ RSD CT1 CT2 (phút) 7p54 8p05 8p 8p06 7p51 8p17 1,94% CT3 CT4 (phút) 9p20 9p40 9p55 10p10 11p 11p50 9,04% - Thời gian rã viên không 30phút nên đạt tiêu độ rã Bàn luận nhận xét đánh giá công thức viên nang theo CT1 CT2 3.1 Đánh giá quy trình - Lượng tá dược dính (PVP 10%) cần dùng cho cơng thức 330 viên nang 16ml nên giảm lượng dung dịch PVP 10% cần pha chế từ 50ml xuống 20ml để tiết kiệm dung mơi hóa chất - Trong q trình xát hạt ướt có hao hụt phần bột máy có góc chết, nên vét bột xát hạt lại đến xát hạt máy xát hạt tay qua rây trịn mắt vng 2mm lượng cịn thừa để giảm mức hao hụt tối đa 3.2 Đánh giá thành phẩm - Sau cho tá dược trơn vào, lượng cốm đo có góc nghỉ đo 34° chưa nằm khoảng thích hợp (25°-30°) đề nghị tăng lượng tá dược trơn lên - Sau cho tá dược trơn vào khối lượng riêng cốm tăng rõ rệt trình trộn cốm talc hạt cốm dược bao phủ talc giúp dễ trôi chảy lấp đầy khoảng thể tích cịn trống Phương pháp điều chế: Tạo cốm đóng nang phương pháp xát hạt ướt Sơ đồ điều chế cốm pha hỗn dịch theo CT3 Rây Paracetamol qua rây Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung mơi trịn mắt vng 1mm Trộn bột dược chất với tá dược theo nguyên tắc đồng lượng Pha chế 10ml dung dịch tá dược dính PVP 10% Làm ẩm, ghi thể tích PVP 10% cần Xát hạt ướt (bằng máy qua rây ɸ= 2mm) Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 5% Sấy 5-8h Sửa hạt (bằng máy qua rây ɸ= 1,0mm) Thêm tá dược Aerosil, trộn hoàn tất, phun mùi Đóng bì thành phẩm Tính tốn lượng lại Aerosil, sấy sau phun mùi 5phút 50°C Quy trình pha chế theo cơng thức 1.1 Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung môi - Rây Paracetamol ngun liệu qua rây trịn mắt vng 1mm - Cân 15,00g Paracetamol, 1g PVP - Hòa tan PVP vào 10ml cồn 70% đến tan hoàn toàn 1g PVP, tiếp tục cho màu cam vào đến lượng vừa đủ theo khách quang, khuấy cho tan hết màu *Khi hòa tan PVP vào nước phải cho từ từ chút lượng PVP vào nước khuấy kỹ cho tan mối cho lượng vào Nếu cho vào hết lượng PVP tạo thành cục óc trâu khó tan Dung dịch thu có màu cam sánh 1.2 Trộn bột - Trộn đều, nghiền tá dược với Paracetamol cối theo nguyên tắc đồng lượng 1.3 Làm ẩm - Thêm từ từ tá dược dính PVP 10% vào cối, vừa cho vừa trộn Đạt đến độ ẩm vừa đủ, thể tích PVP 10% sử dụng 7ml - Tiếp tục trộn phút, xát hạt *Khối bột đạt yêu cầu nhào trộn tay, nắm chặt khối bột lại, ấn vào khối bột không bị vỡ 1.4 Xát hạt ướt - Xát hạt tay qua rây có ɸ= 2mm, thu cốm ướt 1.5 Sấy cốm - Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 5% (sấy 5-8h) - Ghi bao bì sẵn để nhóm sau đóng gói cốm cho nhóm trước - Xác định độ ẩm máy đo độ ẩm hồng ngoại, độ ẩm cốm thu 1,05% 1.6 Sửa hạt - Sửa hạt máy qua rây có ɸ= 1,0mm 1.7 Trộn hồn tất - Khối lượng cốm thu 84,5g - Lượng Aerosil thực tế cần 0,423g - Trộn cốm Aerosil túi nilong nhẹ nhàng, sau trải khay inox - Phun dịch mùi vào đến cốm có mùi thơm, sấy nhẹ sau phun mùi 5phút 