Để thiết kế nghiên cứu đánh giá sử dụng kháng sinh (phƣơng pháp định lƣợng) có 3 hƣớng: hồi cứu, tiến cứu và cắt ngang nhƣ đã trình bày ở phần tổng quan. Với hƣớng hồi cứu, ngƣời nghiên cứu thu thập các dữ liệu đã có sẵn, nhƣng có thể gặp trƣờng hợp thiếu các thông tin cần thiết cho mẫu đánh giá dẫn đến kết quả nghiên cứu không đƣợc toàn diện hoặc không đạt đƣợc mục tiêu đề ra, ví dụ: lý do sử dụng thuốc và thay thuốc không đƣợc ghi trong bệnh án, chẩn đoán không ghi rõ vị trí nhiễm khuẩn, các xét nghiệm cận lâm sàng hoặc diễn biến các triệu chứng lâm sàng không đầy đủ, … gây khó khăn cho việc đánh giá hiệu quả điều trị [20], [21], [25].
Với hƣớng tiến cứu, nghiên cứu sẽ trực tiếp quan sát đƣợc quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân, chủ động thu thập thông tin, việc đánh giá sẽ mang tính chính xác, chặt chẽ hơn, tuy nhiên việc thu thập thông tin thƣờng tốn công sức hơn và ngƣời nghiên cứu có thể tác động vào việc dùng thuốc của bệnh nhân nên kết quả thu đƣợc có thể không khách quan. Qua quan sát tình hình sử dụng của các nhóm kháng sinh tại bệnh viện, chúng tôi thấy không có một xu hƣớng sử dụng rõ ràng, đồng thời do khả năng tiến hành đề tài có hạn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tiến cứu cắt ngang tại khoa Hồi sức tích cực để đánh giá tình hình sử dụng nhóm kháng sinh này. Khoa Hồi sức tích cực là khoa chúng tôi đã tiến hành xin ý kiến và thông qua bộ tiêu chuẩn đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin và meropenem.
Công cụ chúng tôi sử dụng để đánh giá sử dụng kháng sinh trong nghiên cứu là bộ tiêu chí đánh giá sử dụng theo quy trình DUE, dựa trên các tài liệu tham khảo đã đƣợc sử dụng nhiều trên thế giới và tại Việt Nam đặc biệt đây là các tài liệu thƣờng đƣợc sử dụng trong điều trị tại bệnh viện Bạch Mai. Chúng tôi đã không sử dụng Dƣợc thƣ Quốc gia để làm tài liệu tham khảo mặc dù đây là tài liệu có tính pháp lý nhất trong hoạt động chuyên môn do tài liệu này thiếu chuyên luận về meropenem. Vì vậy tài liệu tiếng Việt có tính pháp lý nhất chúng tôi sử dụng là tờ “Hƣớng dẫn sử dụng của Tienam®
(imipenem/cilastatin)” của nhà sản xuất MSD và tờ “Hƣớng dẫn sử dụng của Meronem®
(meropenem)” của nhà sản xuất AstraZeneca đã đƣợc Cục Quản lý dƣợc- Bộ Y tế phê duyệt, cấp phép lƣu hành ở Việt Nam.Tuy nhiên, bên cạnh tờ HDSD là do các nhà sản xuất khuyến cáo, trong thực hành các bác sỹ cũng tham khảo nhiều tài liệu chuyên môn nhƣ Sanford guide to antimicrobial therapy, Antibiotic essential. Do đó để xây dựng bộ tiêu chí chính xác và có tính thực hành cao, sau khi tham khảo tờ HDSD chúng tôi đối chiếu với các tài liệu tham khảo thƣờng đƣợc các bác sỹ sử dụng để đƣa ra đƣợc tiêu chí đánh giá hợp lí nhất trong việc sử dụng nhóm kháng sinh này tại bệnh viện Bạch Mai.
