Trong 4 sản phẩm tổng hợp được thì IV-a có hoạt tính gây độc tế bào ung thư LU và MCF-7 tốt nhất với IC50 lần lượt là 16,7 µg/mL và 13,6 µg/mL.
Nhận thấy sản phẩm IV-a và IV-b có hoạt tính gây độc tế bào ung thư LU và MCF-7 tốt hơn sản phẩm thủy phân của chúng là V-a và V-b.
Các sản phẩm IV-a, IV-b với nhóm thế ester ở vị trí para trên nhân phenyl cho hoạt tính gây độc tế bào ung thư LU và MCF7 yếu hơn so với dẫn chất 2- (phenoxybutylthio)benzimidazol với nhóm thế acetamid ở cùng vị trí [1,2].
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
KẾT LUẬN
Từ những kết quả nghiên cứu đã trình bày trên đây, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Đã tổng hợp được 4 dẫn chất mới của 2-[(4-phenoxybutyl)thio]-1H-
benzo[d]imidazol với các nhóm thế khác nhau trên nhân phenyl và nhân 2- mercaptobenzimidazol đúng như dự kiến. Cấu trúc của các sản phẩm được xác định bằng phương pháp phân tích các phổ IR, MS, 1H-NMR.
2. Đã thử tác dụng gây độc tế bào ung thư phổi và ung thư vú của 4 dẫn chất tổng hợp được cho kết quả khả quan.
ĐỀ XUẤT
Dựa trên kết quả đã đạt được đồng thời tiếp tục phát triển kết quả nghiên cứu trong khóa luận, góp phần vào quá trình nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng sinh học của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol, chúng tôi xin được đưa ra một số đề xuất sau:
1. Tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 2-[(4-phenoxybutyl)thio]-1H-
benzo[d]imidazol với các nhóm thế đẩy điện tử khác, nhóm thế hút điện tử ở vị trí số 5 và các vị trí khác trên nhân 2-mercaptobenzimidazol.
2. Tiếp tục nghiên cứu các hoạt tính sinh học của các dẫn chất 2-[(4- phenoxybutyl)thio]-1H-benzo[d]imidazol như kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, diệt kí sinh trùng… nhằm góp phần tìm ra các dẫn chất mới có tác dụng sinh học triển vọng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Văn Hải, Bùi Thị Thu Hiền, Nguyễn Văn Hân, Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Đình Luyện (2014), “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất mới của 2-mercaptobenzimidazol”, tạp chí Dược học.
2. Bùi Thị Thu Hiền (2014), khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất 2-[(4-Phenoxybutyl)thio]-1H- benzo[d]imidazol”, Trường đại học Dược Hà Nội.
3. Nguyễn Đình Luyện (2009), Kỹ thuật hóa dược I, Trường Đại học Dược Hà Nội.
4. Nguyễn Thị Phương (2013), luận văn thạc sĩ dược học“Nghiên cứu tổng hợp và thử họat tính sinh học một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol’’, Trường đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
5. Alamgir M., Black D.St.C., Kumar N. (2007), “Synthesis, reactivity and biological activity of benzimidazoles”, Bioactive Heterocycles III. Topics in Heterocyclic Chemistry, 9, p. 87-118.
6. Anandar ajagopal K., Tiwari N.R , Venkateshan N. , Pooshan V.G và Promwichit P. (2010),“Synthesis and characterization of 2- mercaptobenzimidazole derivatives as potential analgesic agents”, 2(3):230-236. 7. Aoki K., Aikawa K. (1999), “2-mercaptobenzimidazol derivatives and
antihyperlipemic or antiarteriosclerotic agent containing the same”, United States Patent Office, 5 962 493, pp. 1-52.
8. Chen C., Li B. et al. (2012), “Aqueous synthesis of 1H-2-substituted benzimidazoles via transition-metal-free intramolecular amination of aryl iodides”, Molecules, 17(11), p.12506-12520.
9. Cho Sung Y. et al. (2001), “Synthesis and SAR of benzimidazole derivatives containing oxycyclic pyridine as agastric H+/K+ ATPase Inhibitors”, Bull. Korean Chem. Soc, 22(11), p. 1217-1223.
10.Dalal D. S. et al. (2005), “Synthesis of 2-mercaptobenzothiazol and 2- mercaptobenzimidazol derivatives using polymer-supported anions”, Organic Preparations and Procedures International, 37(6), p. 539-594.
11. El-Sharief A. M. et al.(2002), “A comparative study of the behavior of cyanothioformamide and oxazolidine (thiones or iminothiones) towards some binucleophiles”, Heteroatom Chemistry, 13(4), p. 291-298.
