Thay đổi nhóm nhận diện bề mặt nhằm khai thác sự khác biệt ở phần miệng kênh enzym giữa các HDAC, từ đó có thể thiết kế công thức làm tăng hoạt tính hoặc tăng khả năng ức chế chọn lọc. Nhóm nhận diện bề mặt chủ yếu là các vòng, có thể là vòng thơm hoặc peptid vòng. Các nghiên cứu cho thấy nhóm nhận diện bề mặt là vòng thơm thì tác dụng tốt hơn vòng no. Mặt khác vòng lớn thường tốt hơn vòng nhỏ. Ví dụ khi thay nhóm phenyl của SAHA bằng vòng indol thì IC50của dẫn chất indol nhỏ hơn SAHA nhiều lần [25].
Việc thay đổi phần A còn ảnh hưởng tới khả năng ức chế chọn lọc của các HDACi, nhóm nhận diện bề mặt nhỏ thường tạo ra các HDACi không chọn lọc, còn các vòng lớn như peptid vòng làm tăng khả năng ức chế chọn lọc: SAHA và các acid hydroxamic có phần A nhỏ ức chế không chọn lọc HDAC I và II, trong khi CHAP (các acid hydroxamic tổng hợp chứa peptid vòng) chỉ ức chế chọn lọc một số HDAC nhóm I. Điều này có thể do HDAC nhóm II có phần vành trên bề mặt miệng túi enzym được tạo thành từ hai vòng xoắn có thể ngăn cản liên kết với phần peptid vòng của HDACi. Cấu trúc càng cồng kềnh thì càng khó tương thích với các HDAC khác nhau mặc dù chúng vẫn thể hiện tác dụng ức chế mạnh HDAC (CHAP có IC50 tương ứng với HDAC I và VI là 0,38 – 13nM) [8].
Tuy nhiên nhóm nhận diện bề mặt quá lớn cũng làm giảm tác dụng do làm cho các HDACi khó thâm nhập vào vị trí xúc tác của HDAC. Nếu là vòng thơm nhỏ, muốn thể hiện tác dụng ức chế không chọn lọc thì phải tăng số lượng vòng thơm trong nhóm nhận diện bề mặt, tạo liên kết amid giữa các vòng thơm với nhau sẽ làm tăng khả năng ức chế chọn lọc. Khi vòng thơm có mặt các halogen cũng có thể làm tăng hoạt tính [9].
Tổng kết liên quan cấu trúc – tác dụng của một dãy các dẫn chất của acid hydroxamic đã được nghiên cứu thể hiện trong hình 1.12:
Hình 1.12: Liên quan cấu trúc - tác dụng của các chất
Chương 2