Nghiên cứu tác dụng lên hành vi và chuyển hóa lipid máu của nano alginate chitosan lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG LÊN HÀNH VI VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA NANO ALGINATE/CHITOSAN/LOVASTATIN TRÊN CHUỘT CỐNG GÂY MƠ HÌNH BÉO PHÌ Chun ngành: Khoa học Y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS PHẠM MINH ĐÀM PGS TS CẤN VĂN MÃO HÀ NỘI – 2022 v LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin trân trọng cảm ơn người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tơi thực nghiên cứu khoa học q trình học tập thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn-Khoa-Trung tâm tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ trình học tập thực luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo sở đào tạo sở hợp tác nghiên cứu tạo điều kiện giúp đỡ q trình thực nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Chồng, Con gia đình ln bên cạnh động viên, giúp đỡ sống, học tập công tác Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hoa vi MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNGviii DANH MỤC CÁC HÌNH I ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan béo phì 1.1.1 Khái niệm béo phì 1.1.2 Tình hình béo phì Thế giới Việt Nam 1.1.3 Nguyên nhân hậu béo phì 1.1.4 Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương 12 1.1.5 Các thuốc điều trị béo phì 15 1.2 Gây mơ hình béo phì động vật thực nghiệm 20 1.2.1 Các mô hình gây béo phì phẫu thuật hóa chất 20 1.2.2 Các mơ hình biến đổi gen 22 1.2.3 Các mơ hình động vật béo phì khác 27 1.2.4 Mơ hình chuột béo phì thức ăn cao 28 1.2.5 Các số đánh giá mơ hình béo phì động vật thực nghiệm 31 1.2.6 Các phương pháp đánh giá hành vi động vật thực nghiệm .33 1.3 Tổng quan nano Alginate/Chitosan/Lovastatin 34 1.3.1 Chitosan 34 1.3.2 Alginate 36 1.3.3 Alginate/Chitosan 37 1.3.4 Lovastatin tổ hợp polymer mang thuốc 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 vii 2.2.2 Phương tiện, dụng cụ hóa chất 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 2.3.Xử lý số liệu 2.4.Đạo đức nghiên cứu CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Kết gây mơ hình béo phì chuột 3.1.1 Các số sinh trắc học tiêu thụ thức ăn, nước uống 3.1.2 Kết nồng độ số thành phần lipid máu glucose máu 3.1.3 Kết hành vi động vật gây mơ hình 3.1.4 Kết mơ bệnh học động vật gây mơ hình 3.2 Kết tác dụng lên hành vi rối loạn chuyển hóa lipid máu nano Alginate/Chitosan/Lovastatin chuột cống gây mơ hình béo phì 3.2.1 Các số sinh trắc học tiêu thụ thức ăn, nước uống giai đoạn can thiệp dùng dược chất 3.2.2 Tác dụng lên rối loạn lipid máu glucose máu giai đoạn can thiệp 3.2.3 Tác dụng lên hành vi động vật sau can thiệp dùng dược chất CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 101 4.1.1 4.1.2 Thay đổi chuyển hóa lipid máu glucose máu 4.1.3 4.2 Đánh giá tác dụng lên hành vi chuyển hóa lipid máu nano Alginate/Chitosan/Lovastatin chuột cống gây mơ hình béo phì 4.2.1 4.2.2 Tác dụng lên số số lipid máu glucose máu 4.2.3 Tác dụng lên hành vi KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN xiii 3.19 Số lần vào vùng trung tâm nhóm chuột ăn thường (A), ăn giàu béo (B) thời gian vùng trung tâm chuột nhóm ăn thường (C), ăn giàu béo (D) môi trường mở sau can thiệp dược chất 3.20 Số lần vùng ngoại vi chuột nhóm chuột ăn thường (A), ăn giàu béo (B) thời gian vùng ngoại vi chuột nhóm ăn thường (C), ăn giàu béo (D) mơi trường mở sau can thiệp dược chất 3.21 Số lần khám phá đồ vật pha luyện tập mơi trường mở nhóm chuột ăn thường (A) ăn giàu béo (B) sau can thiệp dược chất 3.22 Tỷ lệ thời gian khám phá đồ vật pha luyện tập mơi trường mở nhóm chuột ăn thường (A) ăn giàu béo (B) sau can thiệp dược chất 3.23 Số lần khám phá đồ vật pha kiểm tra môi trường mở nhóm chuột ăn thường (A) ăn giàu béo (B) sau can thiệp dược chất 3.24 Tỷ lệ thời gian khám phá đồ vật pha kiểm tra mơi trường mở nhóm chuột ăn thường (A) ăn giàu béo (B) sau can thiệp dược chất 3.25 Quãng đường bơi tìm bến đỗ nhóm chuột qua ngày tập mê lộ nước sau 12 tuần can thiệp dược chất 3.26 Thời gian đến tìm thấy bến đỗ nhóm chuột qua ngày tập mê lộ nước sau 12 tuần can thiệp dược chất CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan béo phì 1.1.2 Khái niệm béo phì Theo Tổ chức Y tế Thế giới, béo phì tình trạng tỷ lệ cân nặng vượt mức so với chiều cao, có tích mỡ bất thường q mức, gây ảnh hưởng nặng nề tới sức khỏe, làm tăng nguy với nhiều bệnh lý tim mạch, tiểu đường týp 2, rối loạn chuyển hóa số loại ung thư Chỉ số khối thể (Body Mass Index, BMI) xác định cân nặng (kg) chia cho chiều cao bình phương (m 2), sử dụng rộng rãi định nghĩa thừa cân (BMI từ 25 – 29,9 kg/m 2) hay béo phì (BMI ≥ 30 kg/m 2) áp dụng cho người trưởng thành từ 20 tuổi (Bảng 1.1) Bảng 1.1 Phân độ béo phì theo số BMI cho người Châu Âu Mỹ Trị số BMI (kg/m2) *Nguồn: theo Mechanick, 2013 [42] Tổ chức Y tế Thế giới khuyến nghị Châu Á số BMI cho người thừa cân béo phì thấp Điểm mốc ngưỡng cho sức khỏe công cộng Châu Á đề cập tương ứng 23, 27,5, 32,5 37,5 kg/m2 [11], [43] 1.1.2 Tình hình bệnh béo phì Thế giới Việt Nam Cho tới gần đây, béo phì thừa cân vấn đề nước phát triển tới nay, vấn đề mối quan tâm nước phát triển quốc gia giới thứ ba đồng thời tất nhóm kinh tế-xã hội [1], [2], [4], [5], [6], [11] Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới vào đầu năm 2015, số lượng người béo phì gấp ba kể từ 1980 đạt tới mức độ dịch [7] Năm 2014, 1,9 tỷ người giới 18 tuổi thừa cân, chiếm 39%; 600 triệu béo phì (13% số 18 tuổi, với 11% dân số nam 15% dân số nữ độ tuổi này) [1] Tỷ lệ béo phì cao Mỹ [1], [4], [5] Theo Liên đồn Béo phì Thế giới (World Obesity Federation) báo cáo từ 2015, 60% người trưởng thành thừa cân nửa số béo phì [2] Ở Châu Âu, xấp xỉ 150 triệu người trưởng thành (20% số thuộc độ tuổi) 15 triệu trẻ em thiếu niên (10% số thuộc độ tuổi) mắc béo phì Năm 2013 có tới 42 triệu trẻ em tuổi bị thừa cân béo phì Hiện Châu Âu khoảng 20% trẻ em thừa cân gần 1/3 số có số BMI tương ứng với béo phì vấn đề sức khỏe phổ biến trẻ em Với trẻ béo phì, vấn đề cịn chí sau độ tuổi trưởng thành làm tăng nguy phát triển bệnh dẫn tới giảm chất lượng sống tuổi thọ họ Người ta thấy tỷ lệ thừa cân béo phì có khác biệt giới tính khu vực lãnh thổ Đối với giới tính, béo phì có xu hướng tăng nước phát triển nước phát triển có khác biệt tỷ lệ theo giới tính Ở nước phát triển, nam giới có tỷ lệ béo phì thừa cân cao nữ giới, điều lại ngược lại nước phát triển Đối với vùng lãnh thổ, nghiên cứu rõ có khác biệt tỷ lệ thừa cân, béo phì vùng lãnh thổ quốc gia Khu vực Trung Đông, Bắc Phi, Trung Mỹ, ven Thái Bình Dương Caribe quốc gia có tỷ lệ béo phì cao đột biến [8], [9] Đặc biệt, tỷ lệ béo phì thừa cân tăng cao phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh [1], [9], [10] Tại Việt Nam, bệnh béo phì xu hướng gia tăng Theo số liệu Cục Y tế dự phịng, Bộ Y tế, béo phì thừa cân chiếm khoảng 25% tổng dân số người trưởng thành Đặc biệt hơn, báo cáo gần cho thấy tỷ lệ béo phì thừa cân trẻ em tuổi học đường tăng lên nhanh chóng thành phố lớn Tại Hà Nội, thừa cân béo phì tăng từ 1,5% (ở trẻ từ 11 đến 14 tuổi) 3,3 % (ở trẻ từ đến 10 tuổi) năm 1995 lên 6,1% (ở trẻ từ 11 đến 14 tuổi) 11,5% (ở trẻ từ 11 đến 14 tuổi) năm 2000 [12] Tại thành phố Hồ Chí Minh, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ béo phì học sinh