12. El-Sharief A. M. Sh. et al. (2002), “Reactivity of cyanothioformamides and 3- (4-Bromophenyl)-5-imino-4-oxazolidinethione toward ortho-substituted nucleophiles”, Heteroatom Chemistry, 13(7), p.611-616.
13. Foti S. R. et al. (2012), “Ligand-Based Design of a Potent and Selective Inhibitor of Cytochrome P4502C19”, J. Med. Chem, 55, p.1205−1214.
14. Fresney R.I (1993), “Culture of animal Cells”; John Wiley & Sons Inc., “A manual of basis techniques”, 3rd Edition.
15. Hosamani M.K, Shingalapur V.R. (2011), “Synthesis of 2- mercaptobenzimidazol Derivatives as Potential Anti-microbial and Cytotoxic Agents”, Arch. Pharm. Chem. Life Sci.,11, 311-319.
16. Junggren el al. (1981), “Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2- benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion”, United States Patent.
17. Klimesova V. et al. (2002), “Synthesis and preliminary evaluation of benzimidazole derivatives as antimicrobial agents”, Eur. J. Med. Chem, 37, p. 409-418.
18. Moore W. T. et al. (2013), “Asymmetric synthesis of host-directed inhibitors of myxoviruses”, Beilstein J. Org. Chem., 4, p. 197-203.
19. Paramashivappa R. (2003), “Design, synthesis and biological evaluation of benzimidazol derivatives as Cyclooxygenase inhibitor”, Bio- org.Med.Chem.Letters, 13(4), p. 657-660.
20. Poradosu E. et al. (1999), “α-Cyanocinnamide Derivatives: A New Family of Non-Peptide,Non-Sulfhydryl Inhibitors of Ras Farnesylation”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7, p.1727-1736.
21.Scudiero D.A., Shoemaker R.H., Kenneth D.P., Monks A., Tierney S., Nofziger T.H., Currens M.J., Seniff D., Boyd M.R. (1988), “Evaluation of a soluable tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines”, Cancer Reseach, 48: 4827-4833.
22. Sidram A. N. et al. (2011), “Synthesis and evalution of pharmacological activities of some novel substituted 2-mercaptobenzimidazol derivatives”,
Dissertation submitted to Rajiv Gandhi University of Health Sciences – Bangalore - Karnataka, 9.
23. Sweetman S.C. (2009), “Martindale: The Complete Drug Reference, 36th edition”, PhP: London, Chicago.
24. VanAllan J. A. et al. (1950), “2-mercaptobenzimidazol”, Organic Syntheses, 30, p.56.
25. Vedula M. S. et al. (2003), “New styryl sulfones as anticancer agents”,
European Journal of Medicinal Chemistry, 38, p.811-824.
26. Wang L.M, Liu L.B (2007), “Homogeneous catalyzed reaction of carbon disulfide and o-phenylene diamine by tetrabutylammonium hydroxide in the presence of potassium hydroxide”, Journal of the Chinese Institute of Chemical Engineers,38 (2007), 85–90.
27. Wang. M. L. et al. (1995), “Reaction of Carbon Disulfide and o- Phenylenediamine Catalyzed by Tertiary Amines in a Homogeneous Solution”,
Ind. Eng. Chem. Res., 34, p. 3688-3695.
28. World Health Organization (2013), “18th WHO Model Lists of Essential Medicines”.
29. Yaseen G. et al. (2010), “Design, synthesis and antimicrobial activity of 2- mercaptobenzimidazole derivatives”, International Journal of Pharma and Bio Sciences, 1(4), p. 281-286.
30. Zhao L.Y, Pu Xiang, Tian Zhou, Liang Wang, Chang-Yan Sun, Jing Hu, Li Yang (2012), “Novel Novel Benzothiazole, Benzimidazole and Benzoxazole Derivatives as Potential Antitumor Agents: Synthesis and Preliminary in Vitro
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 Phổ hồng ngoại IR của chất IV-a
Phụ lục 2 Phổ MS-positive chất IV-a
Phụ lục 3 Phổ MS-negative của chất IV-a
Phụ lục 4 Phổ 1H-NMR chất IV-a Phụ lục 5 Phổ 1H-NMR giãn chất IV-a Phụ lục 6 Phổ 1H-NMR giãn chất IV-a Phụ lục 7 Phổ hồng ngoại IR chất IV-b Phụ lục 8 Phổ 1H-NMR chất IV-b Phụ lục 9 Phổ MS-negative chất IV-b
Phụ lục 10 Phổ hồng ngoại IR của chất V-a
Phụ lục 11 Phổ MS-positive chất V-a
Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR của chất V-a
Phụ lục 13 Phổ MS-negative chất V-b
Phụ lục 14 Phổ 1H-NMR của chất V-b