Phản ứng tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic 2a-g đƣợc thực hiện theo sơ đồ sau (sơ đồ 3.3): R OC2H5 O O O N ii R OH OH O NH O N N 1a-g 2a-g a, R = H b, R = 5-F c, R = 5-Cl d, R = 5-Br e, R = 5-NO2 f , R = 5-CH3 g, R = 7-Cl
Sơ đồ 3 3: Quy trình tổng hợp các acid hydroxamic 2a-g
Tác nhân và điều kiện:
ii) CH3OH, NH2OH.HCl, NaOH, -5oC, 15-20’
3.1.2.1. Tổng hợp N-hydroxy-7-(3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1-yl)heptanamid (2a)
* Tiến hành:
Cho ester 1a (≈ 1mmol) hòa với 3ml CH3OH trong bình cầu dung tích 50ml. Đặt bình cầu trong nƣớc ở nhiệt độ -5oC (sử dụng đá làm bằng nƣớc muối bão hòa). Thêm 0,695g NH2OH. HCl (≈ 10mmol) vào bình cầu. Chuẩn bị dung dịch NaOH bằng cách hòa tan 3,2g NaOH (≈ 80mmol) trong 2ml H2O, làm lạnh. Rót từ từ dung dịch NaOH lạnh vào bình phản ứng. Tiến hành phản ứng trong thời gian 15-20 phút. Chú ý luôn duy trì nhiệt độ phản ứng dƣới -5oC. Sau khoảng thời gian trên, kiểm tra phản ứng bằng SKLM với pha động DCM:CH3OH (9:1) tới khi hết nguyên liệu ester thì dừng phản ứng.
* Xử lý hỗn hợp phản ứng
Sau khi acid hóa hỗn hợp thu đƣợc bằng HCl 5% lạnh, điều chỉnh từ từ về pH 4-5, tạo tủa. Lọc và rửa tủa bằng nƣớc cất đến khi dịch lọc trung tính. Tủa thu đƣợc đem sấy khô ở 60oC.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton/n-hexan
- Khối lƣợng của dẫn chất 2a: 0,20g. - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 65% - Nhiệt độ nóng chảy: 192-194oC. 3.1.2.2 Tổng hợp N-hydroxy-7-(5-fluoro3-(hydroxyimino-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2b)
Chất 2b đƣợc tổng hợp từ ester 1b (≈ 1mmol) và 0,69g NH2OH.HCl (≈ 10mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quá trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton n-hexan Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2b: 0,22g - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 67,5% - Nhiệt độ nóng chảy: 188-190oC 3.1.2.3. Tổng hợp N-hydroxy-7-(5-cloro-3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2c)
Quy trình tổng hợp chất 2c từ ester 1c (≈ 1mmol) và 0,69g NH2OH.HCl (≈ 10mmol) đƣợc tiến hành tƣơng tự nhƣ quy trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton/n-hexan. Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2c: 0,20g. - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 60% - Nhiệt độ nóng chảy: 197-199oC 3.1.2.4 Tổng hợp N-hydroxy-7-(5-bromo-3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2d)
Phản ứng tổng hợp chất 2d từ ester 1d (≈ 1mmol) và 0,695g NH2OH.HCl (≈ 10mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quá trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton n-hexan Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2d: 0,24g - Cảm quan: chất rắn màu vàng đậm - Hiệu suất: 62% - Nhiệt độ nóng chảy: 192-195oC 3.1.2.5 Tổng hợp N-hydroxy-7-(3-(hydroxyimino)-5-nitro-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2e)
Chất 2e đƣợc tổng hợp từ ester 1e (≈ 1mmol) và 0,69g NH2OH.HCl (≈ 10 mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quá trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton/n-hexan Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2e: 0,21g - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 61% - Nhiệt độ nóng chảy: 201-203oC 3.1.2.6 Tổng hợp N-hydroxy-7-(3-(hydroxyimin)-5-methyl-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2f)
Chất 2f đƣợc tổng hợp từ ester 1f (≈ 1mmol) và 0,69g NH2OH.HCl (≈ 10mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quá trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton/n-hexan Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2f: 0,23g - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 70%
3.1.2.7 Tổng hợp N-hydroxy-7-(7-cloro-3-(hydroxyimino)-2-oxoindolin-1- yl)heptanamid (2g)
Chất 2g đƣợc tổng hợp từ ester 1g (≈ 1mmol) và 0,69g NH2OH.HCl (≈ 10mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quá trình tổng hợp chất 2a.
Tinh chế: tiến hành kết tinh lại trong aceton/n-hexan Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 2g: 0,22g - Cảm quan: chất rắn màu vàng - Hiệu suất: 65%
- Nhiệt độ nóng chảy: 190-192oC