4.2. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG IMIPENEM/CILASTATIN VÀ MEROPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, HUYẾT HỌC VÀ KHOA TRUYỀN NHIỄM
4.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Trong mẫu nghiên cứu, độ tuổi trung bình của các bệnh nhân là 56,1 ± 18,8 (tuổi) và bệnh nhân trên 60 tuổi chiếm tỷ lệ tƣơng đối cao 46,7% nằm nhiều ở khoa Hồi sức tích cực (14/26 bệnh nhân trên 60 tuổi). Đây là nhóm đối tƣợng có hệ thống miễn dịch cũng nhƣ chức năng của các cơ quan trong cơ thể đều suy giảm, do đó cần phải lƣu ý khi đánh giá cũng nhƣ xây dựng quy trình DUE đối với carbapenem.
Thời gian điều trị trung bình của bệnh nhân khá dài (20 ngày) trong đó thời gian trung bình sử dụng kháng sinh là 16 ngày gần bằng số ngày nằm viện. Thời gian sử dụng carbapenem trung bình là 11 ngày.
Ba khoa mà chúng tôi tiến hành khảo sát sử dụng carbapenem đều là các khoa có nhiều bệnh nhân nặng, bệnh nhân đã điều trị tại nhiều bệnh viện tuyến dƣới, đã sử dụng nhiều loại kháng sinh nhƣng không có hiệu quả nên chuyển lên Bạch Mai điều trị tiếp. Chính vì vậy thời gian nằm viện của các bệnh nhân này kéo dài và việc dùng các kháng sinh mới, có phổ kháng khuẩn rộng trong điều trị để có thể nhanh chóng kiểm soát tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân là hợp lý [31], [32].
4.2.2. Tình hình sử dụng carbapenem
Trong tổng số 90 bệnh nhân đƣợc nghiên cứu, có 90% bệnh nhân đƣợc chẩn đoán có nhiễm khuẩn, hoặc dấu hiệu nhiễm khuẩn. Hai bệnh nhiễm khuẩn có tỷ lệ cao nhất là nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp (16/81 bệnh nhân) và nhiễm khuẩn huyết (13/81 bệnh nhân). Các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp trong mẫu nghiên cứu gồm các nhiễm khuẩn hô hấp nặng nhƣ viêm phổi cộng đồng nặng, VPBV, viêm phổi liên quan đến thở máy. Carbapenem là lựa chọn ƣu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm các nhiễm khuẩn nặng khi chƣa xác định đƣợc căn nguyên gây bệnh đặc biệt tại các khoa Hồi sức tích cực để chống lại các chủng vi khuẩn đa kháng [39].
Nguy cơ nhiễm khuẩn trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu đòi hỏi phải dùng ngay theo kinh nghiệm những kháng sinh phổ rộng, do có tỷ lệ đề kháng thấp nên carbapenem đã đƣợc ƣu tiên lựa chọn điều trị. Đây là phác phác đồ điều trị theo kinh nghiệm đã đƣợc khuyến cáo rộng rãi và đem lại hiệu quả điều trị tốt cho bệnh nhân [27]
Khi sử dụng kháng sinh, vấn đề thử thách lớn nhất với các bác sĩ lâm sàng là tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi thì vi khuẩn phân lập đƣợc chiếm đa số là các vi khuẩn Gram (-) (95,84%), cơ cấu vi khuẩn phân lập đƣợc khá tƣơng đồng với báo cáo của ASAT 2006 khi khảo sát vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện tại các viện lớn nhƣ bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện TW Huế [11]. Tuy nhiên, kết quả này có sự khác biệt với báo cáo của ASAT 2006, Acinetobacter baumanii (12,2%) chiếm hàng thứ 3, còn trong nghiên cứu của chúng tôi, Acinetobacter baumanii đứng hàng đầu chiếm tỷ lệ 34,0% [3]. Kết quả này có thể đƣợc giải thích do trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có đặt thiết bị nhân tạo (chủ yếu là catheter và đặt nội khí quản) khá cao, chiếm 1/3 mẫu nghiên cứu (30 bệnh nhân). Bên cạnh đó tỷ lệ bệnh nhân thở máy cũng chiếm 13,3% (12/90 bệnh nhân). So sánh với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Thủy và cộng sự, cơ cấu vi khuẩn và tỷ lệ các chủng phân lập đƣợc khá tƣơng đồng nhau [14]. Nhƣ vậy, sự khác biệt với báo cáo ASAT 2006 còn đƣợc giải thích bởi sự khác nhau trong cơ cấu bệnh nhân điều trị trong mẫu nghiên cứu chƣơng trình ASAT.