tiểu học tăng gấp đến lần vòng năm từ năm 2002 đến năm 2009 [13] Tổ chức Y tế Thế giới cảnh báo béo phì gây 10-13% số tử vong tỷ lệ tử vong thừa cân béo phì phần lớn dân số nước cịn lớn thiếu ăn suy sinh dưỡng [1], [2] Béo phì dẫn tới giảm tuổi thọ 5-20 năm phụ thuộc vào mức độ béo tuổi, giới chủng tộc Người mắc béo phì dễ phát triển bệnh tiểu đường týp 2, tăng huyết áp, bệnh lý mạch vành, đột qụy số ung thư (tử cung, vú, tiền liệt tuyến, đại tràng) 60% người béo phì mắc gan nhiễm mỡ, với gần 55% trẻ em béo phì [1], [2], [4], [7] Tuy có khoảng 20% người béo phì khơng có thay đổi chuyển hóa lipid, song phần lớn có triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid, kết hợp với nguy tăng phát triển bệnh lý tim mạch, nhồi máu, đột quỵ Béo phì làm tăng nguy viêm tụy, gout, khó thở, sỏi thận, nữ với chứng vô sinh, chúng kết hợp với thay đổi hormon (tăng hormon sinh dục) rối loạn rụng trứng, mà với thay đổi bệnh lý hệ thống kèm béo phì với hệ sức khỏe phiền toái, với chi phí kinh tế xã hội cho béo phì cao [2] Cũng lưu ý người béo phì khả làm việc chun nghiệp bệnh lý mắc kèm trẻ em có kết học tập không cao Tăng cân không mong muốn cân lượng dương, lượng calo nhiều số tiêu thụ Các nguyên nhân dịch tễ béo phì phức tạp, gọi “mơi trường thuận lợi cho béo phì” gồm yếu tố cấu trúc xã hội, sách kinh tế, phát triển kinh tế-xã hội (lái xe, lối sống vận động nơi làm việc nhà, tiêu thụ thực phẩm chế biến v.v.) [1], [2] Với hậu nhiều mặt đời sống cá nhân (chất lượng sống, tuổi thọ) lẫn xã hội (kinh tế, chăm sóc, cơng việc), nên nghiên cứu để hiểu rõ chế bệnh sinh biện pháp ngăn ngừa can thiệp hiệu với béo phì vấn đề cần quan tâm nhiều góc độ 1.1.3 Nguyên nhân hậu béo phì Ảnh hưởng tới tình trạng thể trọng thể cân lượng mức độ vận động cá thể Nếu tiêu thụ lượng lớn, chất béo đường, không tiêu hao hết lượng qua hoạt động thể chất tập luyện, phần lớn lượng thừa dự trữ dạng mỡ Chính vậy, ngun nhân béo phì ăn mức thiếu vận động thể chất Ngoài ra, trọng lượng thể kết yếu tố góp phần béo phì yếu tố gen, chuyển hóa, mơi trường, hành vi văn hóa (Hình 1.1) [15] 1.1.3.1 Nguyên nhân béo phì * Cân lượng dương Nếu người tiêu thụ lượng calo lượng chuyển hóa cân lượng âm, người giảm cân Ngược lại, người tiêu thụ lượng calo nhiều lượng bị đốt cháy (chuyển hóa) cân lượng dương, kết dẫn tới tăng cân * Chế độ ăn khơng hợp lý Béo phì khơng phải việc xảy qua vài ngày, mà phát triển từ từ qua thời gian dài thường hệ chế độ ăn không hợp lý Ăn nhiều thức ăn chế biến sẵn: đặc biệt chế độ ăn có giàu chất béo đường (như đồ ăn nhanh, thực phẩm chiên, bánh kẹo) đồ uống có nhiều đường (nước hoa quả, nước có ga), uống nhiều đồ chứa cồn… kích thích làm tăng giải phóng insulin tuyến tụy, tăng cường phát triển mơ mỡ ngun nhân tăng cân Ăn phần lớn nhu cầu: bạn bè hay người thân ăn phần lớn hơn, nên tạo khuyến khích ăn nhiều Nghiện ăn chứng ăn vô độ: rối loạn ăn uống thường gặp người trưởng thành Rối loạn thường dẫn tới béo phì Tần suất ăn: liên quan tần suất ăn cân nặng đề cần kiểm sốt Có nghiên cứu cho người thừa cân, béo phì có tần suất ăn so với người cân nặng bình thường Những người mà ăn bữa nhỏ bữa ngày có nồng độ cholesterol nồng độ đường máu ổn định thấp người ăn với tần suất (2 bữa ngày) Các thói quen ăn uống khơng lành mạnh thường có tính gia đình Người ta học thói quen ăn uống từ cha mẹ từ lúc trẻ tiếp tục tới độ tuổi trưởng thành * Thiếu vận động thể chất Đây yếu tố quan trọng khác liên quan tới béo phì Nhiều người có cơng việc thường ngồi bàn ngày Họ thường di chuyển tơ thay hay xe đạp Nhiều người thường xem tivi, lướt internet chơi trị chơi điện tử để thư giãn thay tập luyện thể dục thể thao Nếu vận động không