Tiến hành khảo sát như ghi ở mục 2.3.3 và kết quả thu được trình bày ở bảng 3.23
Bảng 3.23 : Kết quả khảo sát 1 số chỉ tiêu HPTR
Hiệu suất (%) 50,78 Hàm ẩm (%) 6,05 Khối lượng riêng biểu kiến (g/cm3) 0,29 Hàm lượng dược chất trong HPTR (%) 7,33 Chỉ số nén 22,17
Nhận xét: tiểu phân thu được từ công thức tối ưu có hiệu suất khá cao, hàm ẩm,
khối lượng riêng biểu kiến thấp, chỉ số nén tương đối thấp, nằm trong vùng có khả năng trơn chảy thuận lợi.
∗ Phân tích hình dạng, bề mặt, cấu trúc:
Hình 3.22: Hình dạng tiểu phân của mẫu tối ưu
Nhận xét: tiểu phân bào chế dạng hình cầu, bề mặt trơn nhẵn, ít hiện tượng kết dính.
∗ Phân tích nhiệt vi sai
Hình 3.27: Đồ thị phân tích nhiệt vi sai
Nhận xét: sự chuyển pha nhiệt trong mẫu nguyên liệu FDP diễn ra rất nhanh cho
hợp vật lý cũng có sự chuyển pha nhiệt xảy ra ở khoảng 1400C của dược chất, nhưng peak tù hơn. Nhưng trong mẫu HPTR, không nhận thấy sự xuất hiện peak chuyển pha nhiệt.
∗ Phân tích phổ nhiễu xạ tia X
Hình 3.14: Phổ nhiễu xạ tia X:
(a): HPTR, (b): HHVL, (c): hỗn hợp chất mang, (d): FDP nguyên liệu
Nhận xét: trên phổ FDP nguyên liệu xuất hiện các peak nhọn ở vị trí đặc trưng của
công thức chứng tỏ FDP nguyên liệu tồn tại ở dạng kết tinh. Cường độ các peak từ mẫu hỗn hợp vật lý giảm so với nguyên liệu và giảm đáng kể ở mẫu HPTR. Điều này chứng minh, FDP trong HPTR đã có sự chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample he phan tan ran
Lin ( Cps ) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 2 Theta Scale 10 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop vat ly
Lin ( Cps ) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 10 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop chat mang
Lin ( Cps ) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample FDP nguyen lieu
Lin ( Cps ) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 10 20 30 40 (a) (b) (c) (d)
∗ Thử độ hòa tan FDP từ HPTR theo công thức tối ưu tiến hành trong môi trường đệm phosphate pH 6,5. Kết quả đo quang được trình bày trong bảng 3.24.
Bảng 3.24: % FDP hòa tan từ HPTR trong môi trường đệm phosphat pH 6,5
Thời gian (giờ) 0,5 1 3 5 CT tối ưu 73,24 88,24 96,84 98,26 CT dự đoán 79,11 91,4 98,26 99,87 FDP nguyên liệu 0,43 12,16 27,72 34,03
Hình 3.15: Đồ thị biểu diễn % giải phóng FDP trong đệm phosphate pH=6,5
Nhận xét: từ số liệu ở bảng 3.24 ta thấy với giá trị f2= 71,93 có thể kết luận hai đồ
thị giải phóng được coi là giống nhau. Như vậy công thức tối ưu được chứng minh là có thể làm tăng độ tan dược chất lên gấp khoảng 3 lần so với FDP nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH=6,5.
∗ Thử độ tan FDP từ HPTR theo công thức tối ưu tiến hành trong môi trường PLX 1%. Kết quả được trình bày trong bảng 3.25.
Bảng 3.25: Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR ở CT tối ưu trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
Mẫu thử Felodipin CT tối ưu CT dự đoán
Độ tan (μg/ml) 240,5 495,8 508,4
n* 1,0 2,1 2,1
Nhận xét: độ tan được bào chế theo công thức tối ưu cải thiện hơn so với felodipin
nguyên liệu và tăng gấp 2,1 lần so với felodipin nguyên liệu.
0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 CT tối ưu CT dự đoán FDP nguyên liệu Thời gian (giờ)
% FDP gi
ải phón
g
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận:
Sau thời gian nghiên cứu, kết quả đã đạt được các mục tiêu đề ra:
1. Đã nghiên cứu được ảnh hưởng của một số chất mang thân nước như PVP K30,
HPMC E5 LV, PLX đến độ hòa tan của FDP trong HPTR.