4.2.3. Đặc điểm sử dụng thuốc
Trong vài năm trở lại đây, dƣới áp lực gia tăng kháng kháng sinh của vi khuẩn, việc lựa chọn kháng sinh thích hợp ngay từ đầu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả vả giảm thiểu các nguy cơ cho bệnh nhân và liệu pháp xuống thang đƣợc coi nhƣ một giải pháp mới cho việc điều trị các nhiễm khuẩn nặng. Liệu pháp xuống thang trong sử dụng kháng sinh đƣợc hiểu là sử dụng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm khi bệnh nhân có nguy cơ nhiễm tác nhân kháng thuốc và sau khi có kết quả kháng sinh đồ sẽ xuống thang với kháng sinh phổ hẹp theo tác
nhân để rút ngắn thời gian điều trị. Với phổ kháng sinh rộng, carbapenem có thể coi là kháng sinh thích hợp trong lựa chọn đầu tay trong chống nhiễm khuẩn nặng [34], [38].
Cơ sở lựa chọn kháng sinh phổ rộng ban đầu phụ thuộc vào độ nhạy cảm kháng sinh từng nơi cũng nhƣ mức độ nặng của nhiễm khuẩn. Với những bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm và Huyết học của bệnh viên Bạch Mai, carbapenem là nhóm kháng sinh đƣợc cân nhắc sử dụng trong giai đoạn đầu của phác đồ xuống thang. Tỷ lệ bệnh nhân đƣợc sử dụng imipenem/cilastatin hoặc meropenem là phác đồ đầu tiên chiếm 48,9% (44/90 bệnh nhân). Hầu hết các bệnh nhân này đều đƣợc chỉ định theo các hƣớng dẫn. Tỷ lệ chỉ định đúng theo khuyến cáo của imipenem thấp hơn meropenem (88,5% và 100,0%) [31], [32] .
Chế độ liều của imipenem/cilastatin của nghiên cứu nhiều nhất là 1g mỗi12h, phù hợp với nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức của bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức . Tuy nhiên, tỷ lệ trong nghiên cứu của chúng tôi là 52,8% cao hơn trong nghiên cứu của Đỗ Thị Lan (33,33%) [9].
Về cách dùng, theo khuyến cáo của các tài liệu nên truyền tĩnh mạch trong 15 – 30 phút đối với meropenem; 20 – 30 phút (với liều ≤ 500mg), 40-60 phút (với liều ≥ 500 mg) với imipenem. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng và theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Hồng Thủy, Bệnh viện Bạch Mai, Lê Thanh Hiền tại Bệnh viện Việt Đức thì việc truyền với thời gian dài hơn, chủ yếu từ 2 – 3 giờ nhằm tối ƣu hóa hiệu quả điều trị của imipenem/cilastatin và meropenem. Đây cũng là cách dùng phổ biến nhất hiện nay của nhóm kháng sinh này [1], [7], [14], [35], [36]. Carbapenem đƣợc dùng chủ yếu trong phác đồ phối hợp với một kháng sinh khác (68,0% với imipenem và 55,6% với meropenem trong phác đồ đầu; 57,2% với imipenem và 30,0% với meropenem trong phác đồ thay thế). Tỷ lệ phác đồ phối hợp cao nhất là imipenem/cilastatin với quinolon, chiếm 20,0% trong phác đồ đầu tiên và 17,2% với phác đồ thay thế. Đây cũng là phác đồ đƣợc khuyến cáo sử dụng nhằm ngăn ngừa sự đề kháng của Pseudomonas spp., ngay cả với những chủng đã thiếu nhạy cảm với cả một hoặc hai loại thuốc kết hợp trên [39], [40], [45].