đủ, lượng thức ăn cung cấp không sử dụng hết lượng lượng thừa dự trữ dạng mỡ Các hoạt động vận động bộ, đạp xe… hàng tuần cần thiết việc tiêu hao lượng hợp lý, giải pháp thường xuyên có ý nghĩa với điều chỉnh thể trọng, đặc biệt bị béo phì * Di truyền Một người dễ phát triển béo phì người có hai bố mẹ bị béo phì Yếu tố gen ảnh hưởng tới hormon liên quan điều chỉnh chất béo Chẳng hạn gen nguyên nhân béo phì thiếu hụt leptin Leptin kiểm soát cân nặng qua gửi tín hiệu tới não để ăn lượng chất béo dự trữ cao Vì lý đó, thể khơng sản xuất đủ leptin leptin khơng thể gửi tín hiệu tới não để ăn (kháng leptin), kiểm soát bị mất, kết bị béo phì Một số trường hợp di truyền gặp gây béo phì, hội chứng Prader-Willi, với đặc điểm thích ăn ăn nhiều 142 93 Gutzwiller J.P., Drewe J., Göke B., et al (1999) Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type The American Journal of Physiology, 276(5Pt2):R1541–R1544 94 Erlanson-Albertsson C., York D (1997) Enterostatin – a peptide regulating fat intake Obesity Research, 5(4):360–372 95 Kovacs E.M.R., Lejeune M.P.G.M., Westerterp-Plantenga M.S (2003) The effects of enterostatin intake on food intake and energy expenditure British Journal of Nutrition, 90(1):207–214 96 Morley J.E., Flood J.F., Horowitz M., et al (1994) Modulation of food intake by peripherally administered amylin The American Journal of Physiology, 276(1 Pt 2):R178–R184 97 Nagase H., Bray G.A., York D.A (1996) Effects of pyruvate and lactate on food intake in rat strains sensitive and resistant to dietary obesity Physiology and Behavior, 59(3):555–560 98 Malhotra A., Shafiq N., Arora A., et al (2014) Dietary interventions (plant sterols, stanols, omega-3 fatty acids, soy protein and dietary fibers) for familial hypercholesterolaemia The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(6):CD001918 99 Lutz T.A., Woods S.C (2012) Overview of animal models of obesity Current Protocols in Pharmacology, 58:5.61.1–5.61.18 100 Chambers A.P., Sandoval D.A., Seeley R.J (2013) Integration of satiety signals by the central review nervous system Current Biology, 23:R379–R388 101 Carvalheira J.B.C., Ribeiro E.B., Araújo E.P., et al (2003) Selective impairment of insulin signalling in the hypothalamus of obese Zucker rats Diabetologia, 46:1629–1640 143 102 Anand B.K., Brobeck J.R (1951) Localization of a “feeding center” in the hypothalamus of the rat Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 77(2):323–325 103 King B.M., Frohman L.A (1986) Hypothalamic obesity: comparison of radio-frequency and electrolytic lesions in male and female rats Brain Research Bulletin, 17(3):409–413 104 Lorden J.F., Caudle A (1986) Behavioral and endocrinological effects of single injections of monosodium glutamate in the mouse Neurobehavioral Toxicology and Teratology, 8(5):509–519 105 Guimaraes R.B., Telles M.M., Coelho V.B., et al (2002) Adrenalectomy abolishes the food-induced hypothalamic serotonin release in both normal and monosodium glutamate-obese rats Brain Research Bulletin, 58(4):363–369 106 Miskowiak B., Partyka M (1993) Effects of neonatal treatment with MSG (monosodium glutamate) on hypothalamo-pituitary-thyroid axis in adult male rats Histology and Histopathology, 8(4):731–734 107 Perello M., Gaillard R.C., Chisari A., et al (2003) Adrenal enucleation in MSG-damaged hyperleptinemic male rats transiently restores adrenal sensitivity to leptin Neuroendocrinology, 78(3):176– 184 108 Bunyan J., Murrell E.A., Shah P.P (1976) The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate The British Journal of Nutrition, 35(1): 25–39 109 Diniz Y.S., Faine L.A., Galhardi C.M., et al (2005) Monosodium