-Về việc sử dụng độc lập 2 chất mang PVP K30 và HPMC E5: khi tăng tỉ lệ chất mang trong công thức HPTR thì độ hòa tan tăng. Với HPTR có chất mang là PVP K30, ở tỉ lệ 1:9 giữa FDP: PVP K30, tỉ lệ giải phóng sau 1 giờ là 32,79%, và sau 5 giờ là 73,72%. Với HPTR có chất mang là HPMC E5, ở tỉ lệ 1:3 giữa FDP: HPMC E5, tỉ lệ giải phóng sau 1 giờ là 47,53% và sau 5 giờ là 85,89%.
-Về sự phối hợp chất mang giữa Poloxamer với PVP K30: mức độ và tốc độ hòa tan tăng mạnh so với chỉ sử dụng một chất mang tương ứng. Ở tỉ lệ 1:9:0,5 giữa FDP: PVP K30: PLX, tỉ lệ giải phóng dược chất là 97,26% sau 1 giờ và sau 5 giờ là 97,48%.
-Về sự phối hợp chất mang giữa các chất mang với HPMC E5: mức độ hòa tan cải thiện so với dùng chất mang độc lập tuy nhiên tốc độ hòa tan chậm. Ở tỉ lệ 1:2:1:1 giữa FDP: HPMC E5: PVP K30: PLX tỉ lệ giải phóng dược chất sau 1 giờ là 77,16% và giải phóng 99,21% sau 5 giờ.
2. Về quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu để bào chế HPTR
felodipin
- Đã đánh giá được ảnh hưởng của FDP và PLX tới khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,5.
- Đã xác định được công thức tối ưu như sau:
PVP K30 9 g Mannitol 2 g PLX 0,629 g FDP 0,9313 g Ethanol 100 ml
Độ hòa tan dược chất từ HPTR tối ưu cao hơn so với bột nguyên liệu khoảng 2,1 lần trong môi trường đệm phosphat pH 6,5. Tiểu phân thu được có độ trơn chảy khá tốt, hình dạng cầu và ít kết tụ.
Đề xuất:
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của HPTR bào chế được
- Tiếp tục nghiên cứu đưa công thức tối ưu ứng dụng vào dạng thuộc giải phóng kéo dài
- Tiếp tục nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của HPTR ở quy mô lớn hơn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt:
1. Bộ môn Công nghiệp Dược (2011), Quá trình và thiết bị dược phẩm, tr.35-40. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr.49.
3. Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr.154.
4. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr.523 – 525.
5. Chu Quỳnh Anh (2013), Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ tan và độ hoà tan
của felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
6. Lê Huy Nghị (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo
dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
7. Mẫn Văn Hưng (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng
dụng một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh:
9. Al- Dhalli S. (2007), Preparation and evaluation of fenofibrat – gelucire 44/14
solid dispersion, Thesis for the degree of Master of Science.
10. Bristish pharmacopoeia (2009), “Monographs – Felodipine”, 1, pp.2443-2447.
11. Bruschi M. L. et al. (2003), “Gelatin micropaticles containing propolis obtained by spray-drying technique: preparation and characterization”, Inter. J. Pharms, 264 (1-2), 45-55.
12. Celik M., Wendel S. C. (2005), “Spray-drying and pharmaceutical technology”, Handbook of pharmaceutical granulation technology, 2, pp.152- 160.
13. Chaudhary A. et al(2012), “Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: a recent review”,
Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, 2 (1), pp. 32-67.
14. Das S. et al (2012), “Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs”, International Journal of
15.Dasgupta A. et al (2012), “Solubility enhancement of felodipine through solid dispersion”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical
Technology, 1 (1), pp.51-52.
16. Drihendrad K. et al (2009), “Solid dispersion: a review”, J. Pharm. Sci., 22 (2), pp.234-236.
17. Friesen D.T., et al, “Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate-Based Spray-Dried Dispersions: An Overview”, Molecular Pharmaceutics, 2008, 5 (6), pp.1003-1019
18. Fars KA. et al (2007), “Improvement of Albendazole Dissolution by Preparing Microparticles Using Spray-Drying Technique”, Scientia Pharmaceutica, 75, 63-79 19. Kaushik S. et al (2012), “Solvent wetting method- A novel approach for preparation of Felodipine solid dispersion”, International Journal of
Pharmaceutical Sciences Letters, 2 (6), pp.163-166.