50°C Thể tích dd PVP 10% pha Công thức Công thức Công thức Công thức 20 ml 20 ml 50 ml 50 ml (dùng 20) (dùng 20) Thể tích dd PVP 10% 8,5 ml ml ml ml 88,08 g 91,10 g 84,5 g 84,48 g Độ ẩm cốm sau sấy 1,2% 0,99% 1,05% Khối lượng aerosil tính 0,44 g 0,46 g 0,42 g sử dụng Khối lượng cốm sau sấy 0,4% 0,42 g lại 1.8 Đóng bao thành phẩm - Kiểm tra cốm pha hỗn dịch thành phẩm Đánh giá chất lượng cốm pha hỗn dịch paracetamol 150mg 2.1 Tốc độ lắng - Cho 1g cốm vào 20ml nước, khuấy chuyển sang ống đong dùng nước tráng bổ sung nước đến vạch 25ml Sau thời gian t xác định thể tính hỗn dịch cịn xót lại Vt ( 25 trừ vị trí vạch phân cách) ĐỘ LẮNG CT1 CT2 CT3 CT4 phút (ml) 4,5 3,5 10 phút (ml) 10,5 5,5 Hoàn toàn 15 phút (ml) 12 sau phút 20 phút (ml) 14 8,5 25 phút (ml) 14,5 10 30 phút (ml) 15,5 11,5 2.2 Độ đắng Thử vị: chọn ngẩu nhiên sinh viên khỏe mạnh, khơng có vấn đề liên quan đến vị giác Mỗi sinh viên thử công thúc(sau lần thử phải nhổ bỏ phần mẫu thử, xúc miệng nước uống lần nghỉ phút để thực lần tiếp theo) Lượng mẫu thử 5ml cho vào miệng ngậm khoảng 10s làm cho mẫu thử tiếp xúc toàn bề mặt lưỡi ĐỘ ĐẮNG CT1 CT2 CT3 CT4 Người thử nghiệm ++ ++ + + Người thử nghiệm ++ ++ + + Người thử nghiệm ++ ++ + ++ Người thử nghiệm ++ +++ + + Người thử nghiệm ++ +++ + + Người thử nghiệm ++ ++ + + 2.3 Bàn luận – Kết luận + Công thức gần lắng hồn tồn sau phút khơng có tá dược gây treo + Cơng thức gần không lắng 30 phút độ nhớt cao -> khả tái phân tán -> loại công thức + Cơng thức có độ sa lắng chậm ổn định theo thời gian, nhiên độ đắng cao gây khó khăn q trình sử dụng + Cơng thức có độ sa lắng không tốt công thức 2, khoảng thời gian 5-10 phút đầu, có độ ổn định tương đối + Cơng thức 3: Cơng thức có độ lắng tốt công thức khả hồn ngun sau lắng hai cơng thức nhau, cơng thức ổn định cơng thức q trình sử dụng 3.Kết luận Chọn công thức không đắng khó uống cơng thức hay tốc độ sa lắng không nhanh công thức BÀI 3.VIÊN NÉN PARACETAMOL 325mg Công thức viên nén paracetamol 325mg TT Thành phần Paracetamol Avicel PH101 Tinh bột mì (tá dược độn khảo sát) Tinh bột mì (nấu hồ 10%) Natri starch glycolat Aerosil Magnesi stearat Hàm lượng viên (mg) 325 20 Vai trò thành phần CT Hoạt chất Tá dược rã 20 Tá dược độn 10 Tá dược dính 22 Tá dược rã 0,5 2,5 Tá dược trơn bóng Tá dược trơn bóng Yêu cầu pha chế 500 viên nén với công thức khảo sát Công thức pha chế 500 viên nén paracetamol 325mg Thành phần Công thức Công thức Công thức Công thức Paracetamol 162,5 162,5 162,5 162,5 Avicel PH 101 10 10 10 10 Tinh bột ngô 10 Tinh bột mì 10 Lactose 10 Avicel PH 101 10 Tinh bột mì (nấu hồ 10%) Natri starch glyconat 5 5 10,63 10,34 7,9 11 Aerosil 200 0,24 0,24 0,15 0,2 Mg Stearat 1,18 1,18 0,736 1 Phương pháp điều chế: Phương pháp xát hạt ướt Sơ đồ điều chế viên nang Paracetamol 250mg theo CT3 Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung môi Trộn bột Trộn