glutamate in standard and high-fiber diets: metabolic syndrome and oxidative stress in rats Nutrition, 21(6):749–755 110 Scallet A.C., Olney J.W (1986) Components of hypothalamic obesity: bipiperidyl-mustard lesions add hyperphagia to monosodium glutamate-induced hyperinsulinemia Brain Research, 374(2):380–384 144 111 Shimomura K., Shimizu H., Tsuchiya T., et al (2002) Is leptin a key factor which develops obesity by ovariectomy? Endocrine Journal, 49(4):417–423 112 Shimizu H., Ohtani K., Kato Y., et al (1996) Withdrawal of [corrected] estrogen increases hypothalamic neuropeptide Y (NPY) mRNA expression in ovariectomized obese rat Neuroscience Letters, 204(1-2):81–84 113 Dube M.G., Xu B., Kalra P.S., et al (1999) Disruption in neuropeptide Y and leptin signaling in obese ventromedial hypothalamic-lesioned rats Brain Research, 816(1): 38–46 114 Martins A.C., Souza K.L., Shio M.T., et al (2004) Adrenal medullary function and expression of catecholamine-synthesizing enzymes in mice with hypothalamic obesity Life Sciences, 74(26):3211–3222 115 Lim S.M., Goh Y.M., Mohtarrudin N., et al (2016) Germinated brown rice ameliorates obesity in high-fat diet induced obese rats BMC Complementary and Alternative Medicine, 16:140 116 Furnes M.W., Zhao C.M., Chen D (2009) Development of obesity is associated with increased calories per meal rather than per day A study of high-fat diet-induced obesity in young rats Obesity Surgery, 19(10):1430–1438 117 Naderali E.K., Fatani S., Williams G (2004) Chronic withdrawal of a high-palatable obesity-inducing diet completelyreverses metabolic and vascular abnormalities associated with dietary-obesity in the rat Atherosclerosis, 172(1):63–69 118 Deuel H.J.Jr., Movitt E., Hallman Lois F, et al (1944) Studies of the comparative nutritive value of fats: I Growth rate and efficiency of conversion of various diets to tissue Journal of Nutrition, 27(1): 107– 121 145 119 Deuel H.J.Jr., Meserve E.R., Straub E., et al (1947) The effect of fat level of the diet on general nutrition: I Growth, reproduction and physical capacity of rats receiving diets containing various levels of cottonseed oil or margarine fat ad libitum Journal of Nutrition 33(5): 569–582 120 Okere I.C., Chandler M.P., McElfresh T.A., et al (2006) Differential effects of saturated and unsaturated fatty acid diets on cardiomyocyte apoptosis, adipose distribution, and serum leptin American Journal of Physiology Heart and circulatory physiology, 291(1): H38 –H44 121 Seo E.Y., Ha A.W., Kim W.K (2012) α-Lipoic acid reduced weight gain and improved the lipid profile in rats fed with high fat diet Nutrition Research and Practice, 6(3):195–200 122 de Moura E Dias M, Dos Reis SA, da Conceiỗóo LL, et al (2021) Diet-induced obesity in animal models: points to consider and influence on metabolic markers Diabetology & metabolic syndrome, 13(1):32 123 Hariri N, Thibault L (2010) High-fat diet-induced obesity in animal models Nutrition Research Reviews, 23(2): 270–299 124 Novelli E.L.B., Diniz Y.S., Galhardi C.M., et al (2007) Anthropometrical parameters and markers of obesity in rats Laboratory Animals, 41:111–119 125 Rocha-Rodrigues R., Gonỗalves I.O., Beleza J., et al (2018) Physical exercise mitigates high-fat diet-induced adiposopathy and related endocrine alterations in an animal model of obesity Journal of Physiology and Biochemistry, 74(2):235–246 126 Ibrahim M.M (2010) Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences Obesity Reviews, 11(1):11– 18 146 127 Gopalan V., Lee S.S., Velan S.S (2014) Quantification of abdominal fat depots in rats and mice during obesity and weight loss interventions