20. Karavase E. et al (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrolidone”,
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63, pp.103–114..
21. Konno H. et al (2008), “Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70, pp.493–499.
22. Kuchekara B. et al (2007), “The effect of water soluble polymers on felodipine aqueous solubility and complexing abilities with natural and modified β- cyclodextrin”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4), pp.197-202.
23. Kushwahaet A. et al (2011), “Solid dispersion - A promising novel approach for improving the solubility of poorly solube drugs”, International journal of
pharmaceutical science and research, 2 (8), pp.2021-2030.
24. Langham Z. (2010), Design and performance of felodipine-based solid
dispersions, Thesis, Submitted to the University of Nottingham for the degree of
25. Nollenberger K. et al (2009), "Using polymers to enhance solubility of poorly soluble drugs", Pharmaceutical Technology.
26. (2001), The Merck index, 13th, pp.3981.
27. Patil R. et al (2011), “Solid dispersion: strategy to enhance solubility”,
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8 (2),
pp.66-73.
28. Raymon C Rowe (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition,
Pharmaceutical Press, pp.326-329, pp.506-509.
29. Sharma A. et al (2011), “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of drug delivery, 3, pp.149-170.
30. Suknuntha K. et al (2012), “Properties of felodipine-polyvinylpyrolidone solid dispersion films and the impact of solvents”, ScienceAsia, 38, pp.188–195.
31. Sweetman S.C (2009), Martindale, 36th, Pharmaceutical Press, pp.1285.
32. The United Stated pharmacopoeia (2007), “Monographs – Felodipine”,
“Monographs – Felodipine Extended- release tablets”, pp.2113-2114.
33. Tiwari R. et al (2009), “Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs”, International Journal of PharmTech Research, 1 (4), pp 1338-1349.
34.Trademark of The Dow Chemical Company (2000), Using METHOCEL
cellulose ethers for controlled release of drugs in hydrophilic matrix systems, Dow.,
pp.1-36.
35.USP 31 (2008), 2, pp.2372- 2376.
36.Yassin AB. et al (2009), “Preparation and Characterization of Spironolactone- Loaded Gelucire Microparticles Using Spray-Drying Technique”, Drug
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong dung dịch NaLS 1% trong môi trường đệm phosphat pH=6,5.
Phụ lục 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%.
Phụ lục 3: Kết quả xác định hàm ẩm và định lượng các HPTR.
PHỤ LỤC 1
Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong dung dịch NaLS 1% trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5.
Hình phụ lục 1: Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 10 µg/ml trong trong dung dịch NaLS 1% trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5.
PHỤ LỤC 2
Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%
Hình phụ lục 2: Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 20 µg/ml trong dung dịch Poloxamer 1%.
Phụ lục 3: Kết quả xác định hàm ẩm và định lượng các HPTR HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) CT1 8,35 9,78 CT16 6,95 24,09 CT2 7,26 17,72 CT17 8,03 24,57 CT3 6,88 24,42 CT18 6,43 19,67 CT4 5,35 48,72 CT19 7,06 18,02 CT5 6,07 32,9 CT20 5,33 8,07 CT6 5,67 24,48 N1 6,44 6,57 CT7 6,77 9,37 N2 5,73 9,55 CT8 7,12 8,96 N3 6,48 8,59 CT9 7,55 8,56 N4 6,06 9,12 CT10 5,89 16,3 N5 5,91 6,42 CT11 6,62 15,15 N6 5,65 9,33 CT12 6,93 13,99 N7 6,32 8,03 CT13 5,95 19,52 N8 6,77 7,69 CT14 6,38 17,83 N9 5,76 7,89 CT15 7,46 31,86 N10 5,94 8,09 N11 5,88 8,07
Phụ lục 4: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn đã chọn của felodipin
Hình phụ lục 3: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn felodipin
Cân các thành phần theo tỉ lệ
FDP: PVP K30: PLX: mannitol = 0,9313: 9: 0,629: 2
Hòa tan trong 100ml ethanol 96%
Siêu âm tan hoàn toàn
Khuấy trộn (máy khuấy từ)
Phun sấy
(Đk: tốc độ phun dịch: 3ml/phút Tốc độ hút khí : 90% Nhiệt độ đầu vào: 650
C)
Thu sản phẩm
(sản phẩm được bảo quản trong túi nhôm hàn kín, để trong bình hút ẩm)
FDP PVP K30 PLX