Avicel, paracetamol tinh bột mì mì Rây Paracetamol qua rây trịn mắt vng 1mm Pha tá dược dính hồ tinh bột 10% h Làm ẩm Xát hạt ướt (bằng máy qua rây ɸ= 2mm) Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 5% Sửa hạt (bằng máy qua rây ɸ= 1,0mm) Thêm tá dược rã ngoại, trơn bóng kiểm tra bán thành phẩm Dập viên Sấy 5-6h Tính tốn lại lượng tá dược rã ngoại, aerosil, magnesi stearat Kiểm sốt khối lượng độ cứng viên Quy trình pha chế theo CT2 1.1 Chuẩn bị dược chất, tá dược, dung mơi - Rây Paracetamol ngun liệu qua rây trịn mắt vuông 1mm - Cân 162,50g Paracetamol, 10g Avicel, 5g tinh bột mì (nấu hồ) 10g tinh bột mì (tá dược độn) - Hịa tan 5g tinh bột mì vào 30ml nước cất gia nhiệt bếp cách thủy, trình gia nhiệt tiếp tục thêm từ từ 20ml nước cất, nấu thành hồ Sau để nguội đến nhiệt độ phòng, thêm vào lượng nước khoảng 10ml sau hồ nguội *Thêm lượng nước khoảng 10ml ước lượng trình gia nhiệt hồ tinh bột, nước bị bay 1.2 Trộn bột - Trộn Avicel, tinh bột mì (tá dược độn khảo sát) paracetamol theo nguyên tắc đồng lượng, trộn cối đến đồng 1.3 Làm ẩm - Thêm từ từ tá dược dính hồ tinh bột 10% vào cối, vừa cho vừa trộn đủ tạp thành khối bột ẩm theo yêu cầu Đạt đến độ ẩm vừa đủ, thể tích hồ tinh bột 10% sử dụng 8ml (tương đương với 0,8g tinh bột mì nấu hồ 10%) - Tiếp tục trộn phút, xát hạt *Khối bột đạt yêu cầu nhào trộn tay, nắm chặt khối bột lại, ấn vào khối bột không bị vỡ 1.4 Xát hạt ướt - Xát hạt máy qua rây có ɸ= 2mm, thu cốm ướt * Bột thuốc trộn bị vướng vào góc chất máy, cần tắt máy, vét bột xát bột lại để tránh bị hao hụt trình xát hạt 1.5 Sấy cốm - Sấy cốm 50-60°C đến độ ẩm ≤ 3% (sấy 5-8h) - Ghi bao bì sẵn để nhóm sau đóng gói cốm cho nhóm trước - Xác định độ ẩm máy đo độ ẩm hồng ngoại, độ ẩm cốm thu 1,19% 1.6 Sửa hạt - Sửa hạt máy qua rây có ɸ= 1,0mm - Khối lượng cốm thu 172,32g - Kiểm tra khối lượng riêng trước gõ: Cân khoảng 30g bột cốm cho vào ống đong 100ml, ghi nhận thể tích ban đầu Để ống đong cách mặt bàn 25mm thả xuống lần, lần cách 2s, ghi nhận thể tích cốm sau lần gõ Tiếp tục gõ với thao tác đến thể tích cốm ống đong không thay đổi, ghi nhận thể tích khơng đổi Tính tốn số liệu với bột cốm bán thành phẩm chưa cho tá dược trơn vào: m + Khối lượng riêng tính theo cơng thức: d= V V + Chỉ số nén tính theo cơng thức: I = 1− V × 100 % ( ) Vo + Tỉ số Hausner tính theo cơng thức: H= V Lần thực Chỉ tiêu đánh giá Khối lượng cân (g) Thể tích trước gõ Vo (ml) Thể tích sau gõ lần (ml) Thể tích sau gõ đến thể tích khơng đổi V (ml) Khối lượng riêng trước gõ (g/ml) Khối lượng riêng sau gõ lần (g/ml) Khối lượng riêng sau gõ V không đổi (g/ml) Chỉ số nén (Carr’s Index) Tỉ số Hausner Trung bình 30,00 66 59 55 30,00 71 63 54 30,03 63 62 55 0,4545 0,5085 0,5455 0,4225 0,4762 0,5556 0,4767 0,4844 0,5460 0,4512 0,4897 16,67% 1,2000 23,94% 1,3148 12,70% 1,1455 17,77% 1,2200 0,5490 - Góc nghỉ: Cho lượng cốm khoảng 50g vào phễu có