Quy trình tổng hợp các ester trung gian 1a-g đƣợc thực hiện theo sơ đồ dƣới đây
(sơ đồ 3.2): O O N H R i R OC2H5 O O O N 1a-g a, R = H b, R = 5-F c, R = 5-Cl d, R = 5-Br e, R = 5-NO2 f , R = 5-CH3 g, R = 7-Cl
Sơ đồ 3 : Quytrình tổng hợp các ester trung gian 1a-g
Tác nhân và điều kiện:
i) ethyl 7-bromoheptanoat, DMF, K2CO3, CH3OH, KI, 80oC, 2h;
3.1 1 1 Tổng hợp chất ethyl 7-(2,3-dioxoindolin-1-yl)heptanoat (1a)
*Tiến hành phản ứng
- Cân 0,147 g isatin (≈ 1mmol) và 1ml DMF cho vào bình cầu dung tích 50ml. Thêm 0,207g K2CO3 khan (≈ 1,5mmol). Khuấy từ trong khoảng 45 phút ở nhiệt độ phòng cho đến khi hỗn hợp đồng nhất. Thêm 0,5ml CH3OH, khuấy 15 phút nữa. Cho 0,08g KI (≈ 0,5 mmol) vào bình phản ứng.
- Chuẩn bị 0,237g ethyl 7-bromoheptanoat (≈ 1mmol) hòa trong 1ml DMF sau đó nhỏ từ từ vào hỗn hợp phản ứng.
- Nâng nhiệt độ lên 80oC, tiến hành phản ứng trong 2h. Kiểm tra phản ứng bằng SKLM với pha động DCM:CH3OH (9:1).
Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh bình phản ứng rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào dung dịch HCl 5% lạnh. Chiết sản phẩm bằng DCM, mỗi lần 5ml x 3 lần, thu lớp DCM. Rửa lớp DCM 3 lần bằng H2O, mỗi lần 5ml. Làm khan bằng Na2SO4 khan. Cất quay loại DCM dƣới áp suất giảm, thu đƣợc dẫn chất 1a.
* Kết quả
- Khối lƣợng dẫn chất 1a: 0,248g.
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 82%.
Sản phẩm trung gian 1a của phản ứng đƣợc sử dụng làm nguyên liệu để tổng hợp tạo dẫn chất 2a.
3.1.1.2. Tổng hợp ethyl 7-(5-fluoro-2,3-dioxoindolin-1-yl)heptanoat (1b)
Chất 1b đƣợc tổng hợp từ 0,165g 5-flouroisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1b: 0,257g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 80%
3.1.1.3 Tổng hợp ethyl 7-(5-cloro-2,3-dioxoindolin-1-yl)heptanoat (1c)
Quá trình tổng hợp chất 1c từ 0,181g 5-cloroisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1c: 0,263g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 78%
3.1.1.4. Tổng hợp ethyl 7-(5-bromo-2,3-dioxoindolin-1-yl)heptanoat (1d)
Quá trình tổng hợp chất 1d từ 0,226g 5-bromoisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ quy trình tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1d: 0,317g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 83%
3.1.1.5. Tổng hợp ethyl 7-(2,3-dioxoindolin-5-nitro-1-yl)heptanoat (1e)
Phản ứng tổng hợp chất 1e từ 0,192g 5-nitroisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ phản ứng tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1e: 0,299g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 86%
3.1.1.6. Tổng hợp ethyl 7-(2,3-dioxoindolin-5-methyl-1-yl)heptanoat (1f)
Chất 1f đƣợc tổng hợp từ 0,163g 5- methylisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1f: 0,246g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 77%
3.1.1.7 Tổng hợp ethyl 7-(7-cloro-2,3-dioxoindolin-1-yl)heptanoat (1g)
Quá trình tổng hợp chất 1g từ 0,181g 7-cloroisatin (≈ 1mmol) và 0,237g ethyl 7- bromoheptanoat (≈ 1mmol) đƣợc thực hiện tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 1a.
Kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
- Khối lƣợng của dẫn chất 1g: 0,273g
- Cảm quan: sản phẩm thu đƣợc có màu đỏ nâu, dạng dầu - Hiệu suất: 81%