PLoS ONE, 9(10):e108979 128 Li J, Zhao W.G., Shen Z.F., et al (2015) Comparative proteome analysis of brown adipose tissue in obese C57BL/6J mice using iTRAQ-coupled 2D LC-MS/MS PLoS ONE, 10(3):e0119350 129 Mughal R.S., Bridge K., Buza I., et al (2019) Effects of obesity on insulin: insulin-like growth factor hybrid receptor expression and Akt phosphorylation in conduit and resistance arteries Diabetes & Vascular Disease Research, 16(2): 160 –170 130 Iñiguez M., Pérez-Matute P., Villanueva-Millán M.J., et al (2018) Agaricus bisporus supplementation reduces high-fat dietinduced body weight gain and fatty liver development Journal of Physiology and Biochemistry, 74(4):635–646 131 Cordner Z.A., Tamashiro K.L (2015) Effects of high - fat diet exposure on learning and memory Physiology & Behavior, 152(Pt B):363–371 132 Morris R.G.M., Garrud P., Rawlins J.N.P., et al (1982) Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions Nature, 297(5868):681–683 133 Morris R (1984) Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat Journal of Neuroscience Methods, 11(1):47–60 134 Vorhees C.V., Williams M.T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nature Protocols, 1(2):848–858 147 135 Zanini P., Arbo B.D., Niches G., et al (2017) Diet – induced obesity alters memory consolidation in female rats Physiology and Behavior, 180:91–97 136 Pathan A.R., Gaikwad A.B., Viswanad B., et al (2008) Rosiglitazone attenuates the cognitive deficits induced by high fat diet feeding in rats European Journal of Pharmacology, 589(1-3):176–179 137 Liu Y., Fu X., Lan N., et al (2014) Luteolin protects against high fat diet-induced cognitive deficits in obesity mice Behavioural Brain Research, 267:178–188 138 Arika W.M., Kibiti C.M., Njagi J.M., et al (2019) Effects of DCM leaf extract of Gnidia glauca (Fresen) on locomotor activity, anxiety, and exploration-like behaviors in high-fat diet-induced obese rats Behavioural Neurology, 2019:7359235 139 Vogel H., Kraemer M., Rabasa C., et al (2017) Genetic predisposition to obesity affects behavioural traits including food reward and anxiety – like behavior in rats Behavioural Brain Research, 328:95–104 140 Davies K.G., Ekpennyong C., Green O., et al (2013) Locomotor and exploratory behaviour in mice treated with oral artesunate British Journal of Science, 8(1):47–57 141 Kumari, S., & Kishor, R (2020) Chitin and chitosan: origin, properties, and applications Handbook of Chitin and Chitosan, 1–33 doi:10.1016/b978-0-12-817970-3 142 Hirano S (1996) Chitin biotechnology applications, Biotechnology Annual Review, 2: 237–258 143 Tønnesen H.H., Karlsen J (2002) Alginate in drug delivery systems Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6): 21–30 148 144 Rinaudo M (2014) Biomaterials based on a natural polysaccharide: alginate Revista Especializada en Ciencias QmicoBiológicas, 17(1): 92–96 145 Lee Y.M., Park Y.J., Lee S.J., et al.(2000) The bone regenerative effect of platelet-derived growth factor-BB delivered with a chitosan/tricalcium phosphate sponge carrier Journal of Periodontology, 71 (3): 418–424 146 Hambleton A., Debeaufort F., Bonnote A., et al (2009) Influence of alginate emulsion-based films structure on its barrier properties and on the protection of microencapsulated aroma compound Food Hydrocolloids, 23: 2116–2124 147 Knill C.J., Kennedy J.F., Mistry J., et al (2010) Alginate fibres modified with unhydrolysed and hydrolysed chitosans for wound dressings Carbohydrate Polymer, 55(1): 65–76 148 Bhunchu S., Rojsitthisak P (2014) Biopolymeric alginate- chitosan nanoparticles as drug delivery carriers for cancer therapy Pharmazie, 69: 