đường kính 10mm cho bột chảy tự thành khối chóp, dựa vào đường kính chiều cao khối chóp tính 2h góc nghỉ dựa vào cơng thức: tag α = D => α = 37°24’ 1.7 Thêm tá dược rã ngoại, trơn bóng kiểm tra bán thành phẩm - Khối lượng cốm thu 172,32g - Do lượng tinh bột mì nấu hồ cơng thức sử dụng 0,8g nên tổng lượng cốm thu theo lý thuyết mLT = (162,5 + 10 + 10 + 0,8) = 183,30g Thực tế thu 172,32g cốm sau sấy nên: + Lượng tá dược rã Natri starch glyconat cần 10,34g + Lượng tá dược Aerosil cần 0,24g + Lượng tá dược Magnesi stearat cần 1,18g - Thêm tá dược rã trộn cốm phút.Tiếp tục thêm Aerosil vào trộn thêm khoảng phút, thêm Magnesi stearat trộn phút - Kiểm tra bán thành phẩm sau trộn với tá dược: Cân khoảng 30g bột cốm cho vào ống đong 100ml, ghi nhận thể tích ban đầu Để ống đong cách mặt bàn 25mm thả xuống lần, lần cách 2s, ghi nhận thể tích cốm sau lần gõ Tiếp tục gõ với thao tác đến thể tích cốm ống đong khơng thay đổi, ghi nhận thể tích khơng đổi Tính toán số liệu với bột cốm bán thành phẩm chưa cho tá dược trơn vào: m + Khối lượng riêng tính theo cơng thức: d= V V + Chỉ số nén tính theo cơng thức: I = 1− V × 100 % ( ) Vo + Tỉ số Hausner tính theo cơng thức: H= V Lần thực Trung bình Chỉ tiêu đánh giá Khối lượng cân (g) 30,02 29,98 30,00 Thể tích trước gõ Vo (ml) 66 63 62 Thể tích sau gõ lần (ml) 61 55 55 Thể tích sau gõ đến thể tích khơng đổi 54 50 50 V (ml) Khối lượng riêng trước gõ (g/ml) 0,4548 0,4759 0,4839 0,4715 Khối lượng riêng sau gõ lần (g/ml) 0,4921 0,5451 0,5455 0,5256 Khối lượng riêng sau gõ V không đổi 0,5559 0,5996 0,6000 0,5852 (g/ml) Chỉ số nén (Carr’s Index) 18,18% 20,63% 19,35% 19,39% Tỉ số Hausner 1,2222 1,2600 1,2400 1,2407 - Góc nghỉ: Cho lượng cốm khoảng 50g vào phễu có đường kính 10mm cho bột chảy tự thành khối chóp, dựa vào đường kính chiều cao khối chóp tính 2h góc nghỉ dựa vào công thức: tag α = D => α = 33°49’ - Dải phân bố cỡ hạt 1.8 Đóng nang - Tháo lắp,vận hành máy - Dập viên máy dập viên tâm sai, chày trịn, đường kính 11mm - Kiểm soát khối lượng độ cứng viên *Máy dập viên tâm sai Cơ chế: nén dập (do cấu lệch tâm – tâm sai) a Bộ chày cối + Chỉ có bộ, cối gắn cố định, chày chuyển động lên xuống + Chày gắn với piston chuyển động lên xuống để nén viên b Phễu tiếp liệu (bàn trượt): di chuyển tới lui để nạp nguyên liệu, gạt bằng, đẩy viên c Nút điều chỉnh: lực dập (chày trên), khối lượng (chày dưới) d Bộ phận truyền động: cam lệch tâm (tâm sai) Giúp truyền chuyển động xoay trịn từ mơ tơ thành chuyển động tới lui phễu tiếp liệu, chuyển động xuống lên chày dập lên xuống chày kỳ tiếp nhận bột đẩy viên lên e Các giai đoạn dập viên: giai đoạn Nạp liệu: Chày vị trí cao nhất, chày vị trí thấp Phễu tiếp liệu – bàn trượt vị trí trung tâm làm cốm chảy đầy vào cối Gạt viên thừa: Phễu tiếp liệu – bàn trượt di chuyển tới để gạt mặt cối đẩy viên thừa Nén (dập viên) Đẩy viên khỏi cối Chày di chuyển lên vị