Carbapenem thải trừ chủ yếu qua thận nên khi đánh giá cần lƣu ý đến chức năng thận của bệnh nhân để hiệu chỉnh liều cho phù hợp [23]. Mặc dù 100% bệnh nhân đƣợc nghiên cứu đều đƣợc đo giá trị creatinin huyết thanh nhƣng do nồng độ creatinin huyết thanh còn phụ thuộc vào khối lƣợng cơ thể nên chúng tôi sử dụng giá trị độ thanh thải creatinin (Clcr) để đánh giá chính xác chức năng thận của bệnh nhân. Thực tế kết quả khảo sát cho thấy chỉ có 69% bệnh nhân có cân nặng để tính độ thanh thải clearance creatinin trong đó có 57,1% bệnh nhân sử dụng imipenem/cilastatin và 45,0% bệnh nhân sử dụng meropenem có Clcr nằm trong khoảng cần hiệu chỉnh liều. Nhƣ vậy với các bệnh nhân không có cân nặng việc đánh giá chức năng thận là rất khó thực hiện mặc dù ta có thể tính đƣợc thông qua công thức MDRD (công thức tính độ thanh thải creatinin dựa vào diện tích bề mặt cơ thể) nhƣng công thức này cũng có nhiều sai số hơn công thức Cockcroft- Gault nên chúng tôi không lựa chọn công thức này. Chính vì vậy, các yếu tố tuổi, giới tính, cân nặng là những yếu tố cần xác định đầy đủ khi bệnh nhân vào viện.
Chỉ định theo kinh nghiệm
Carbapenem là nhóm kháng sinh phổ rộng, thƣờng dùng để bắt đầu liệu pháp xuống thang đối với những bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng. Do vậy, tỷ lệ bệnh nhân dùng carbapenem là phác đồ đầu tiên khá cao, chiếm 48,9%. Tỷ lệ này của chúng tôi cao hơn nhiều so với kết quả khảo sát sử dụng carbapenem tại khoa Gây mê hồi sức Bệnh viện Việt Đức của Đỗ Thị Lan (12,46%) [9]. Sự khác biệt này do sự khác nhau về cơ cấu bệnh tật, cơ cấu vi khuẩn cũng nhƣ sự đề kháng kháng sinh ở các khoa nghiên cứu.
Một trong những yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem là phải có hội chẩn [2]. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các bệnh nhân sử dụng carbapenem theo điều trị kinh nghiệm đều có hội chẩn.
Chỉ định thay thế
Với tỷ lệ 46,4% bệnh nhân sử dụng imipenem/cilastatin và 22,2% bệnh nhân sử dụng meropenem trong phác đồ thay thế, có một số lƣợng lớn bệnh nhân có dấu hiệu
nhiễm khuẩn nặng, xuất hiện chẩn đoán mới phù hợp với các hƣớng dẫn nhƣng do không có hội chẩn nên đƣợc đánh giá là không phù hợp. Tỷ lệ bệnh nhân đƣợc chỉ định carbapenem trong phác đồ thay thế của nghiên cứu này thấp hơn nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện Việt Đức (90,41%)[9]. Sự khác nhau này do bệnh nhân nghiên cứu khác nhau. Trong nghiên cứu của Đỗ Thị Lan, bệnh nhân bị chấn thƣơng hoặc sau hậu phẫu, có nhiễm khuẩn đƣợc chỉ định dùng carbapenem. Còn trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân thƣờng có nhiễm khuẩn rất nặng hoặc mắc những bệnh làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể do nằm tại ba khoa: Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, Huyết học.