563–570 149 Azevedo M.A., Bourbon A.I., Vicente A.A., et al (2014) Alginate/chitosan nanoparticles for encapsulation and controlled release of vitamin B2 International Journal of Biological Macromolecules, 71: 141–146 150 Schachter M (2005) Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update Fundamental & Clinical Pharmacology 19(1):117–125 151 Liu J., Zhang J., Shi Y., et al (2006) Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials Chinese Medicine, 1(1): 4–16 149 152 Crundy S.M (1988) HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesteremia The New England Journal of Medicine, 319: 24–33 153 Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N., et al (1991) Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results I Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia Archives of Internal Medicine, 151:43–49 154 Eskandary A., Moazedi A.A., Najaph Zade Varzi H., et al (2017) The effect of lovastatin on cognition impairment induced by bilateral electrical lesion of nucleus basalis magnocellularis in the Alzheimer’s disease model in adult male rats Feyz, Journal of Kashan University of Medical Sciences, 21(5):422–432 155 Meena A., Ratnam D.V., Chandraiah G., et al (2008) Oral nanoparticulate atorvastatin calcium is more efficient and safe in comparison to Lipicure in treating hyperlipidemia Lipids, 43:231–241 156 Aggarwal P., Hall J.B., McLeland C.B., et al (2009) Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy Advanced Drug Delivery Reviews, 61:428–437 157 Garrett I.R., Gutierrez G.E., Rossini G., et al (2007) Locally delivered lovastatin nanoparticles enhance fracture healing in rats Journal of Orthopaedic Research, 25: 1351–1357 158 Tandon V., Bano G., Khajuria V., et al (2005) Pleiotropic effects of statins Indian Journal of Pharmacology, 37: 77–85 159 Xia Z., Tan M., Wei-Lynn Wong W., et al (2001) Blocking protein geranylgeranylazation is essential for lovastatin induced apoptosis of human acute myeloid leukemia cells Leukemia, 15: 1398– 1407 150 160 Nguyễn Cao Hiền, Tán Văn Hậu, Lê Thị Thanh Vân cs (2017) Tổng hợp hệ nano hydroxypropyl-betacyclodextrin/alginate làm vật liệu mang thuốc, Tạp chí Khoa học cơng nghệ Thực phẩm, 13(1): 89–94 161 Nguyễn Thị Thu Trang (2016) Chế tạo, nghiên cứu số tính chất vật liệu tổ hợp Polylactic axit/chitosan (PLA/CS) thăm dò khả mang thuốc Quinin vật liệu, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Hà Nội 162 Chinh N.T., Trang N.T.T., Giang N.V., et al (2016) In vitronifedipine release from poly(lactic acid)/chitosan nanoparticles loaded with nifedipine, Journal of Applied Polymer Science, 133(16), n/a–n/a doi:10.1002/app.43330 163 Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Lê Đức Giang cs (2018) Nghiên cứu đặc trưng tính chất màng tổ hợp polymer Alginate/Chitosan/Lovastatin, Tạp chí khoa học, 47(2A): 23 – 30 164 Wu L., Parhofer K.G (2014) Diabetic dyslipidemia Metabolism, 63:1469–1479 165 Olsen M.K., Choi M.H., Kulseng B., et al (2017) Time- restricted feeding on weekdays restricts weight gain: A study using rat models of high-fat diet-induced obesity Physiology & Behavior, 173:298–304 166 Wong S.K., Chin K.Y., Suhaimi F., et al (2016) Animal models of metabolic syndrome: a review Nutrition & Metabolism, 13:65 167 Deal A.W., Seshie O., Lenzo A., et al (2020) High-fat diet negatively impacts both metabolic and behavioral health in outbred heterogeneous stock rats Physiological Genomics, 52(9):379–390 168 Han J., Nepal P., Odelade A., et al (2021) High-fat diet- induced weight gain, behavioral deficits, and dopamine changes in young C57BL/6J mice Frontiers in Nutrition, 7:591161 151 169 Barker