trị trước nén Chày tiến dần lên vị trí cao (ngang với mặt cối), phễu tiếp liệu – bàn trượt di chuyển để đẩy viên khỏi cối * Lưu ý vị trí chày để tránh làm vỡ viên g Ưu nhược điểm Vận hành đơn giản, dễ lắp ráp, vệ sinh Có thể dùng với lượng bột nhỏ, thích hợp nghiên cứu Năng suất thấp, lực nén chủ yếu phụ thuộc vào chày Hạt dễ bị phân ly trình dập (do chuyển động phễu tiếp liệu) Đánh sản phẩm viên nén Paracetamol 325mg 2.1 Độ đồng khối lượng (phương pháp 1, phụ lục 11.3, DĐVN IV) - Cân riêng biệt 20 đơn vị mẫu ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Khơng có q đơn vị có khối lượng nằm giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình (mtb ± 5%) khơng có đơn vị có khối lượng vượt gấp đơi giới hạn m1 (g) 0,6528 Đạt m11 0,6520 Đạt m2 0,6403 Đạt m12 0,6817 Đạt m3 0,6543 Đạt m13 0,6531 Đạt m4 0,6521 Đạt m14 0,6609 Đạt m5 0,6668 Đạt m15 0,6330 Đạt m6 0,6483 Đạt m16 0,6518 Đạt m7 0,6692 Đạt m17 0,6694 Đạt m8 0,6560 Đạt m18 0,6560 Đạt m9 0,6696 Đạt m19 0,6956 Không đạt m10 0,6577 Đạt m20 0,6433 Đạt - Khối lượng trung bình: mtb = 0,6582g - Khoảng cho phép với viên nén ≥250mg ±5% theo quy định DĐVN IV (-) Có đơn vị mẫu nằm ngồi giới hạn cho phép (0,6253 – 0,6911) nên lô sản xuất thuốc đạt tiêu độ đồng khối lượng 2.2 Độ cứng viên nén - Tiến hành với 10 đơn vị mẫu Yêu cầu giá trị lực làm vỡ viên ≥ 40N 10 Giá trị 136 137 125 150 150 123 123 111 122 143 lực (N) Tất giá trị lực > 40N nên lô thuốc đạt tiêu độ cứng 2.3 Độ rã viên nén - Dùng nước cất làm môi trường thử, đo độ rã viên nang máy đo độ rã Vận hành máy đo độ rã theo SOP Viên thứ Thời gian rã 50 giây 58 giây 53 giây 57 giây 60 giây 52 giây - Thời gian rã viên không 15 phút nên lô thuốc đạt tiêu độ rã 2.4 Độ mài mòn viên nén Cân 20 viên nén cho vào máy Tiến hành quay 100 vòng (25 vòng/phút x phút) Cân viên sau thử nghiệm Yêu cầu ≤ 3% Kết quả: Khối lượng trước: 13,37g, khối lượng sau: 13,30g => Độ mài mòn 0,52% < 3% Vậy lô thuốc đạt tiêu độ mài mịn Tổng kết theo cơng thức khảo sát – Lựa chọn cơng thức thích hợp 3.1 Cơng thức cho 500 viên nén Paracetamol 325mg Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 Paracetamol (g) 162,5 162,5 162,5 162,5 Avicel PH 101(g) 10 Tinh bột ngô (g) 10 Tinh bột mì (g) Lactose (g) 10 10 10 10 10 Avicel PH 101 (g) 10 Tinh bột mì (nấu hồ 10%) (g) Hồ tinh bột 10% sử dụng (ml) Natri starch glyconat tính lại (g) Aerosil 200 tính lại (g) 10,63 0,24 10,34 0,24 7,9 0,15 8.82 0.2 Mg Stearat tính lại (g) 1,18 1,18 0,732 3.2 Đánh giá bán thành phẩm Chỉ tiêu đánh giá Độ ẩm cốm sau sấy Trước cho tá dược dtrước gõ (g/ml) Sau cho tá dược Trước cho tá dược dsau gõ (g/ml) Sau cho tá dược CT1 0,59% 0.503 0.562 0.556 CT2 1,19% 0,4512 0,4715 0,5490 CT3 0,92% 0,424 0,470 0,656 CT4 0,75% 0,432 0,490 0,548 0.612 0,5852 0,695 0,585 Trước cho tá dược 9.50% Sau cho tá dược 8.12% Trước cho tá dược 1,105 1,2200 1,547 1,268 Sau cho tá