Bệnh viện Bạch Mai là viện đa khoa đầu ngành tuyến cuối nên các bệnh nhân nằm điều trị tại đây đều là các bệnh nhân nặng, từ tuyến trƣớc chuyển đến vì vậy một đặc điểm nổi bật ở các bệnh nhân này là đƣợc dùng ngay các kháng sinh mới có phổ kháng khuẩn rộng và phối hợp với các nhóm kháng sinh khác để mở rộng phổ kháng khuẩn, hiệp đồng tác dụng. Trong nghiên cứu của chúng tôi với cả phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế, tỷ lệ sử dụng carbapenem đơn độc là dƣới 30% số trƣờng hợp. Chỉ có meropenem trong phác đồ thay thế tỷ lệ sử dụng đơn độc là 53%. Quinolon là nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng phối hợp nhiều nhất nhằm tăng cƣờng tác dụng trên vi khuẩn Gram âm [22], [25], [29].
Vi khuẩn Gram âm cũng là vi khuẩn chiếm tỷ lệ cao, trong nghiên cứu của chúng tôi là trên 90%. Trong đó hay gặp nhất là Acinetobacter baumanii và
Pseudomanas aeruginosa. Theo “Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện trong cả nƣớc năm 2008-2009” thì có tới 40% các chủng
Acinetobacter baumanii giảm nhạy cảm với imipenem còn trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ kháng này là 87,5% [3].
Liều dùng
Liều dùng của carbapenem tùy thuộc vào loại và mức độ trầm trọng của nhiễm khuẩn. Liều đƣợc khuyến cáo của imipenem/cilastatin là từ 1 gam đến 4 gam mỗi ngày và liều của meropenem là 1 gam đến 6 gam mỗi ngày đối với ngƣời lớn
có chức năng thận bình thƣờng. Ngoài mức độ nhiễm khuẩn thì liều dùng meropenem chỉ phụ thuộc vào Clcr còn liều dùng imipenem phụ thuộc vào cả Clcr và thể trọng của bệnh nhân [18]. Chính vì vậy để có thể dùng các loại thuốc thải trừ qua thận nói chung và kháng sinh nhóm nói riêng thì một chỉ tiêu không thể thiếu khi bệnh nhân vào viện là kiểm tra cân nặng và đánh giá chức năng thận. Tuy nhiên thì việc làm này vẫn không đƣợc làm thƣờng xuyên đối với tất cả các bệnh nhân, đây cũng là thực trạng không chỉ ở Bệnh viện Bạch Mai mà ở nhiều bệnh viện khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có khoảng 70% số bệnh nhân có cân nặng còn trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hiền Lƣơng tỷ lệ này ở Bệnh viện Việt Đức chỉ có 3% [10].
Thời điểm dùng thuốc và khoảng cách đưa liều
Với các kháng sinh phụ thuộc thời gian nhƣ carbapenem thì thời điểm dùng thuốc và khoảng cách đƣa liều có vai trò rất lớn trong việc đảm bảo duy trì nồng độ cần thiết của kháng sinh trong máu để ức chế sự phát triển của vi khuẩn, ảnh hƣởng trực tiếp đến hiệu quả sử dụng. Kết quả khảo sát của chúng tôi cho thấy rằng có tới 42% các trƣờng hợp không ghi thời điểm dùng thuốc rõ ràng. Với các khoa cấp cứu thì thời điểm dùng thuốc đã đƣợc ghi rõ ràng, nhƣng ở các khoa khác thì thói quen của bác sỹ vẫn ghi: 2 lần/ngày, 3 lần/ngày, sáng- chiều- tối nhƣ vậy dễ dẫn đến tình trạng là các lần tiêm không cách đều nhau. Chính vì vậy các bác sỹ nên tạo thói quen ghi rõ thời điểm dùng thuốc để thuận tiện cho việc thực hiện y lệnh của điều dƣỡng, đảm bảo đúng khoảng cách đƣa liều, nhƣ thế sẽ đảm bảo hiệu quả điều trị cao hơn.
4.3. BỘ TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG CARBAPENEM TẠI KHOA HỒI