G.R., Warburton E.C (2011) When is the hypocampus involved in recongnition memory? The Journal of Neuroscience, 31(29):10721–10731 170 Swerdlow D.I., Preiss D., Kuchenbaecker K.B., et al (2015) HMG-coenzyme A reductase inhibition, type diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials Lancet, 385(9965):351–361 171 Hernáez Á., Soria-Florido M.T., Schröder H., et al (2019) Role of HDL function and LDL atherogenicity on cardiovascular risk: A comprehensive examination PLoS One, 14(6):e0218533 172 Helve E., Tikkanen M.J (1988) Comparison of lovastatin and probucol in treatment hypercholesterolemia: of different familial effects on and non-familial lipoprotein profiles Atherosclerosis, 72(2):189– 197 173 Tolman K.G (2002) The liver and lovastatin The American Journal of Cardiology, 89(12):1374–1380 174 Sanguankeo A., Upala S., Cheungpasitporn W., et al (2015) Effects of statins on renal outcome in chronic kidney disease patients: a systematic review and meta-analysis PLoS One, 10(7):e0132970 175 Esmeijer K., Dekkers O.M., de Fijter J.W., et al (2019) Effect of different types of statins on kidney function decline and proteinuria: a network meta-analysis Scientific reports, 9(1):16632 176 Bobulescu I.A (2010) Renal lipid metabolism and lipotoxicity Current opinion in nephrology and hypertension, 19(4): 393–402 177 Velázquez K.T., Enos R.T., Bader J.E., et al (2019) Prolonged high-fat-diet feeding promotes non-alcoholic fatty liver disease and alters gut microbiota in mice World Journal of Hepatology, 11(8):619– 637 152 178 Eskandary A., Ali A., Hossein, et al (2017) The effects of donepezil and lovastatin on the reference and working memory by using radial arm-maze task in male rats model of Alzheimer’s disease Basic and Clinical Neuroscience Congress 2017, Abstract ID: 53 179 Ghayour M.B., Abdolmaleki A., Rassouli M.B (2017) Neuroprotective effect of Lovastatin on motor deficit induced by sciatic nerve crush in the rat European Journal of Pharmacology, 812:121– 127 180 Metwally F.M., Rashad H., Mahmoud A.A (2019) Morus alba L Diminishes visceral adiposity, insulin resistance, behavioral alterations via regulation of gene expression of leptin, resistin and adiponectin in rats fed a high-cholesterol diet Physiology & Behavior, 201:1–11 181 Dutheil S., Ota K.T., Wohleb E.S., et al (2016) High-fat diet induced anxiety and anhedonia: impact on brain homeostasis and inflammation Neuropsychopharmacology, 41(7):1874–1887 182 Homberg J.R., van den Akker M., Raasø H.S., et al (2002) Enhanced motivation to self-administer cocaine is predicted by selfgrooming behaviour and relates to dopamine release in the rat medial prefrontal cortex and amygdala The European Journal of Neuroscience, 15(9):1542–1550 183 Kreutzberg G.W (1996) Microglia: a sensor for pathological events in the CNS Trends in Neuroscience, 19(8):312318 184 Adedayo L.D., Akintola G.S., Ojo A.O., et al (2018) Anxiolytic and explorative potentials of the methanol leaf extract of vernonia amygdalina in male Wistar rats Annals of Depression and Anxiety, 5(1):1094 ... tác dụng lên hành vi chuyển hóa lipid máu nano Alginate/ Chitosan/ Lovastatin chuột cống gây mơ hình béo phì 4.2.1 4.2.2 Tác dụng lên số số lipid máu glucose máu 4.2.3 Tác. .. hành vi động vật gây mô hình 3.1.4 Kết mơ bệnh học động vật gây mơ hình 3.2 Kết tác dụng lên hành vi rối loạn chuyển hóa lipid máu nano Alginate/ Chitosan/ Lovastatin chuột cống gây mơ hình. .. tiến hành nghiên cứu tương quan béo phì với vận động động vật thực nghiệm Lalanza cs (2014) so sánh vận động chuột cống béo phì chuột khơng béo phì gây chế độ ăn khác Trong nghiên cứu này, nhóm tác