dược 1.088 1,2407 1.480 1,193 Trước cho tá dược 37032’ 34°27’ 41o38’ 23017’ Sau cho tá dược 1,4 0,355 0,355 0,125 33046’ 56.87g 17.90g 33°49’ 53,39g 19,50g 30o27’ 46,9 g 13,8 g 19030’ 57,7g 26g < 0,125 23.3g 25,54g 32,5 g 16,87g Chỉ số nén (Carr’s Index) Tỉ số Hausner Góc nghỉ Độ phân bố kích thước hạt 3.3 Độ đồng khối lượng Công thức CT1 Khối lượng m1 (g) 0,6246 Đạt m2 0,5917 Đạt m3 0,6294 Đạt CT2 0,6528 Đạt 0,6403 Đạt 0,6543 Đạt 17,77 % 19,39 % CT3 Không dập viên 35,37% 21,13% 32,43% 16,17% CT4 0,6111 Đạt 0,6501 Đạt 0,6501 Đạt m4 m5 m6 m7 m8 m9 m10 m11 m12 m13 m14 m15 m16 m17 m18 m19 m20 mtb ± 5% max 0,6195 0,6229 0,6047 0,6503 0,6286 0,6286 0,6160 0,6162 0,6116 0,6166 0,6477 0,6272 0,6223 0,6379 0,6251 0,6141 0,6233 0,6229 0,6503 0,5917 3.4 Độ cứng Công thức Viên 10 Kết Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt CT1 0,6521 0,6668 0,6483 0,6692 0,6560 0,6696 0,6577 0,6520 0,6817 0,6531 0,6609 0,6330 0,6518 0,6694 0,6560 0,6956 0,6433 0,6582 0,6911 0,6253 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt K.đạt Đạt CT2 0,6151 0,6083 0,6310 0,6534 0,6229 0,6085 0,6065 0,6297 0,6011 0,6564 0,6071 0,6167 0,6277 0,6206 0,6162 0,6094 0,6123 0,6225 0,6536 0,5914 CT3 Giá trị lực (N) Giá trị lực (N) Giá trị lực (N) 102 >40 136 >40 106 >40 137 >40 110 >40 125 >40 121 >40 150 >40 110 >40 150 >40 Không dập viên 138 >40 123 >40 109 >40 123 >40 121 >40 111 Độ>40 cứng Độ120 cứng CT4 >40 122 trung >40bình >40 107 N 107 106 N >40 112 143 N Đạt 82 N 107 N 107 N Đạt 118 N 115 N 102 N 110 N 101 N 113 N 93 N 118 N 125 N 105,17 N 103 N 98 N 91 N 96 N 104 N 99 N 91 N 128 N 120 N 99 N 84 N 106 N 105 N 110 N 110 N Yêu cầu >40N Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt K.đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 3.5 Độ rã Yêu cầu thời gian rã viên 15 phút Công thức Viên CT1 CT2 CT3 Thời gian rã (s) Thời gian rã (s) Thời gian rã (s) Đạt 50 Đạt Đạt 58 Đạt Đạt 53 Đạt Không dập viên 10 Đạt 57 Đạt 12 Đạt 60 Đạt 15 Đạt 52 Đạt 3.6 Độ mài mịn Cơng thức Độ mài mịn Viên CT1 CT2 CT3 KL trước (g) 12,76 (20viên) 13,37 (20 viên) KL sau (g) 12,6 13,30 Không dập viên % mài mòn 1,25% 0,52% Yêu cầu ≤ 3% Đạt Đạt CT4 Thời gian rã (s) Thời gian rã viên 60s Đạt CT4 12,39 (20 viên) 12,26 1,05% Đạt Bàn luận nhận xét đánh giá - Trong cơng thức kháo sát CT1 có số nén nhỏ nhất, chúng tỏ khả trôi chảy cốm vào cối dập viên tốt - CT3 khơng thể dập viên do: Lactose có tính hút ẩm kém, lượng tá dược dính thêm vào 8ml làm khối bột ẩm nên tạo cốm khơng tạo hạt mà tạo sợi cốm dài dính lại với nhau, sau sấy cốm bị vón cục sau sửa hạt qua máy cốm tạo thành q mịn, kích thước khơng -> dập viên cốm không chảy không dập viên Do dùng công thức để đánh giá, trình tạo cốm cho dư lượng nước tá dược dính - Cả cơng thức dập viên đạt tiêu độ đồng khối lượng, độ rã, độ cứng, độ mài mịn - Lựa chọn cơng thức vì: số nén khoảng chấp nhận (16,17%